Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Ttf-Ngr

TTF-NGR er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg som en potentiel behandling mod forskellige kræftformer. Dette biologiske lægemiddel virker ved at målrette tumorernes blodforsyning og har vist lovende resultater i kombination med eksisterende kemoterapi. Forsøgene fokuserer især på behandling af bløddelssarkomer og andre solide tumorer, hvor standardbehandlinger ikke længere virker.

Indholdsfortegnelse

Hvad er TTF-NGR?

TTF-NGR er et eksperimentelt biologisk lægemiddel, der udvikles som en ny behandlingsmulighed mod kræft[1][2]. Lægemidlet består af en forkortet form af vævsfaktor (tTF) kombineret med en NGR-peptidsekvens (Asn-Gly-Arg)[2]. Denne unikke kombination gør det muligt for lægemidlet at målrette specifikke proteiner på kræftceller.

TTF-NGR klassificeres som en biologisk behandling og fremstilles ved hjælp af E. coli-bakterier[2]. Det leveres som en opløsning til infusion i forfyldte sprøjter og gives gennem et centralt venekateter[1].

Hvordan virker TTF-NGR?

TTF-NGR virker ved at målrette CD13-proteinet, som findes både på kræftceller og i tumor-associerede blodkar[1]. CD13 er særligt udbredt i blodkarrene, der forsyner tumorer, og på selve tumorcelleoverfladen hos mange typer af bløddelssarkomer[1].

Når TTF-NGR binder sig til CD13, aktiverer det blodstørkningsprocesser specifikt i tumorområdet[1]. Dette kan føre til:

  • Blokering af blodtilførslen til tumoren
  • Øget koncentration af kemoterapi i tumorområdet
  • Reduktion i tumorens vækst og spredning

Lægemidlet fungerer således som en vaskulær targeting agent, der specifikt påvirker tumorens blodforsyning uden at skade normale væv i samme grad[1].

Kliniske forsøg med TTF-NGR

Der er igangsat flere kliniske forsøg for at undersøge TTF-NGRs sikkerhed og effekt. De primære studier inkluderer:

Fase I-forsøg (NCT02902237)

Dette fase I-forsøg var det første studie af TTF-NGR hos mennesker[2]. Forsøget var designet som et åbent, enkeltarmet studie, hvor 17 patienter med fremskreden kræft blev behandlet[2]. Formålet var at finde den maksimale tolererede dosis (MTD) og identificere dosisbegrænsende toksiciteter (DLT)[2].

I dette forsøg blev patienter behandlet med TTF-NGR i 5 på hinanden følgende dage med efterfølgende 2 ugers pause[2]. Startdosen var 1 mg/m² dagligt med mulighed for individuel dosis-eskalering op til 8 trin á 0.5 mg/m²[2].

Fase III-forsøg (NCT05597917 og TRABTRAP)

Det store fase III-forsøg sammenligner TTF-NGR i kombination med trabectedin mod trabectedin alene hos patienter med metastatiske bløddelssarkomer[1][1]. Dette randomiserede, kontrollerede studie har til formål at bevise, om tilføjelsen af TTF-NGR kan forbedre behandlingsresultaterne[1].

Forsøget inkluderer en indledende sikkerhedsfase med minimum 6 patienter for at bekræfte sikkerheden af kombinationsbehandlingen[1]. Efter sikkerhedsfasen randomiseres 126 patienter i forholdet 1:1 til enten standardbehandling eller kombinationsbehandling[1].

Behandling af bløddelssarkomer

TTF-NGR undersøges primært til behandling af bløddelssarkomer, som er en sjælden gruppe af kræftformer, der opstår i blødt væv[1][1]. De sarkomer, der inkluderes i forsøgene, omfatter:

  • Dedifferentieret liposarkom – kræft i fedtvæv
  • Myxoid liposarkom (højgradig)
  • Pleomorft liposarkom
  • Leiomyosarkom – kræft i glat muskulatur
  • Myxofibrosarkom (højgradig)
  • Angiosarkom – kræft i blodkar
  • Synovialt sarkom
  • Rabdomyosarkom (alveolært, pleomorft)
  • Udifferentieret sarkom

Behandlingen er specifikt rettet mod patienter, hvor antracyklin-baseret førstelinjebehandling er fejlet, eller hvor patienter har kontraindikationer mod disse lægemidler[1][1]. Desuden kræves det, at patienternes tumorer er CD13-positive med en score på mindst 1+ ved central patologisk vurdering[1][1].

Dosis og administration

TTF-NGR administreres som en intravenøs infusion over 1 time gennem et centralt venekateter[1][2]. Dosering og behandlingsregime varierer afhængigt af det specifikke forsøg:

Fase III-forsøg (Sarkombehandling)

I sarkomforsøgene gives TTF-NGR i en dosis på 0.5 mg/m² dagligt i 2 på hinanden følgende dage efter hver trabectedin-cyklus[1]. Behandlingen starter inden for 1 time efter afslutningen af trabectedin-infusionen[1]. Cyklussen gentages hver 22. dag indtil sygdomsprogression eller kontraindikationer opstår[1].

