Isodicentrisk kromosom 15 syndrom er en sjælden genetisk tilstand, hvor et barn fødes med ekstra genetisk materiale fra kromosom 15, hvilket fører til et bredt spektrum af udviklings- og neurologiske udfordringer, der varierer betydeligt fra person til person.

Forståelse af isodicentrisk kromosom 15 syndrom

Isodicentrisk kromosom 15 syndrom, ofte forkortet til idic(15) eller kaldet Dup15q syndrom, er en kromosomafvigelse, der opstår, når en person har ekstra genetisk materiale fra en specifik region af kromosom 15. I stedet for at have de sædvanlige to kopier af kromosom 15 – én fra hver forælder – har personer med denne tilstand yderligere kopier af et segment mærket 15q11.2-q13.1. Dette ekstra genetiske materiale menes at være ansvarligt for de symptomer, der ses hos berørte individer.^[1][2]

Tilstanden er også kendt under flere andre navne, herunder markørkromosom 15 syndrom, inverteret duplikation 15, partiel tetrasomi 15q og kromosom 15q11.2-q13.1 duplikationssyndrom. Alle disse navne beskriver den samme underliggende genetiske ændring, selvom den specifikke terminologi kan variere afhængigt af den præcise type duplikation, der er til stede.^[1][6]

Personer med idic(15) har typisk 47 kromosomer i deres kropsceller i stedet for de normale 46. Det ekstra kromosom klassificeres som et lille overtalligt markørkromosom, hvilket betyder et yderligere kromosomfragment, der forekommer sammen med det normale sæt. Dette markørkromosom er sammensat af et stykke af kromosom 15, som er blevet duplikeret ende-til-ende i et spejlvendt mønster.^[1]

Det ekstra kromosom findes lejlighedsvis i det, der kaldes en mosaikstatus, hvilket betyder, at nogle celler bærer markørkromosomet, mens andre har de normale 46 kromosomer. Dette sker, fordi markørkromosomet er ustabilt og har tendens til at gå tabt under celledeling. I sjældne tilfælde kan celler have mere end ét idic(15), hvilket resulterer i 48 eller 49 kromosomer i nogle eller alle deres celler.^[1]

Epidemiologi

Isodicentrisk kromosom 15 syndrom betragtes som en sjælden tilstand, selvom de præcise forekomsttallet varierer på tværs af forskellige kilder. Forekomsten ved fødslen anslås til cirka 1 ud af 30.000, selvom dette tal faktisk kan være en undervurdering, da nogle tilfælde kan forblive udiagnosticerede eller blive forkert identificeret.^[4]

Et andet estimat placerer forekomsten til omkring 1 ud af 14.000 personer i den generelle befolkning. Blandt personer med autismespektrumforstyrrelse er tilstanden mere almindelig og påvirker omkring 1 ud af 500 individer med autisme. Dette gør Dup15q syndrom til en af de hyppigst identificerede kromosomafvigelser hos personer diagnosticeret med autismespektrumforstyrrelser.^[9][6]

Hos patienter, der præsenterer udviklingsmæssige bekymringer såsom udviklingsforsinkning, intellektuel funktionsnedsættelse, autismespektrumforstyrrelse eller multiple medfødte anomalier, anslås prævalensen af partiel tetrasomi af kromosom 15 at ligge mellem 1 ud af 253 til 1 ud af 584 individer. Dette tyder på, at blandt børn, der allerede viser udviklingsproblemer, er tilstanden relativt mere almindelig.^[4]

Der observeres en mandlig overvægt for denne tilstand, hvor mænd rammes cirka dobbelt så ofte som kvinder med et forhold på 2:1. Årsagerne til denne kønsforskel er ikke fuldt forståede.^[4]

Én klinisk kilde rapporterer, at tilstanden forekommer hos cirka 1 ud af 5.000 individer, hvilket tyder på, at der kan være en vis variation i prævalensestimater afhængigt af den undersøgte population og de metoder, der bruges til at identificere tilfælde.^[5][12]

Årsager

Isodicentrisk kromosom 15 syndrom forårsages af duplikation af en specifik del af kromosom 15, specifikt regionen mærket 15q11.2-q13.1. Denne region er kendt for sin ustabilitet og er meget modtagelig for klinisk relevante genomiske omarrangementer. Området indeholder det, der kaldes Prader-Willi/Angelman syndrom kritiske region, og det er tilstedeværelsen af ekstra kopier af denne region, der fører til symptomerne på idic(15).^[4][6]

