Ikke-metastatisk angiosarkom er en sjælden og aggressiv kræftform, der kræver hurtig og omfattende behandling for at kontrollere tumorvækst og forhindre sygdomsprogression. Det primære mål er kirurgisk fjernelse af tumoren med rene resektionsrande, ofte kombineret med strålebehandling og kemoterapi for at reducere risikoen for tilbagefald. På grund af denne tilstands sjældenhed træffes behandlingsbeslutninger bedst gennem en teamtilgang, hvor onkologer, kirurger og stråleterapeuter arbejder sammen.

Hvad sigter behandlingen af ikke-metastatisk angiosarkom mod?

Når en person får diagnosen ikke-metastatisk angiosarkom, betyder det, at kræften endnu ikke har spredt sig til fjerne organer eller steder ud over det sted, hvor den startede. Dette er afgørende information, fordi lokaliseret sygdom giver den bedste mulighed for langtidsoverlevelse. De vigtigste behandlingsmål er at fjerne al synlig kræft, forhindre at sygdommen kommer tilbage samme sted og stoppe den i at sprede sig til andre dele af kroppen.^[1]

Fordi angiosarkom per definition betragtes som høj-malignt, hvilket betyder at det opfører sig aggressivt og vokser hurtigt, skal læger handle prompte, når diagnosen er bekræftet. Behandlingstilgangen afhænger i høj grad af, hvor tumoren er placeret, hvor stor den er blevet, og om den kan fjernes fuldstændigt med kirurgi, mens vigtige kropsfunktioner bevares.^[5]

Behandlingsplanlægning foregår typisk i det, læger kalder et tværfagligt tumorboard. Dette betyder, at et team af forskellige specialister gennemgår hver patients sag sammen for at designe den bedst mulige behandlingsplan. Denne teamtilgang anerkender, at angiosarkom er komplekst og kræver ekspertise fra flere medicinske felter for at opnå optimale resultater.^[1]

For patienter med ikke-metastatisk sygdom er fokus på kurativ behandling snarere end palliation. Dette betyder, at lægerne forsøger at eliminere kræften helt, ikke bare håndtere symptomerne. Der findes standardbehandlinger godkendt af medicinske selskaber til angiosarkom, men fordi det er så sjældent, fortsætter forskere med at studere nye terapier gennem kliniske forsøg og søge bedre måder at behandle denne udfordrende kræftform på.^[10]

Standardbehandlinger

Kirurgisk behandling

Kirurgi er hjørnestenen i behandlingen af ikke-metastatisk angiosarkom. Det primære mål er at opnå det, læger kalder en negativ resektionsrand, hvilket betyder at kirurgen ikke kun fjerner den synlige tumor, men også en kant af sundt væv omkring den. Dette omgivende væv undersøges under mikroskop for at sikre, at der ikke er kræftceller tilbage ved kanterne af det, der blev fjernet. Negative resektionsrande forbedrer betydeligt chancerne for, at kræften ikke vender tilbage samme sted.^[1]

Når angiosarkom påvirker arme eller ben, prioriterer kirurger ekstremitetsbevarende kirurgi, når det er muligt. Denne tilgang sigter mod at fjerne kræften, mens ekstremitetens funktion og udseende bevares. Men hvis kræften har infiltreret omfattende gennem ekstremiteten, skal kirurger måske diskutere delvis eller fuldstændig amputation for at sikre, at al kræft fjernes, og for at forhindre spredning til andre områder.^[23]

Ved angiosarkom, der påvirker brystet, særligt stråleinduceret angiosarkom, der udvikler sig år efter brystkræftbehandling, anbefales typisk fuldstændig fjernelse af brystvævet gennem mastektomi. Dette skyldes, at disse tumorer har tendens til at sprede sig gennem brystvævet på måder, der gør delvis fjernelse utilstrækkelig.^[9]

Kirurgi ved hoved- og halsangiosarkom, især scalptumorer, præsenterer unikke udfordringer. Hovedbunden har omfattende blodforsyning og begrænset vævsdybde, hvilket gør det vanskeligt at opnå brede resektionsrande uden at forårsage betydelige funktionelle eller kosmetiske problemer. Nogle patienter kan kræve omfattende hudfjernelse og rekonstruktion med hudtransplantater eller lapper fra andre kropsdele.^[15]

Den valgte kirurgiske type afhænger ikke kun af tumorens placering, men også af dens størrelse, om den er vokset ind i nærliggende strukturer, og patientens generelle helbred og evne til at tåle større kirurgi. For nogle patienter med meget store tumorer eller tumorer placeret i områder, hvor fuldstændig fjernelse ville forårsage alvorligt handicap, er kirurgi alene muligvis ikke gennemførlig.^[11]