Fase I-forsøg

I fase I-forsøget startede behandlingen med 1 mg/m² dagligt i 5 på hinanden følgende dage med 2 ugers pause mellem cyklusserne[2]. Der var mulighed for individuel dosis-eskalering i trin af 0.5 mg/m² op til maksimalt 8 eskaleringstrin[2].

Forberedelse og administration

TTF-NGR fortyndes i 100 mL 0,9% natriumchlorid og gives som en kontrolleret 1-times infusion[1]. Behandlingen kræver central venøs adgang, typisk gennem et port-system[1].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for TTF-NGR overvåges nøje gennem alle forsøgsfaserne. På grund af lægemidlets virkningsmekanisme, der påvirker blodstørkning og blodkar, er der særlig fokus på kardiovaskulære bivirkninger[1][2].

Overvågningsparametre

Under behandlingen overvåges patienterne for:

  • Bivirkninger baseret på CTCAE version 5.0 kriterier[1]
  • Standard laboratorieparametre og farmakokinetik[1]
  • Fysiske undersøgelser inklusive vitale tegn[1]
  • EKG og ekkokardiografi for at vurdere hjertefunktionen[1]
  • Troponin T hs som markør for hjerteskade[1]

Kontraindikationer

Patienter med følgende tilstande udelukkes fra behandlingen:

  • Tidligere hjertekarsygdomme som koronar hjertesygdom, slagtilfælde eller blodpropper[2][1]
  • Arvelige syndromer med øget tromboembolisk risiko[1]
  • Antikoagulationsbehandling inden for de sidste 3 dage[2][1]
  • Immobiliserede patienter med øget risiko for blodpropper[1]
  • Forhøjet Khorana score > 3, som indikerer høj tromboserisiko[1]

Patientudvælgelse

De kliniske forsøg med TTF-NGR har specifikke kriterier for patientudvælgelse for at sikre både sikkerhed og optimal behandlingseffekt.

Inklusionskriterier

Patienter, der kan deltage i forsøgene, skal opfylde følgende betingelser:

  • Alder mellem 18-75 år[1][1]
  • Histologisk bekræftet højgradig bløddelssarkom (grad 2-3)[1][1]
  • CD13-positivitet med score ≥ 1+ ved central patologisk vurdering[1][1]
  • Behandlingssvigt efter antracyklin-baseret behandling eller kontraindikationer hertil[1][1]
  • ECOG performance status ≤ 2[1]
  • Målbare læsioner ifølge RECIST 1.1 kriterier[1][1]
  • Forventet levetid på mindst 3 måneder[1]

Særlige krav til laboratorieparametre

Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion dokumenteret ved:

  • Knoglemarv: Neutrofiltal > 1,0 x 10⁹/L, trombocytter > 50 x 10⁹/L[1]
  • Leverfunktion: ALT, AST, ALP og total bilirubin < 2,5 x øvre normalgrænse[1]
  • Nyrefunktion: Kreatinin < 2,0 x øvre normalgrænse[1]
  • Koagulation: Fibrinogen ≥ 150 mg/dL, INR ≤ 1,5[1]

Resultater og målinger

De kliniske forsøg med TTF-NGR måler forskellige parametre for at vurdere lægemidlets effekt og sikkerhed.

Primære endpoints

Det primære mål for fase III-forsøget er at måle progressionsfri overlevelse (PFS) ifølge iRECIST-kriterier vurderet af central, blindet radiologi[1][1]. iRECIST anvendes, fordi prækliniske studier har vist, at TTF-NGR kan forårsage intratumoral hævelse på grund af blodophobning, hvilket kan føre til pseudoprogression[1].

For fase I-forsøget er det primære mål at etablere maksimal tolereret dosis (MTD) og karakterisere dosisbegrænsende toksiciteter[2].

Sekundære endpoints

De sekundære mål inkluderer:

  • Samlet responsrate (ORR) bestående af komplet og partiel respons[1]
  • Sygdomskontrolrate (DCR) inkluderende stabil sygdom i >18 uger[1]
  • Median overall overlevelse (mOS)[1]
  • Overlevelsesrate efter 12 og 18 måneder[1]
  • Farmakokinetiske data med AUC-målinger[1][2]

Billeddannende undersøgelser

Tumoraktivitet vurderes med MRI og andre billeddannende teknikker for at måle blodgennemstrømning i tumorer versus normalvæv[2]. Dette bruges som en biologisk surrogat-parameter for TTF-NGRs biologiske aktivitet[2].

Tumorvurderinger udføres før behandlingsstart, i uge 9 og derefter hver 9. uge indtil bekræftet progression[1]. Anonymiserede billeddata overføres til studiecentret efter hver billedtagning[1].