Duplikationen kan forekomme i to hovedformer. Den mere almindelige type, der tegner sig for cirka 60 til 80 procent af tilfældene, kaldes et isodicentrisk kromosom. I denne form dannes et lille ekstra kromosom, der indeholder to ekstra kopier af 15q11.2-q13.1 segmentet. Dette resulterer i, at en person har fire kopier i alt af denne region i stedet for de sædvanlige to – en tilstand kaldet tetrasomi. Det ekstra kromosom dannes ved inverteret duplikation af proksimalt kromosom 15, hvilket skaber et markørkromosom med to centromerer (den centrale region af et kromosom, hvor de to søsterstrenge forbindes).^[2][4]

Den anden type, der tegner sig for omkring 20 til 40 procent af tilfældene, kaldes en interstitiel duplikation. I denne form er én ekstra kopi af 15q11.2-q13.1 segmentet inkorporeret i et af de eksisterende kromosom 15’er snarere end at danne et separat markørkromosom. Dette resulterer i tre kopier i alt af regionen i stedet for to – en tilstand kaldet trisomi. Personer med denne interstitielle duplikation har normalt 46 kromosomer, men med ekstra genetisk materiale i et af dem.^[2][1]

I de fleste tilfælde nedarves kromosomduplikationen ikke fra nogen af forældrene, men opstår som en tilfældig begivenhed under tidlig embryonal udvikling. Dette kaldes en de novo mutation, hvilket betyder, at den er ny hos den berørte person. For den isodicentriske form har alle berørte individer rapporteret til dato haft de novo duplikationer, hvilket betyder, at ingen af forældrene bar duplikationen.^[2]

For den interstitielle duplikationsform er cirka 85 procent af tilfældene de novo, mens omkring 15 procent nedarves fra moderen. Det er vigtigt, om det ekstra genetiske materiale kommer fra moderen eller faderen, da dette har betydelig indflydelse på symptomsværhedsgraden. Maternelt nedarvede duplikationer har tendens til at resultere i mere alvorlige symptomer end dem, der nedarves paternelt. Dette sker på grund af et fænomen kaldet genomisk imprinting, hvor visse gener udtrykkes forskelligt afhængigt af, hvilken forælder de kom fra.^[2][13]

Risikofaktorer

I modsætning til mange genetiske tilstande ser isodicentrisk kromosom 15 syndrom ikke ud til at have klare risikofaktorer med hensyn til familiehistorie, miljøpåvirkninger eller forældrekarakteristika. Langt de fleste tilfælde opstår som tilfældige, spontane begivenheder under dannelsen af reproduktive celler eller tidlig embryonal udvikling.^[2]

For familier, hvor den isodicentriske form er opstået, er risikoen for fremtidige søskende lav, selvom den formodes at være marginalt større end i den generelle befolkning. Denne lille stigning skyldes den teoretiske mulighed for maternal kimcellemosaik, en sjælden situation, hvor nogle af en moders ægceller kan bære duplikationen, selvom den ikke viser sig i hendes normale celler.^[2]

For familier, hvor et barn har den interstitielle duplikationsform, er situationen noget anderledes. Hvis moderen selv har 15q interstitiel duplikation, er der en betydelig risiko for, at fremtidige børn kan arve den. Da cirka 85 procent af interstitielle duplikationer dog opstår de novo, vil de fleste forældre til et berørt barn ikke selv bære duplikationen.^[2]

Tilstanden ser ikke ud til at være forbundet med høj forældrealder, eksponering for medicin eller kemikalier under graviditeten eller andre miljøfaktorer. Kromosomregionen involveret er simpelthen iboende ustabil og tilbøjelig til omarrangementer under celledeling.^[4]

Søskende til et barn med en interstitiel duplikation kan have øget risiko, hvis moderen bærer duplikationen. Genetisk testning af søskende kan hjælpe med at identificere dem, der har arvet duplikationen, og som måske kan drage fordel af tidlig tværfaglig evaluering og udviklingsstøtte, selvom de endnu ikke viser symptomer.^[2]

Symptomer

Sværhedsgraden af symptomer ved isodicentrisk kromosom 15 syndrom varierer meget mellem individer. Nogle mennesker er alvorligt påvirkede, mens andre har mildere manifestationer. Der er dog fælles træk, der forekommer i en eller anden grad hos de fleste individer med tilstanden. De med den isodicentriske kromosomform har typisk mere alvorlige symptomer end dem med den interstitielle duplikationsform.^[1][2]

