Crigler-Najjar syndrom er en sjælden genetisk tilstand, hvor leveren ikke kan nedbryde et stof kaldet bilirubin ordentligt, hvilket fører til en farlig ophobning af dette stof i kroppen. Denne lidelse forårsager vedvarende gulfarvning af huden og øjnene, og uden ordentlig behandling kan det føre til alvorlig hjerneskade, især hos spædbørn og små børn.

Epidemiologi

Crigler-Najjar syndrom er ekstremt sjældent verden over. Nuværende estimater tyder på, at tilstanden rammer færre end 1 ud af 1 million nyfødte globalt.^[1] Nogle undersøgelser har placeret forekomsten lidt højere, mellem 0,6 og 1 ud af 1 million levendefødte.^[2] Dette gør Crigler-Najjar syndrom til en af de sjældneste arvelige leversygdomme, der rammer børn.

Tilstanden ser ikke ud til at vise en stærk præference for et bestemt køn eller en etnisk gruppe og påvirker mænd og kvinder i nogenlunde lige stort antal.^[18] Dog kan visse befolkningsgrupper opleve lidt højere forekomst på grund af genetiske faktorer. Syndromet kan ramme alle uanset baggrund, selvom familier med en historie med tilstanden eller familier fra samfund, hvor ægteskaber mellem slægtninge er mere almindelige, kan have en noget forhøjet risiko for at videregive lidelsen til deres børn.

Fordi Crigler-Najjar syndrom er så ualmindeligt, er der kun registreret omkring 100 tilfælde i medicinsk litteratur.^[17] Denne sjældenhed kan gøre diagnosen udfordrende, da mange sundhedspersonale måske aldrig støder på et tilfælde i løbet af hele deres karriere. Tilstanden bliver typisk tydelig inden for de første dage eller uger efter fødslen, selvom sværhedsgraden af symptomerne kan variere betydeligt afhængigt af, hvilken type af syndromet et barn har arvet.

Årsager

Crigler-Najjar syndrom er forårsaget af mutationer i et specifikt gen kaldet UGT1A1. Dette gen giver instruktionerne, der fortæller kroppen, hvordan den skal producere et enzym med et langt navn: bilirubin uridin difosfat glukuronosyltransferase, ofte forkortet til bilirubin-UGT eller blot UGT.^[3] Dette enzym spiller en kritisk rolle i at hjælpe leveren med at behandle bilirubin, et gulligt-orange stof, der naturligt dannes, når de røde blodlegemer nedbrydes ved slutningen af deres levetid.

Når UGT1A1-genet bærer visse mutationer, fungerer enzymet, det producerer, enten ikke ordentligt, eller det produceres slet ikke. Enzymets opgave er at udføre en kemisk reaktion kaldet glukuronidering. Under denne proces fastgør enzymet en forbindelse kaldet glukuronsyre til bilirubin-molekyler. Denne binding ændrer bilirubin fra en giftig form, der ikke kan opløses i vand (kaldet ukonjugeret bilirubin), til en sikrere form, der kan opløses i vand (kaldet konjugeret bilirubin).^[3] Når bilirubin er omdannet til sin vandopløselige form, kan kroppen udskille det gennem galde og til sidst gennem afføring.

Uden funktionel UGT-enzymaktivitet akkumuleres ukonjugeret bilirubin i blodbanen og væv i hele kroppen. Denne giftige ophobning er det, der forårsager symptomerne og komplikationerne ved Crigler-Najjar syndrom. Sværhedsgraden af tilstanden afhænger af, hvor meget enzymaktivitet der er tilbage. Ved type 1, den mest alvorlige form, er der i det væsentlige ingen enzymfunktion overhovedet. Ved type 2 er der reduceret enzymaktivitet – typisk mindre end 20 procent af normale niveauer – men der er stadig noget funktion tilbage.^[2]

Crigler-Najjar syndrom følger et autosomal recessivt arvemønster.^[3] Dette betyder, at et barn skal modtage en muteret kopi af UGT1A1-genet fra begge forældre for at udvikle det fulde syndrom. Forældre, som kun bærer én muteret genkopi, kaldes bærere. Bærere har typisk omkring halvdelen af den normale enzymaktivitet, men viser ikke symptomer på sygdommen. Når begge forældre er bærere, har hvert svangerskab en 25 procent chance for at producere et barn med Crigler-Najjar syndrom, en 50 procent chance for at producere et bærerbarn, og en 25 procent chance for at producere et barn med to normale genkopier.