Strålebehandling

Strålebehandling bruger højenergi-stråler til at ødelægge kræftceller eller forhindre dem i at vokse. I behandlingen af ikke-metastatisk angiosarkom kan stråling gives før kirurgi, efter kirurgi eller nogle gange som primær behandling, når kirurgi ikke er mulig.^[1]

Når den bruges før kirurgi, kaldet neoadjuvant stråling, er målet at skrumpe tumoren for at gøre det lettere at fjerne den fuldstændigt eller at konvertere en inoperabel tumor til en, der kan fjernes kirurgisk. National Comprehensive Cancer Networks retningslinjer lister præoperativ strålebehandling som en kategori 1-anbefaling for visse stadier af angiosarkom, hvilket betyder, at der er evidens af høj kvalitet, der understøtter dens brug.^[11]

Efter kirurgi, kaldet adjuvant stråling, målretter strålebehandling det område, hvor tumoren blev fjernet, for at dræbe eventuelle mikroskopiske kræftceller, der måtte være tilbage på trods af, at man opnåede negative kirurgiske rande. Denne tilgang anerkender, at angiosarkom har høj tendens til at komme tilbage lokalt selv efter tilsyneladende fuldstændig fjernelse. For patienter, der havde positive resektionsrande ved operation (hvilket betyder, at kræftceller blev fundet ved kanten af det fjernede væv), bliver strålebehandling endnu mere kritisk.^[14]

Ved kutant angiosarkom i hoved og hals har kombination af strålebehandling med ugentlig paclitaxel-kemoterapi vist holdbare responser. Denne kombinationstilgang udnytter paclitaxels evne til at gøre kræftceller mere følsomme over for stråleskade. Behandlingen involverer typisk at give stråling fem dage om ugen sammen med paclitaxel en gang ugentligt i flere uger.^[1]

Strålebehandling skal dog bruges forsigtigt i visse situationer. For patienter, hvis angiosarkom udviklede sig på grund af tidligere strålingsbehandling (stråleinduceret angiosarkom), indebærer det at give yderligere stråling til samme område eller nærliggende sårbare væv risici for alvorlige bivirkninger. Disse kan omfatte ribbensbrud, betændelse i lungevæv kaldet pneumonitis, vævsnekrose og forsinket sårheling. Undersøgelser har vist, at rutinemæssig stråling hos uselekterede brystangiosarkompatienter muligvis ikke giver overlevelsesfordel og kan være forbundet med dårligere resultater i sekundære angiosarkomtilfælde.^[9][12]

Kemoterapi

Kemoterapi involverer medicin, der dræber hurtigt delende kræftceller i hele kroppen. Ved ikke-metastatisk angiosarkom kan kemoterapi gives før operation for at skrumpe tumorer, efter operation for at eliminere mikroskopisk sygdom eller i kombination med strålebehandling for at forstærke dens effektivitet.^[10]

De mest almindeligt anvendte kemoterapimidler til angiosarkom inkluderer paclitaxel og doxorubicin. Paclitaxel tilhører en medicingruppe kaldet taxaner, som virker ved at forstyrre kræftcelledelingen. Denne medicin er særligt veltåleret og aktiv i angiosarkom, selv hos patienter, der tidligere har modtaget behandling. Paclitaxel administreres typisk ugentligt frem for i højere doser hver anden uge, hvilket hjælper med at reducere bivirkninger, mens effektiviteten bevares.^[11]

Doxorubicin er et anthracyclin-antibiotikum, der beskadiger kræftcelle-DNA og anbefales til patienter med fremskreden eller højrisikosygdom. Det kan gives alene eller i kombination med andre lægemidler. Nogle behandlingsregimer parrer doxorubicin med dacarbazin (kaldet AD-regimet), mens andre kombinerer doxorubicin med ifosfamid og mesna (kaldet AIM-regimet). Disse kombinationstilgange sigter mod at angribe kræft gennem flere mekanismer samtidigt.^[11]

Gemcitabin-baserede regimer repræsenterer en anden effektiv mulighed. Gemcitabin kan kombineres med docetaxel, vinorelbin eller dacarbazin. Disse kombinationer er opført blandt foretrukne behandlinger i National Comprehensive Cancer Networks retningslinjer for angiosarkom.^[11]

Ved meget store lokaliserede tumorer, hvor det at opnå negative kirurgiske rande virker udfordrende, kan neoadjuvant kemoterapi overvejes. Målet er at skrumpe tumoren før operation, hvilket gør fuldstændig fjernelse mere gennemførlig. Responsraten på præoperativ kemoterapi varierer dog fra 40 til 50 procent med de mest aktive lægemiddelkombinationer, og disse behandlinger medfører betydelig toksicitet.^[11]