Et af de tidligste og mest almindelige tegn er hypotoni, eller lav muskeltonus. Babyer med idic(15) virker ofte “slappe” og har reduceret muskeltonus fra fødslen. Denne hypotoni bidrager til fodringsudfordringer i spædbarnsalderen, da svage ansigtsmuskler svækker sutterefleksen og synkefunktionen. Den lave muskeltonus observeres hos næsten alle individer med tilstanden og er ofte forbundet med ledhyperfleksibilitet og savlen. Selvom hypotoni normalt aftager noget med alderen, fortsætter den med at påvirke udviklingen gennem hele barndommen.^[1][3][4]

Forsinket udvikling af motoriske færdigheder er typisk. Børn med idic(15) har normalt forsinkelser i at nå milepæle såsom at rulle rundt, sidde op og gå. De fleste berørte børn udvikler i sidste ende evnen til at gå selvstændigt, men dette sker typisk efter alderen 2 eller 3 år. Når evnen til at gå opnås, har mange individer et bredbaset eller ukoordineret bevægelsesmønster, nogle gange beskrevet som en ataktisk gang.^[1][3]

Tale- og sprogudvikling er særligt påvirket ved denne tilstand. Ekspressivt sprog – evnen til at producere tale – er fraværende eller meget dårlig hos mange individer. Når tale udvikles, er den ofte ekolalisk, hvilket betyder, at personen gentager ord eller fraser udtalt af andre snarere end at bruge originalt sprog. Forståelsen af talt sprog er også meget begrænset og har tendens til at være kontekstuel og afhænger stærkt af situationelle fingerpeg. Mange individer udvikler aldrig funktionel tale. Intentionen om at kommunikere kan være fraværende eller meget begrænset.^[1][4]

Intellektuel funktionsnedsættelse er til stede hos de fleste mennesker med isodicentrisk kromosom 15 syndrom og kan variere fra mild til dybtgående, selvom den normalt er i det moderate til svære område. Global udviklingsforsinkning er typisk i den tidlige barndom, hvor alle områder af udviklingen er påvirket i varierende grad.^[3][4]

Autismespektrumforstyrrelse er meget almindelig hos individer med idic(15). Mange udviser karakteristiske træk ved autisme såsom problemer med kommunikation og social interaktion, obsessive interesser ofte fokuseret på mekaniske genstande som hjul, døre eller kontakter, uforudsigelige søvncyklusser med et reduceret behov for søvn og gentagne, stereotype adfærd. Disse adfærd kan omfatte at stille legetøj på række, lege med en genstand på samme måde gentagne gange, håndflagren eller vippen frem og tilbage. Sensorisk behandling er ofte påvirket, især det vestibulære system, som kontrollerer balance og rumlig orientering.^[1][3]

Adfærdsmæssige vanskeligheder forbundet med tilstanden omfatter hyperaktivitet, angst og frustration, der kan føre til raserianfald. Individer kan have svært ved at håndtere ændringer i rutiner og har brug for ensartethed i deres miljø eller daglige tidsplan. Humørsygdomme og psykoser kan forekomme hos nogle berørte individer, især teenagere og unge voksne.^[3][1]

Krampeanfald er en væsentlig bekymring ved isodicentrisk kromosom 15 syndrom. Mere end halvdelen af personerne med tilstanden har tilbagevendende kramper, en tilstand kaldet epilepsi. Anfaldene udvikles normalt mellem 6 måneders og 9 års alderen. Anfaldshyppigheden er meget højere hos dem med den isodicentriske form – cirka 63 procent – sammenlignet med dem med den interstitielle duplikationsform, hvor kun omkring 25 procent oplever kramper.^[3][4][8]

Typerne af kramper varierer meget, og mange individer oplever flere anfaldtyper. Disse kan omfatte infantile spasmer, som normalt begynder i det første leveår og involverer tilbagevendende muskelsammentrækninger; myokloniske anfald, som er hurtige ukontrollerede muskelryk; tonisk-kloniske anfald (også kaldet grand mal-anfald), som involverer stivhed, kramper og tab af bevidsthed; absenceanfald (petit mal), som er korte episoder af nedsat bevidsthed, der ligner stirrende blik; toniske anfald, som præsenteres som stivhed; atoniske anfald, som er korte hovedfald eller fald til gulvet; og fokale anfald, som påvirker én del af hjernen og normalt ikke forårsager tab af bevidsthed.^[3][4][8]