Patientrapporterede outcomes

Forsøgene inkluderer også patient-rapporterede outcomes (PRO) ved hjælp af EORTC QLQ-C30 spørgeskema for at vurdere livskvalitet og behandlingsrelaterede symptomer[1].

Aspekt Detaljer
Lægemiddel TTF-NGR – eksperimentelt biologisk lægemiddel
Virkningsmekanisme Målretter CD13-proteinet på kræftceller og tumorblodkar
Primære indikationer Bløddelssarkomer, solide tumorer, lymfomer
Administrationsform Intravenøs infusion over 1 time via centralt kateter
Forsøgstyper Fase I (dosis-eskalering) og Fase III (sammenligning med standard)
Kombinationsbehandling Primært med trabectedin kemoterapi
Primære endpoints Progressionsfri overlevelse, maksimal tolereret dosis
Patientgruppe Voksne med fremskredne/metastatiske sarkomer efter standardbehandling

FAQ

  • Hvad er TTF-NGR? TTF-NGR er et eksperimentelt biologisk lægemiddel, der består af en forkortet form af vævsfaktor (tTF) koblet til en NGR-peptidsekvens. Det designet til at målrette CD13-proteinet, som findes på kræftceller og i tumorernes blodkar, og hjælpe med at blokere blodtilførslen til tumorer.
  • Hvilke kræfttyper behandles med TTF-NGR? TTF-NGR undersøges primært til behandling af bløddelssarkomer (blødt væv kræft), men også andre solide tumorer og lymfomer. Det testes især hos patienter, hvor standardbehandlinger som antracyklin-kemoterapi ikke længere virker eller ikke kan bruges.
  • Hvordan gives TTF-NGR? TTF-NGR gives som en intravenøs infusion gennem et centralt venekateter over 1 time. I sarkomforsøgene gives det typisk i 2 dage efter hver trabectedin-behandling, mens i fase I-forsøget gives det i 5 på hinanden følgende dage med 2 ugers pause mellem cyklusserne.
  • Hvad er formålet med de kliniske forsøg? Formålet er at finde den sikre dosis af TTF-NGR, undersøge dets effekt mod kræft og vurdere, om det kan forbedre behandlingsresultaterne når det kombineres med standardkemoterapi som trabectedin. Forsøgene måler især progressionsfri overlevelse og respons på behandlingen.
  • Hvad er de potentielle bivirkninger? Da TTF-NGR påvirker blodkarrene, er der særlig fokus på blodrelaterede bivirkninger og risiko for blodpropper. Forsøgene overvåger nøje blodprøver, hjertefunktion og andre vitale parametre. Patienter med tidligere hjerte-kar-sygdomme eller øget risiko for blodpropper udelukkes fra forsøgene.

Igangværende kliniske forsøg for Ttf-Ngr

  • Sammenligning af Trabectedin alene versus Trabectedin plus tTF-NGR hos patienter med metastatisk og/eller behandlingsresistent bløddelssarkom

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland

Ordliste

  • TTF-NGR: Et eksperimentelt biologisk lægemiddel bestående af forkortet vævsfaktor (tTF) kombineret med NGR-peptidsekvens, designet til at målrette CD13-proteinet på kræftceller
  • CD13: Et protein, der findes på overfladen af kræftceller og i tumorernes blodkar, som TTF-NGR kan binde sig til og dermed målrette behandlingen
  • Bløddelssarkom: En type kræft, der opstår i blødt væv som muskler, fedtvæv, bindevæv og blodkar. Eksempler inkluderer liposarkom, leiomyosarkom og angiosarkom
  • Trabectedin: Et kemoterapi-lægemiddel, der bruges til behandling af bløddelssarkomer og gives som 24-timers infusion
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid, hvor kræften ikke vokser eller spreder sig yderligere under behandlingen
  • iRECIST: Et sæt kriterier til at måle, hvordan kræftsvulster reagerer på immunterapi og andre behandlinger
  • Maksimal tolereret dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel, som patienter kan tåle uden at få alvorlige bivirkninger
  • Dosisbegrænsende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger, der opstår ved en bestemt dosis og begrænser, hvor meget af lægemidlet der kan gives
  • Centralt venekateter: Et tyndt rør, der indsættes i en stor blodåre for at give medicin direkte i blodet
  • ECOG performance status: En skala fra 0-5, der måler patientens generelle helbredstilstand og aktivitetsniveau
  • Antracyklin: En gruppe kemoterapi-lægemidler, der ofte bruges som førstelinjebehandling mod sarkomer
  • Fase I-forsøg: Det første trin i kliniske forsøg, hvor forskere finder den sikre dosis og undersøger bivirkninger
  • Fase III-forsøg: Stort forsøg, der sammenligner en ny behandling med standardbehandlingen for at se, hvilken der virker bedst

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/sammenligning-af-trabectedin-alene-versus-trabectedin-plus-ttf-ngr-hos-patienter-med-metastatisk-og-eller-behandlingsresistent-bloeddelssarkom/
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02902237