Kemoterapibivirkninger varierer afhængigt af, hvilke lægemidler der anvendes, men inkluderer almindeligvis kvalme, opkastning, hårtab, træthed, sænkede blodtal, der gør patienter sårbare over for infektion, og potentiel skade på organer som hjertet (især med doxorubicin). Patienter, der modtager kemoterapi, kræver tæt overvågning med regelmæssige blodprøver for at spore blodcelleantal og organfunktion.^[10]

Behandling i kliniske forsøg

Målrettede terapier mod blodkarvækst

Fordi angiosarkom stammer fra blodkarfoderceller, og disse tumorer har øget blodkardannelse, har forskere undersøgt lægemidler, der målretter vaskulær endotel vækstfaktor eller VEGF. Dette protein fremmer ny blodkarudvikling, og angiosarkomceller producerer ofte høje niveauer af det eller har genetiske ændringer, der påvirker VEGF-relaterede veje.^[1]

Pazopanib er en målrettet terapi, der blokerer flere receptorer involveret i blodkarvækst, herunder VEGF-receptorer. Nogle patienter med angiosarkom, der har genetiske amplifikationer af VEGF-receptorgener, har vist exceptionelle responser på pazopanib-behandling. I en retrospektiv undersøgelse af fremskreden vaskulær sarkom responderede 8 ud af 40 angiosarkompatienter, der tidligere havde modtaget standardkemoterapi, på pazopanib med en median tid før sygdomsprogression på 3 måneder og median samlet overlevelse på cirka 10 måneder. Disse fund tyder på, at patienter, hvis tumorer har specifikke genetiske ændringer i vaskulære signaleringsgener, kan have særlig gavn af denne tilgang.^[11]

Andre VEGF-målrettende lægemidler, der studeres, inkluderer sorafenib og bevacizumab. Selvom disse mediciner har vist lovende resultater i individuelle tilfælde og små undersøgelser, er de endnu ikke blevet bevist effektive i store prospektive kliniske forsøg specifikt for angiosarkom. Ikke desto mindre forbliver de aktive undersøgelsesområder, fordi den biologiske begrundelse for at målrette blodkarvækst i denne sygdom er stærk.^[1]

Nye kombinationstilgange

Forskere har udforsket innovative kombinationsstrategier, der parrer medicin på uventede måder. En særligt interessant tilgang involverer kombination af propranolol, et almindeligt blodtryksmedicin, der blokerer beta-receptorer, med lavdosis vinblastin og methotrexat-kemoterapi givet ugentligt. Propranolol blev valgt, fordi blodkardannelse delvist kontrolleres af adrenalin-relaterede signaler, som propranolol blokerer.^[11]

I en lille undersøgelse af syv patienter med fremskredet angiosarkom producerede denne propranolol-baserede kombination responser hos alle patienter, herunder én komplet respons, hvor al påviselig kræft forsvandt, og tre meget gode delvise responser. Den mediane tid før sygdommen forværredes var 11 måneder, og median samlet overlevelse nåede 16 måneder. Baseret på disse lovende resultater modtog propranolol orphan drug-status i Europa til behandling af bløddelsarkom i 2017.^[11]

En anden undersøgelse rapporterede, at patienter med metastatisk angiosarkom, der modtog ikke-selektive beta-blokkere (medicin som propranolol), havde øget progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse sammenlignet med patienter, der ikke modtog disse medikamenter. Dette tyder på, at beta-blokketerapi muligvis kan øge effektiviteten af standardkræftbehandlinger.^[11]

Immunterapi-undersøgelser

Nylige genetiske undersøgelser har afsløret, at nogle angiosarkomer, særligt dem der påvirker hoved, hals, ansigt og hovedbund, viser tegn på høj tumormutationsbyrde og en mutationssignatur konsistent med ultraviolet lysskade. Disse fund tyder på, at soleksponering kan bidrage til at forårsage disse tumorer.^[8]

Vigtigere for behandlingen er, at tumorer med høje mutationsbyrder ofte reagerer bedre på immun checkpoint-hæmmere, medicin der hjælper patientens eget immunsystem med at genkende og angribe kræftceller. Denne opdagelse har fået forskere til at undersøge, om lægemidler som pembrolizumab eller nivolumab, der blokerer PD-1 checkpoint-proteinet, kan gavne angiosarkompatienter, især dem med scalptumorer. Kliniske forsøg er igangværende for at teste denne hypotese.^[8]

Genetisk mutationsmålretning

Omfattende genetisk analyse af angiosarkomtumorer gennem hele-exom-sekventering har identificeret tilbagevendende mutationer i flere gener, herunder PIK3CA, TP53 og KDR. Interessant nok forekommer PIK3CA-aktiverende mutationer overvejende i brystangiosarkomer, mens den høje mutationsbyrde og ultraviolet skade-signatur karakteriserer scalp-angiosarkomer.^[8]