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for Crigler-Najjar syndrom er at have forældre, som begge bærer mutationer i UGT1A1-genet. Fordi tilstanden følger et autosomal recessivt arvemønster, er børn kun i risiko, når begge forældre videregiver en defekt genkopi. Familier med en kendt historie med Crigler-Najjar syndrom i tidligere generationer bør være opmærksomme på, at de genetiske mutationer kan være til stede og kan videregives til fremtidige børn.

Samfund, hvor ægteskaber mellem slægtninge er mere almindelige, kan opleve højere forekomster af Crigler-Najjar syndrom og andre recessive genetiske lidelser. Dette skyldes, at beslægtede individer er mere tilbøjelige til at bære de samme genetiske mutationer. Når to slægtninge, der begge er bærere, får børn sammen, stiger risikoen for, at deres børn vil arve to muterede genkopier betydeligt sammenlignet med den generelle befolkning.

For personer, der allerede har Crigler-Najjar syndrom, kan visse situationer midlertidigt forværre deres tilstand eller udløse komplikationer. Ved type 2 Crigler-Najjar syndrom kan perioder med fysisk eller følelsesmæssig stress få bilirubin-niveauerne til at stige og gulsot til at blive mere udtalt.^[2] Infektioner, sygdomme, traumer eller kirurgi kan også forårsage pludselige stigninger i bilirubin-niveauer. Hos patienter med type 2 kan begivenheder som alvorlige infektioner eller skader potentielt udløse nok bilirubin-ophobning til at forårsage hjerneskade, selvom deres grundlæggende niveauer normalt er sikrere end hos personer med type 1.

Visse lægemidler og stoffer kan forstyrre bilirubinbehandlingen eller konkurrere med den begrænsede enzymfunktion, der er til stede hos type 2-patienter. Sundhedspersonale, der behandler patienter med Crigler-Najjar syndrom, skal omhyggeligt overveje lægemiddelinteraktioner og undgå medicin, der kunne forværre bilirubin-akkumulationen. Faste eller længere perioder uden at spise kan også få bilirubin-niveauerne til at stige midlertidigt.

Symptomer

Det karakteristiske symptom på Crigler-Najjar syndrom er gulsot, som henviser til den gullige misfarvning af huden og det hvide i øjnene. Denne gulfarvning opstår på grund af høje niveauer af bilirubin, der cirkulerer i blodet og aflejres i væv. Hos nyfødte med Crigler-Najjar syndrom opstår gulsot typisk inden for de første par dage efter fødslen.^[1] Mens mild gulsot er almindelig hos mange raske nyfødte og normalt forsvinder inden for den første uge af livet, har babyer med Crigler-Najjar syndrom gulsot, der vedvarer langt ud over den typiske nyfødte periode og ofte bliver mere intens over tid.

Sværhedsgraden og rækkevidden af symptomer afhænger i høj grad af, hvilken type Crigler-Najjar syndrom en person har. Ved type 1, den mest alvorlige form, stiger bilirubin-niveauerne typisk over 20 milligram pr. deciliter og kan nå ekstremt farlige niveauer over 44 milligram pr. deciliter.^[5] Disse ekstremt høje bilirubin-koncentrationer udsætter spædbørn for øjeblikkelig risiko for alvorlige komplikationer. Ved type 2 er bilirubin-niveauerne lavere, normalt mellem 3,5 og 20 milligram pr. deciliter, hvilket stadig forårsager mærkbar gulsot, men med mindre øjeblikkelig fare for hjerneskade.

Ud over gulsot kan spædbørn og børn med ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet Crigler-Najjar syndrom opleve yderligere symptomer. Disse kan omfatte dårlig spisning, ekstrem træthed eller sløvhed, irritabilitet og episoder med opkastning.^[18] Nogle børn udvikler fordøjelsessymptomer såsom mavesmerter eller diarré. Når bilirubin-niveauerne stiger højere, kan mere bekymrende neurologiske symptomer vise sig, herunder forvirring, sløret tale, synkebesvær, ændringer i gangmønstre med hyppig snublen eller vaklen, og i alvorlige tilfælde kramper.^[5]

Kernikterus og hjerneskade

Den mest alvorlige komplikation ved Crigler-Najjar syndrom er en tilstand kaldet kernikterus, også kendt som bilirubin-encefalopati. Dette opstår, når ekstremt høje niveauer af ukonjugeret bilirubin krydser ind i hjernen og nervesystemet, hvor stoffet bliver giftigt for nerveceller og forårsager permanent skade.^[1] Kernikterus er en livstruende nødsituation og kan resultere i alvorlige, irreversible neurologiske problemer eller død, hvis det ikke behandles akut.

