Leukocytadhæsionsdefekt er en sjælden arvelig lidelse, hvor de hvide blodlegemer ikke kan nå frem til infektionssteder for at bekæmpe bakterier og svampe. Behandlingsmetoderne spænder fra forebyggende antibiotika til avanceret stamcelletransplantation og eksperimentel genterapi, og alle har til formål at reducere livstruende infektioner og forbedre overlevelsen hos berørte børn.

Når kroppens forsvar har brug for hjælp udefra

At håndtere leukocytadhæsionsdefekt er en kompleks udfordring, der kræver et team af specialister, som arbejder sammen om at beskytte patienterne mod den konstante trussel fra infektioner. De vigtigste mål med behandlingen er at forebygge bakterie- og svampeinfektioner, før de opstår, hurtigt at kontrollere infektioner, når de alligevel udvikler sig, og i sidste ende at genoprette immunsystemets evne til at fungere normalt. Fordi dette er en genetisk lidelse, der påvirker de hvide blodlegemers grundlæggende evne til at rejse til infektionssteder, må behandlingen adressere både umiddelbare trusler og den underliggende immundefekt.^[1]

Tilgangen til behandling afhænger i høj grad af, hvor alvorlig sygdommen er hos den enkelte patient. Sværhedsgraden måles ved at se på, hvor meget af et specifikt protein kaldet CD18 der findes på overfladen af de hvide blodlegemer. Når der er mindre end én procent af den normale mængde CD18, betragtes sygdommen som alvorlig, og disse patienter står over for livstruende infektioner meget tidligt i livet, ofte inden for det første leveår. Når CD18-niveauet ligger mellem én og tredive procent af det normale, har patienterne en mildere form af sygdommen med færre alvorlige infektioner, og de kan overleve til voksenalderen uden de mest aggressive behandlinger.^[3]

Behandlingsstrategierne har udviklet sig betydeligt, siden leukocytadhæsionsdefekt først blev beskrevet i 1970’erne. Medicinske selskaber og specialiserede immunologer anerkender nu, at der findes etablerede, dokumenterede behandlinger, som kan hjælpe med at håndtere symptomer og forebygge komplikationer, sammen med banebrydende forskning i helbredende behandlinger. Disse nyere tilgange, hvoraf mange afprøves i kliniske forsøg rundt om i verden, giver håb til børn, som ellers ville have en meget kort forventet levetid.^[1]

Standardbehandling og forebyggende strategier

Hjørnestenen i behandlingen af leukocytadhæsionsdefekt har længe været aggressiv brug af antibiotika til at forebygge og bekæmpe bakterieinfektioner. Fordi patienter med denne lidelse ikke kan mobilisere et effektivt immunforsvar, kan selv mindre infektioner hurtigt blive farlige. Mange patienter, især dem med alvorlig sygdom, får ordineret antibiotika kontinuerligt over lang tid for at forhindre, at infektioner overhovedet opstår. Det mest almindeligt anvendte forebyggende antibiotikum er trimethoprim/sulfamethoxazol, også kendt som cotrimoxazol. Denne antibiotikakombination virker ved at forstyrre bakteriernes evne til at producere vigtige stoffer, som de har brug for til vækst og overlevelse.^[6]

Forebyggende antibiotika gives typisk hver dag, måned efter måned, så længe patienten har brug for denne beskyttelse. Beslutningen om at bruge kontinuerlig antibiotikabehandling tages ikke let, fordi langtidsbrug af antibiotika kan føre til bivirkninger og udvikling af resistente bakterier. Men for patienter med leukocytadhæsionsdefekt, især dem med alvorlig sygdom, anses risikoen for livstruende infektion uden antibiotika for at være meget større end risiciene ved langtidsbehandling.^[8]

Når infektioner alligevel bryder igennem trods forebyggende foranstaltninger, skal de behandles øjeblikkeligt og aggressivt. Førstelinjebehandling involverer typisk intravenøse antibiotika, hvilket betyder antibiotika leveret direkte ind i blodbanen gennem en vene i stedet for tabletter, der indtages gennem munden. Dette gør det muligt for højere koncentrationer af medicinen at nå de inficerede væv hurtigere. Patienter med leukocytadhæsionsdefekt type I er særligt sårbare over for infektioner med Staphylococcus-bakterier og gram-negative bakterier, som er typer af bakterier, der kan forårsage alvorlige hud-, lunge- og blodinfektioner. Fordi disse patienter ofte har brug for stærke bredspektrede antibiotika, har de også øget risiko for svampeinfektioner, især med Candida-arter, som er gærsvampe, der kan forårsage infektioner i mund, svælg og andre områder.^[8]