Krampeanfald kan være komplekse og svære at behandle. Nogle individer udvikler refraktære anfaldsmønstre såsom Lennox-Gastaut syndrom. Omkring 42 procent af dem med den isodicentriske form og kramper har en historie med infantile spasmer. Forlængede anfald, der varer mere end 15 minutter, kaldet status epilepticus, forekommer hos cirka 33 procent af berørte individer. Krampeanfald kan føre til udviklingsregression, hvor tidligere erhvervede færdigheder går tabt, og denne regression tilskrives ofte hyppig eller langvarig krampaktivitet.^[3][8]

I modsætning til mange kromosomale tilstande er distinkte ansigtstræk forbundet med idic(15) normalt subtile og kan slet ikke være til stede hos nogle individer. Når de er til stede, kan de omfatte hudfolder ved de indre hjørner af øjnene kaldet epicanthusfolder, nedadgående skrånende palpebrale fissurer (rummet mellem øjenlågene), en bred eller flad næsebro, en knaphulsnæse med næsebor, der åbner fremad snarere end nedad, et langt mellemrum mellem næse og overlæbe, fyldige læber, et højt buet mundloft, en lille underkæbe, lavtsiddende ører og en flad baghoved. Omkring 30 procent af individerne fødes med øjne, der ikke ser i samme retning, en tilstand kaldet strabismus.^[1][3]

Andre symptomer, der kan forekomme, omfatter en høj smertetærskel, hvilket betyder, at berørte individer måske ikke reagerer normalt på smertefulde stimuli; høretab i barndommen, som normalt skyldes øreinfektioner, der forårsager væskeopbygning i mellemøret; en rygsøjle, der kurver til siden kaldet skoliose; en brystdeformitet kaldet pectus excavatum, hvor brystbenet er sunket; tilbagevendende luftvejsinfektioner i barndommen; og en hudtilstand kaldet eksem. Nogle individer kan have en enkelt fold på tværs af håndfladen på en eller begge hænder.^[1][3]

I sjældne tilfælde kan individer med maternal Dup15q opleve pludselig uforklaret død, især under søvn. Dette omtales som pludselig uventet død ved epilepsi, når det opstår hos nogen med kramper.^[2][3]

Forebyggelse

Fordi isodicentrisk kromosom 15 syndrom opstår som en spontan genetisk begivenhed i langt de fleste tilfælde, er der ingen kendte foranstaltninger til at forhindre tilstanden i at opstå i første omgang. Duplikationen sker tilfældigt under dannelsen af reproduktive celler eller i tidlig embryonal udvikling og er ikke relateret til noget, som forældrene gjorde eller ikke gjorde under graviditeten.^[2]

For familier, der allerede har et barn med den interstitielle duplikationsform af tilstanden, kan genetisk rådgivning være værdifuld. Test kan afgøre, om nogen af forældrene bærer duplikationen, hvilket vil påvirke risikoen for fremtidige graviditeter. Hvis en forælder viser sig at bære en interstitiel 15q duplikation, kan prænatal testning muligheder som amniocentese eller chorionvillusbiopsi afgøre, om et udviklende barn har arvet duplikationen.^[2]

For søskende til et berørt barn, især når der er en interstitiel duplikation, kan genetisk testning identificere dem, der kan have arvet duplikationen. Tidlig identifikation giver mulighed for hurtig henvisning til tværfaglig evaluering og udviklingsunderstøttende tjenester, som kan forbedre resultaterne, selvom de ikke forhindrer selve tilstanden.^[2]

Tidlig intervention er afgørende, når en diagnose er stillet. Selvom dette ikke forhindrer syndromet, kan det hjælpe med at minimere nogle af dets påvirkninger. At starte terapier såsom fysioterapi, ergoterapi, taleterapi og fodringsbehandling så tidligt som muligt kan støtte udviklingen og hjælpe børn med at nå deres potentiale. Tidlig genkendelse og behandling af krampeanfald kan hjælpe med at forhindre komplikationer og udviklingsregression forbundet med ukontrolleret epilepsi.^[2]

For individer med idic(15), der har epilepsi, kan undgåelse af kendte krampeutløsere hjælpe med at reducere anfaldshyppigheden. Almindelige triggere omfatter søvnmangel og stress, så vedligeholdelse af god søvnhygiejne og håndtering af stressende situationer, når det er muligt, kan være gavnligt.^[2]