Hos spædbørn med type 1 Crigler-Najjar syndrom begynder symptomerne på kernikterus typisk at vise sig efter den første måned af livet eller i den tidlige barndom, selvom de kan udvikle sig tidligere, hvis bilirubin-niveauerne er ekstremt forhøjede. Tidlige advarselstegn på kernikterus omfatter, at en baby bliver ekstremt træt og svær at vække, udvikler meget svage og slappe muskler (beskrevet som at være som en kludedukke), producerer et højtpræget gråd, mister den normale forskrækkelses-refleks og viser dårlig spisningsadfærd.^[18] Efterhånden som tilstanden udvikler sig, kan berørte børn udvikle stiv muskeltonus, rygbukning og episoder med feber.

Børn, der overlever den akutte fase af kernikterus, udvikler ofte permanente handicaps. Milde til moderate symptomer kan omfatte klumsethed, muskelkramper, problemer med sensorisk opfattelse (såsom vanskeligheder med at behandle, hvad de ser, hører eller føler), og problemer med finmotorik som at gribe små genstande eller fastgøre knapper.^[1] Mange berørte individer udvikler en bevægelsesforstyrrelse kaldet koreoaterose, som forårsager ufrivillige vridte, snolede eller kribblende bevægelser af kroppen. Tandproblemer er også almindelige, med mange børn, der viser underudviklet emalje på deres tænder.

Mere alvorlige tilfælde af kernikterus kan føre til dyb høretab eller fuldstændig døvhed, intellektuel funktionsnedsættelse, lammelse af øjenbevægelser, betydelig mental svækkelse og udviklingsforsinkelser.^[12] Disse komplikationer understreger, hvorfor tidlig diagnose og konsekvent behandling er absolut kritisk for børn med Crigler-Najjar syndrom, især type 1.

Forebyggelse

Fordi Crigler-Najjar syndrom er en arvelig genetisk tilstand, kan det ikke forebygges i traditionel forstand. Dog kan familier med en kendt historie med syndromet eller dem, der allerede har haft et berørt barn, tage skridt til at forstå deres risici og træffe informerede beslutninger om fremtidige graviditeter. Genetisk rådgivning anbefales stærkt for alle med en personlig eller familiehistorie med Crigler-Najjar syndrom, som planlægger at få børn.^[1]

Genetiske rådgivere kan hjælpe kommende forældre med at forstå, hvordan tilstanden nedarves, og hvad chancerne er for at videregive den til deres børn. Blodprøver kan identificere, om individer bærer mutationer i UGT1A1-genet.^[3] Hvis begge forældre bekræftes som bærere, kan de informeres om, at hvert svangerskab bærer en 25 procent risiko for at producere et barn med Crigler-Najjar syndrom. Denne information giver familier mulighed for at træffe uddannede valg om familieplanlægning og forberede sig på muligheden for at få et berørt barn.

For graviditeter, hvor begge forældre er kendte bærere, er prænatale testmuligheder tilgængelige. Procedurer såsom chorionvilli-prøvetagning eller amniocentese kan analysere det udviklende barns DNA for at bestemme, om barnet har arvet to muterede genkopier og derfor vil have Crigler-Najjar syndrom. Disse tests indebærer nogle risici og bør diskuteres grundigt med sundhedsudbydere og genetiske rådgivere.

For personer, der allerede er diagnosticeret med Crigler-Najjar syndrom, bliver forebyggelse af komplikationer snarere end forebyggelse af selve sygdommen i fokus. Konsekvent overholdelse af behandlingsplaner er essentiel. For børn med type 1, der kræver daglig fototerapi, er opretholdelse af den anbefalede tidsplan for lysbehandling kritisk for at forhindre farlige bilirubin-stigninger. At undgå situationer, der kan udløse bilirubin-stigninger – såsom visse lægemidler, langvarig faste eller ubehandlede infektioner – er også vigtigt.

Regelmæssig overvågning af bilirubin-niveauer gennem blodprøver giver sundhedsteams mulighed for at opdage stigende niveauer tidligt og justere behandlingen i overensstemmelse hermed. Familier bør arbejde tæt sammen med leverspecialister og opretholde hyppige medicinske opfølgningsaftaler. Hurtig handling ved de første tegn på sygdom eller stress kan hjælpe med at forhindre akutte kriser, der kan føre til kernikterus.