Efter den første diagnose og stabilisering på hospitalet kan mange patienter færdiggøre deres intravenøse antibiotikabehandlinger derhjemme. Denne hjemmebaserede pleje kræver nøje koordinering med sundhedspersonale, regelmæssig overvågning og ofte involvering af hjemmesygeplejersker, som kan administrere medicin og kontrollere patientens tilstand. Patienter med den mildere type II-form af leukocytadhæsionsdefekt har generelt ikke brug for forebyggende antibiotika og kan normalt behandles ambulant, når infektioner opstår.^[8]

Ud over antibiotika har nogle medicinske teams forsøgt at bruge transfusioner af granulocytter, som er en type hvide blodlegemer, der inkluderer neutrofile celler. Idéen bag granulocyttransfusioner er midlertidigt at forsyne patienten med raske hvide blodlegemer fra en donor, som kan rejse til infektionssteder og bekæmpe bakterier. Men granulocyttransfusioner kræver meget omhyggelig donorscreening for at forhindre overførsel af infektioner. De kan også forårsage alvorlige bivirkninger, herunder lungekomplikationer og alvorlige feberreaktioner med meget høj feber. Derudover giver granulocyttransfusioner kun midlertidig hjælp, da de donerede celler ikke holder længe i kroppen. På grund af disse begrænsninger og den blandede dokumentation for deres fordele bruges granulocyttransfusioner med forsigtighed og betragtes ikke som en primær behandlingsmetode.^[8]

Et andet lægemiddel, der er blevet undersøgt til leukocytadhæsionsdefekt, er interferon-gamma. Interferon-gamma er et stof, der produceres naturligt af immunsystemet, og som hjælper med at aktivere forskellige immunceller. Håbet var, at denne medicin kunne styrke immunsystemets evne til at bekæmpe infektioner på trods af adhæsionsdefekten. Men studier har vist begrænset eller ingen signifikant fordel ved interferon-gamma hos patienter med denne lidelse, og det anbefales ikke rutinemæssigt som en del af standardbehandlingen.^[8]

For patienter med type II leukocytadhæsionsdefekt, som skyldes en anden genetisk defekt, der påvirker sukkermolekyler på celleoverflader, findes der en unik behandlingsmulighed. Disse patienter kan have gavn af fucose-erstatningsterapi. Fucose er en type sukkermolekyle, som mangler eller er utilstrækkelig ved type II leukocytadhæsionsdefekt. Fucose kan gives oralt gennem munden eller intravenøst gennem en vene. Succesen med fucose-behandling har varieret fra patient til patient, hvor nogle viser forbedring i deres hvide blodlegemers funktion, mens andre viser ringe fordel.^[8]

Forebyggende pleje for patienter med leukocytadhæsionsdefekt strækker sig ud over medicin. Fremragende hygiejne er afgørende, da huden og slimhinderne som mund og næse er vigtige indgangspunkter for infektioner. Patienter og deres familier har brug for undervisning i korrekt sårpleje, tandhygiejne og hvordan man genkender tidlige tegn på infektion som feber, øget smerte eller ændringer i sårets udseende. Fordi selv mindre skader heler langsomt og har høj risiko for infektion, bør ethvert snitsår, skrammer eller sår rengøres omhyggeligt og overvåges nøje. Mange sundhedsudbydere anbefaler, at patienter med leukocytadhæsionsdefekt bruger forebyggende antibiotika selv ved mindre skader, som normalt ikke ville kræve en sådan behandling.^[8]

Stamcelletransplantation som helbredende behandling

Mens antibiotika og understøttende behandling kan hjælpe med at håndtere symptomer og forebygge nogle infektioner, retter de ikke op på den underliggende immundefekt. Den eneste behandling, der i øjeblikket anerkendes som helbredende for leukocytadhæsionsdefekt, er hæmatopoietisk stamcelletransplantation, også kendt som HSCT. Dette kaldes nogle gange knoglemarvstransplantation, selvom stamceller også kan indsamles fra cirkulerende blod eller navlestrengsblod. Hæmatopoietiske stamceller er cellerne i knoglemarven, som giver anledning til alle typer blodceller, herunder hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader.^[6]