Høretab fra kroniske øreinfektioner kan forværre de tale- og sprogvanskeligheder, der allerede er til stede i syndromet. Hurtig behandling af øreinfektioner og overvågning af høreproblemer kan hjælpe med at forhindre denne yderligere komplikation i at interferere med sprogudviklingen.^[3]

Patofysiologi

Patofysiologien af isodicentrisk kromosom 15 syndrom – hvordan den genetiske ændring forårsager symptomerne – relaterer sig til at have ekstra kopier af gener i kromosom 15q11.2-q13.1 regionen. Denne region indeholder talrige gener, og at have tre eller fire kopier i stedet for de normale to forstyrrer den delikate balance af genekspression i kroppen.^[4]

15q11.2-q13.1 regionen er særligt vigtig, fordi den indeholder Prader-Willi/Angelman syndrom kritiske region. Dette område omfatter gener, der gennemgår genomisk imprinting, hvilket betyder, at de udtrykkes forskelligt afhængigt af, om de blev arvet fra moderen eller faderen. Nogle gener i denne region er normalt kun aktive, når de nedarves fra faderen, mens andre kun er aktive, når de nedarves fra moderen.^[4]

Når ekstra kopier af denne region kommer fra moderen, som de gør ved idic(15), er de maternelt udtrykte gener til stede i overskud. Flere gener i denne region er særligt vigtige for hjerneudvikling og funktion. UBE3A-genet kommer for eksempel normalt fra moderen og er aktivt i hjernen. Ekstra kopier af UBE3A og andre gener i den duplikerede region ser ud til at forstyrre normal hjerneudvikling og påvirker neuroner og deres forbindelser.^[4]

Hypotonien, der ses hos berørte individer, skyldes sandsynligvis forstyrret signalering mellem nerver og muskler på grund af unormal genekspression under udviklingen. Lillehjernen, som koordinerer bevægelse, og motorisk cortex, som kontrollerer frivillig muskelaktivitet, kan være påvirket af ubalancen i genprodukter.^[4]

Den høje forekomst af autismespektrumforstyrrelse ved idic(15) antyder, at de duplikerede gener spiller kritiske roller i social hjerneudvikling og de neurale kredsløb, der er involveret i kommunikation, social interaktion og adfærdsmæssig fleksibilitet. De specifikke gener og veje, der påvirkes, bliver stadig undersøgt, men duplikationen forstyrrer klart den normale ledningsføring af hjerneregioner involveret i disse funktioner.^[6]

Krampeanfaldene ved idic(15) skyldes sandsynligvis forstyrret balance mellem excitatorisk og hæmmende signalering i hjernen. At have ekstra kopier af visse gener kan føre til hyperexcitabilitet af neuroner, hvilket gør dem mere tilbøjelige til at affyre på den synkroniserede, overdrevne måde, der karakteriserer et krampeanfald. Forskellige elektroencefalografi abnormiteter er blevet beskrevet hos berørte individer, der viser unormale elektriske aktivitetsmønstre i hjernen selv mellem anfaldsepisoder.^[4]

Den intellektuelle funktionsnedsættelse forbundet med tilstanden afspejler abnorm hjerneudvikling i kritiske perioder, hvor neurale forbindelser dannes og forfines. Det ekstra genetiske materiale forstyrrer normale udviklingsprocesser og påvirker lærings-, hukommelses- og kognitive behandlingsevner.^[4]

Forskellen i sværhedsgrad mellem den isodicentriske form og den interstitielle duplikationsform relaterer sig til antallet af ekstra kopier, der er til stede. I den isodicentriske form er der typisk to ekstra kopier af regionen (fire i alt i stedet for to), mens der i den interstitielle form normalt er én ekstra kopi (tre i alt i stedet for to). Flere kopier betyder en større ubalance i genekspression og derfor mere alvorlige symptomer.^[2]

Det er vigtigt at bemærke, at størrelsen af den duplikerede region kan variere mellem individer, og ikke alle gener i regionen er nødvendigvis lige vigtige for at forårsage symptomer. Forskning er i gang for at forstå, hvilke specifikke gener i 15q11.2-q13.1 regionen der er mest kritiske for de forskellige træk ved syndromet. Nuværende beviser antyder dog, at det er duplikationen af hele den kritiske region snarere end et enkelt gen, der forårsager det fulde spektrum af symptomer.^[6]