Disse genetiske opdagelser er vigtige, fordi de kan give læger mulighed for at matche patienter med specifikke mutationer til målrettede terapier designet til at blokere virkningerne af disse mutationer. For eksempel testes lægemidler, der hæmmer PIK3CA-vejen, i forskellige kræftformer og kan være særligt effektive i brystangiosarkomer, der bærer PIK3CA-mutationer. Dette repræsenterer en bevægelse mod personlig medicin, hvor behandling vælges baseret på den individuelle tumors molekylære karakteristika frem for at anvende samme behandling til alle angiosarkompatienter.^[8]

Deltagelse i kliniske forsøg

I betragtning af angiosarkoms sjældenhed og den begrænsede effektivitet af nuværende standardbehandlinger tilbyder deltagelse i kliniske forsøg patienter adgang til lovende nye terapier, samtidig med at de bidrager til forskning, der vil hjælpe fremtidige patienter. Forsøg for angiosarkom udføres ved specialiserede kræftcentre i hele USA, Europa og andre regioner.^[4]

Kliniske forsøg skrider frem gennem faser. Fase I-forsøg vurderer primært sikkerheden af nye behandlinger og bestemmer passende dosering. Fase II-forsøg evaluerer, om behandlingen viser tegn på effektivitet mod kræften og måler resultater som tumorskrumpning eller tid før sygdomsprogression. Fase III-forsøg sammenligner nye behandlinger med nuværende standardtilgange for at afgøre, om den nye behandling er overlegen.^[10]

Berettigelse til kliniske forsøg afhænger af faktorer, herunder patientens sygdomsstadium, tidligere modtagne behandlinger, generel helbredstilstand, organfunktion og specifikke tumorkarakteristika. Patienter, der er interesserede i deltagelse i kliniske forsøg, bør diskutere tilgængelige muligheder med deres onkologiteam. Mange kliniske forsøgsdatabaser, herunder dem vedligeholdt af National Cancer Institute og større kræftcentre, giver patienter og læger mulighed for at søge efter aktuelt rekrutterende undersøgelser.^[4]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kirurgi
  • Bred kirurgisk excision med negative resektionsrande er den primære kurative behandling
  • Ekstremitetsbevarende kirurgi udføres når muligt ved ekstremitetstumorer
  • Mastektomi er typisk påkrævet ved brystangiosarkom
  • Amputation kan være nødvendig, hvis kræften infiltrerer omfattende i en ekstremitet
  • Rekonstruktion med hudtransplantater eller vævslapper kan være nødvendig efter omfattende scalp-resektion
• Strålebehandling
  • Præoperativ stråling kan skrumpe tumorer for at forbedre kirurgiske resultater
  • Adjuvant stråling målretter mikroskopisk sygdom efter kirurgi
  • Kombination af stråling med ugentlig paclitaxel viser holdbare responser ved kutant angiosarkom
  • Kan anvendes som primær behandling, når kirurgi ikke er mulig
  • Kræver forsigtighed ved stråleinduceret angiosarkom på grund af tidligere strålingseksponering
• Kemoterapi
  • Paclitaxel administreret ugentligt er meget aktiv og veltåleret
  • Doxorubicin-baserede regimer inklusiv AD (doxorubicin, dacarbazin) og AIM (doxorubicin, ifosfamid, mesna)
  • Gemcitabin-kombinationer med docetaxel, vinorelbin eller dacarbazin
  • Neoadjuvant kemoterapi kan skrumpe store tumorer før kirurgi
  • Kan kombineres med strålebehandling for at øge effektiviteten
• Målrettet terapi
  • Pazopanib blokerer VEGF-receptorer og viser aktivitet hos patienter med vaskulære signaleringsgener-ændringer
  • Sorafenib og bevacizumab målretter blodkarvækstveje
  • PIK3CA-vej-hæmmere til tumorer med PIK3CA-mutationer
  • Behandlingsvalg baseret på specifikke genetiske mutationer i tumoren
• Nye kombinationer
  • Propranolol kombineret med metronomisk vinblastin og methotrexat
  • Beta-blokkere til at øge effektiviteten af standardbehandlinger
  • Præoperativ kemoradiation ved højrisiko lokaliseret sygdom
• Immunterapi
  • Immun checkpoint-hæmmere undersøges for tumorer med høj mutationsbyrde
  • Særligt lovende for scalp-angiosarkomer med ultraviolet skade-signatur
  • PD-1-blokerende antistoffer som pembrolizumab og nivolumab under undersøgelse