Princippet bag stamcelletransplantation er at erstatte patientens defekte immunsystem med et sundt fra en donor. Når det lykkes, slår de transplanterede stamceller sig ned i patientens knoglemarv og begynder at producere nye, sunde hvide blodlegemer, der har normale adhæsionsmolekyler og derfor kan rejse til infektionssteder og bekæmpe bakterier effektivt. Dette kan genoprette normal immunfunktion og gøre det muligt for patienterne at leve uden den konstante trussel fra alvorlige infektioner.^[5]

Stamcelletransplantation betragtes som den foretrukne behandling for alvorlig leukocytadhæsionsdefekt type I, især for patienter, der har mindre end én procent CD18-udtryk. Det er disse patienter, som står over for den højeste risiko for at dø af infektioner i spæd- eller tidlig barnealder. Når det udføres succesfuldt, har stamcelletransplantation en meget høj succesrate hos disse patienter. Uden transplantation var dødeligheden for alvorlig leukocytadhæsionsdefekt type I rapporteret som femoghalvfjerds procent ved to års alderen i et tidligt forskningsstudie fra 1988. Med vellykket transplantation kan mange af disse børn overleve og trives.^[1][8]

Donorer til stamcelletransplantation kan komme fra flere kilder. De bedste resultater ses typisk med HLA-matchede beslægtede donorer, hvilket betyder en søskende eller andet nært familiemedlem, hvis vævs-type matcher patientens tæt. Når en matchet beslægtet donor ikke er tilgængelig, kan læger bruge ubeslægtede matchede donorer fundet gennem knoglemarvsregistre, eller haploidentiske donorer, som er delvist matchede familiemedlemmer, typisk forældre. Fremskridt i transplantationsteknikker og medicin til at forebygge graft-versus-host-sygdom, en tilstand hvor donorens immunceller angriber patientens krop, har forbedret resultaterne, selv når donorer ikke er perfekt matchede.^[8]

Et interessant aspekt ved stamcelletransplantation til leukocytadhæsionsdefekt er, at fraværet af visse adhæsionsmolekyler på patientens egne lymfocytter, en type hvide blodlegemer, faktisk kan gøre transplantationen mere tilbøjelig til at lykkes. Dette skyldes, at patientens eksisterende immunceller er mindre i stand til at angribe og afstøde donorcellerne. Samme defekt kan også reducere risikoen for graft-versus-host-sygdom, hvor de donerede immunceller ville angribe patientens væv. Men ikke alle patienter er kandidater til stamcelletransplantation, især hvis de har alvorlige aktive infektioner på tidspunktet eller andre medicinske komplikationer.^[8]

Processen med stamcelletransplantation er intensiv og indebærer betydelige risici. Før transplantationen skal patienterne gennemgå konditioneringsregimer, som involverer kraftige kemoterapimidler og nogle gange stråling for at ødelægge patientens eksisterende knoglemarv og immunsystem. Dette giver plads til donorens stamceller og forhindrer patientens immunsystem i at afstøde dem. Men denne proces efterlader patienterne ekstremt sårbare over for infektioner i uger til måneder, indtil donorcellerne indlejres og begynder at producere nye immunceller. Patienter skal overvåges nøje på specialiserede transplantationscentre, ofte med langvarig hospitalsindlæggelse. Der er rapporteret om succes med brugen af konditioneringsregimer med reduceret intensitet, som bruger lavere doser af kemoterapi og kan forårsage færre bivirkninger, selvom de også kan medføre en højere risiko for, at transplantationen mislykkes.^[8]

For patienter med moderat leukocytadhæsionsdefekt, hvor CD18-udtryk er to til tredive procent af det normale, er beslutningen om, hvorvidt man skal forfølge stamcelletransplantation, mere kompleks. Disse patienter har færre alvorlige infektioner og kan overleve til voksenalderen med understøttende behandling alene. Men de står stadig over for betydelige sundhedsudfordringer og forkortet forventet levetid, hvor kun omkring femogtyve procent af patienterne med den mildere form overlever ud over fyrre års alderen. Læger må afveje risiciene ved transplantationsproceduren mod de løbende risici ved at leve med et kompromitteret immunsystem.^[8]

Innovative tilgange i kliniske forsøg

Selvom stamcelletransplantation kan være helbredende, er det ikke uden risici, og ikke alle patienter har egnede donorer eller kan tåle den intensive konditionering, der kræves. Dette har drevet forskere til at udforske nye terapeutiske tilgange, især genterapi, som sigter mod at korrigere den genetiske defekt i patientens egne celler. Genterapi til leukocytadhæsionsdefekt er i øjeblikket under aktiv undersøgelse i kliniske forsøg og repræsenterer et af de mest spændende forskningsområder for denne sjældne sygdom.^[6]

Konceptet bag genterapi er relativt ligetil, selvom udførelsen er yderst kompleks. Forskere tager stamceller fra patientens egen krop og indsætter i et laboratorium en korrekt, fungerende kopi af det gen, som er muteret ved leukocytadhæsionsdefekt. For type I-sygdom ville dette være ITGB2-genet, som giver instruktioner til at producere CD18-proteinet. De korrigerede stamceller transplanteres derefter tilbage i den samme patient. Fordi cellerne kommer fra patientens egen krop, er der ingen risiko for afstødning eller graft-versus-host-sygdom, og det konditioneringsregime, der kræves, kan være mindre intensivt end det, der er nødvendigt for donortransplantation.^[8]

For at indsætte det korrekte gen i patientens stamceller bruger forskere lentivirale vektorer. Dette er modificerede vira, der er blevet konstrueret til at være sikre og til effektivt at levere genetisk materiale ind i celler. Den lentivirale vektor bærer det korrekte ITGB2-gen ind i patientens stamceller, hvor det integreres i cellens DNA. Når det er integreret, kan cellen producere normalt CD18-protein, og denne evne overføres til alle de blodceller, der udvikler sig fra den korrigerede stamcelle.^[8]

Et banebrydende multinationalt fase I-II-klinisk forsøg har testet denne genterapitilgang hos børn med alvorlig leukocytadhæsionsdefekt type I. I dette forsøg modtog ni børn autologe CD34-positive stamceller, som er de specifikke stamceller, der giver anledning til blodceller, der var blevet transduceret med en selvdeaktiverende lentiviral vektor, der koder for ITGB2-genet. Denne eksperimentelle behandling omtales nogle gange som marne-cel. Resultaterne har været bemærkelsesværdige. Hundrede procent af de behandlede børn opnåede HSCT-fri overlevelse efter et år, hvilket betyder, at alle børnene overlevede i mindst et år uden at have brug for en traditionel stamcelletransplantation fra en donor. De genkorrigerede celler viste varig indlejring uden svigt, hvilket betyder, at cellerne med succes etablerede sig i knoglemarven og fortsatte med at producere nye blodceller over tid.^[8]

Endnu vigtigere resulterede genterapien i normalisering af neutrofil adhæsion, hvilket betyder, at de hvide blodlegemer endelig kunne klæbe til blodkarsvæggene og rejse til infektionssteder, som de skal. Dette førte til reel klinisk fordel med en femoghalvfjerds til femogtres procents reduktion i alvorlige infektionsrelaterede hospitalsindlæggelser sammenlignet med de rater, som disse børn oplevede før behandlingen. Disse lovende resultater tyder på, at genterapi kunne blive en førstelinjehelbredende mulighed for alvorlig leukocytadhæsionsdefekt type I.^[8]

En vigtig opdagelse fra forskning i genterapi er, at selv delvis genoprettelse af CD18-udtryk synes tilstrækkelig til at genoprette meningsfuld immunfunktion og beskytte mod alvorlige infektioner. Dette er opmuntrende, fordi det betyder, at genterapien ikke behøver at opnå hundrede procent korrektion i hver eneste celle for at give klinisk fordel. Da patienter, som naturligt har et resterende CD18-udtryk på én til tredive procent, allerede har meget mildere sygdom end dem med mindre end én procent udtryk, kan selv beskedne niveauer af korrektion gennem genterapi gøre en dramatisk forskel i patientresultaterne.^[8]

Prækliniske studier, som er laboratorie- og dyrestudier udført før testning i mennesker, har også vist lovende resultater. Forskning offentliggjort om lentiviral-medieret genterapi til leukocytadhæsionsdefekt type I har demonstreret både sikkerhed og effekt i prækliniske modeller. Disse studier hjælper med at fastslå, at genterapitilgangen er sikker nok til at gå videre til menneskelige forsøg og giver vigtig information om, hvor godt tilgangen kan fungere.^[6]

Udviklingen af genterapi til leukocytadhæsionsdefekt repræsenterer mange års samarbejde mellem immunologer, genterapispecialister, hæmatologer og mange andre eksperter. Kliniske forsøg som disse udføres typisk på specialiserede medicinske centre med ekspertise i både sjældne immunlidelser og avancerede cellulære terapier. I tilfældet med leukocytadhæsionsdefekt er vigtigt arbejde blevet udført på centre som California Institute for Regenerative Medicine og andre førende forskningshospitaler i USA, Europa og andre steder.^[23]

Deltagelse i kliniske forsøg for genterapi kræver opfyldelse af specifikke inklusionskriterier. Forsøgene optager typisk børn med alvorlig sygdom, som har en bekræftet diagnose baseret på genetisk testning, der viser mutationer i ITGB2-genet, og flowcytometri, der demonstrerer fraværende eller stærkt reduceret CD18-udtryk. Patienter skal normalt være stabile nok til at gennemgå stamcelleindsamlings- og transplantationsprocedurerne. Familier, der overvejer forsøgsdeltagelse, gennemgår omfattende rådgivning for at forstå, hvad forsøget involverer, herunder flere rejser til forsøgscentret, de nødvendige procedurer, potentielle bivirkninger og det faktum, at de langsigtede effekter af genterapi stadig studeres.^[8]

Ud over genterapi til type I leukocytadhæsionsdefekt arbejder forskere også på bedre at forstå og udvikle behandlinger til de mindre almindelige type II- og type III-former af sygdommen. Håndtering af type III leukocytadhæsionsdefekt er særligt udfordrende, fordi denne form ikke kun påvirker immunfunktionen, men også forårsager blødningsproblemer svarende til dem, der ses ved Glanzmanns trombasteni, en sjælden blødningslidelse. Nogle patienter med type III-sygdom er blevet håndteret langsigtet uden hæmatopoietisk stamcelletransplantation ved at bruge omhyggelig understøttende behandling for både deres infektions- og blødningsrisici, selvom denne tilgang kræver ekspertise og intensiv overvågning.^[12]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Antibiotikabehandling
  • Kontinuerlig profylaktisk antibiotika, typisk trimethoprim/sulfamethoxazol, for at forebygge bakterieinfektioner
  • Aggressiv intravenøs antibiotika til aktive infektioner, især rettet mod stafylokokker og gram-negative bakterier
  • Profylaktisk antibiotika ved enhver skade eller kirurgisk indgreb
  • Håndtering af sekundære svampeinfektioner, især Candida, som kan udvikle sig på grund af bredspektret antibiotikabrug
• Stamcelletransplantation
  • HLA-matchet beslægtet donortransplantation fra søskende eller nære familiemedlemmer
  • Ubeslægtet matchet donortransplantation fra knoglemarvsregistre
  • Haploidentisk transplantation fra delvist matchede familiemedlemmer
  • Konditioneringsregimer med reduceret intensitet for at mindske bivirkninger og samtidig muliggøre indlejring
• Genterapi (eksperimentel)
  • Lentiviral-medieret genterapi med autologe CD34-positive celler transduceret med ITGB2-gen
  • Behandling med marne-cel i fase I-II-kliniske forsøg
  • Selvdeaktiverende lentivirale vektorer til sikker genlevering
• Understøttende behandling
  • Granulocyttransfusioner fra raske donorer til alvorlige aktive infektioner
  • Fucose-erstatningsterapi til type II leukocytadhæsionsdefekt
  • Interferon-gamma-terapi (begrænset dokumentation for fordele)
  • Omhyggelig sårpleje og hygiejnepraksis
  • Regelmæssig overvågning for infektioner og komplikationer