Patofysiologi

For at forstå, hvordan Crigler-Najjar syndrom påvirker kroppen, hjælper det at vide, hvordan leveren normalt behandler bilirubin. Bilirubin dannes, når gamle røde blodlegemer nedbrydes. Specifikt, når proteinet hæmoglobin inde i røde blodlegemer nedbrydes, er et af biprodukterne bilirubin. Denne nydannede bilirubin er i sin ukonjugerede form – den kan ikke opløses i vand, er giftig for væv (især hjernen) og kan ikke elimineres fra kroppen i sin nuværende tilstand.

Ukonjugeret bilirubin transporteres gennem blodbanen til leveren. Hos raske individer optager leverceller denne bilirubin og bruger UGT-enzymet til at knytte glukuronsyre-molekyler til den gennem processen kaldet glukuronidering.^[2] Denne kemiske modifikation transformerer ukonjugeret bilirubin til konjugeret bilirubin, som er vandopløselig, ikke-giftig og kan udskilles. Den konjugerede bilirubin frigives i galde, en fordøjelsesvæske produceret af leveren. Galden strømmer ind i tarmene, hvor konjugeret bilirubin til sidst elimineres fra kroppen i afføringen og giver afføringen dens karakteristiske brune farve.

Hos mennesker med Crigler-Najjar syndrom resulterer mutationer i UGT1A1-genet i enten fuldstændig fravær eller alvorlig reduktion af funktionelt UGT-enzym. Uden tilstrækkelig enzymaktivitet kan leveren ikke effektivt omdanne ukonjugeret bilirubin til dens konjugerede form. Som resultat akkumuleres ukonjugeret bilirubin i blodbanen. Denne tilstand kaldes ukonjugeret hyperbilirubinæmi – “hyper” betyder høj, “bilirubinæmi” betyder bilirubin i blodet, og “ukonjugeret” specificerer, at det er den giftige form.

Omfanget af enzymdysfunktion bestemmer sværhedsgraden af syndromet. Ved type 1 Crigler-Najjar syndrom er der minimal til ingen UGT-enzymaktivitet overhovedet.^[2] Patienter med type 1 kan ikke udføre glukuronidering effektivt, hvilket fører til bilirubin-niveauer, der kan overstige 20 milligram pr. deciliter og undertiden nå livstruende høje koncentrationer. Analyse af deres galde viser, at den indeholder næsten udelukkende ukonjugeret bilirubin med kun spormængder af den konjugerede form.^[9] Ved type 2, også kaldet Arias syndrom, er der resterende enzymaktivitet – normalt mindre end 10 procent af normal funktion – hvilket er nok til at holde bilirubin-niveauerne noget lavere og reducere den umiddelbare risiko for alvorlig hjerneskade.

Akkumuleringen af ukonjugeret bilirubin forårsager flere fysiske ændringer i kroppen. Fordi bilirubin er et orange-gult pigment, producerer dets ophobning i huden, slimhinderne og det hvide i øjnene den synlige gulfarvning kendt som gulsot. Mere farligt kan ukonjugeret bilirubin krydse blod-hjerne-barrieren, især hos spædbørn, hvis hjerner stadig udvikler sig, og hvis beskyttende barrierer endnu ikke er fuldt modne. Når den er i hjernen, aflejres bilirubin i nervevæv og strukturer kaldet basalganglierne, som kontrollerer bevægelse.

Bilirubin er giftig for neuroner (nerveceller). Ved høje koncentrationer forstyrrer det den normale funktion og struktur af hjerneceller, hvilket forårsager betændelse, celledød og permanent arvævsdannelse i hjernevævet. Denne patologiske proces er det, der fører til kernikterus. Den resulterende hjerneskade manifesterer sig som de neurologiske symptomer beskrevet tidligere: bevægelsesforstyrrelser, høretab, intellektuel svækkelse og forskellige motoriske og sensoriske underskud. Graden af skade korrelerer med både spids-bilirubin-koncentrationen og varigheden af eksponering for høje niveauer.

Fordi type 1-patienter mangler evnen til at konjugere bilirubin gennem deres egen leverfunktion, skal behandlinger enten reducere bilirubin-produktionen, øge dens eliminering gennem alternative veje eller levere en fungerende lever gennem transplantation. Fototerapi bruger specielt blåt spektrum lys til at omdanne ukonjugeret bilirubin i huden til former, der kan udskilles uden at skulle leveres. Dog, når børn vokser og deres hud bliver tykkere, bliver fototerapi mindre effektiv, fordi lyset ikke kan trænge så dybt.

Ved type 2 Crigler-Najjar syndrom gør den lille mængde resterende enzymaktivitet en betydelig forskel i sygdomsforløbet. Selvom bilirubin-niveauerne er forhøjede, forbliver de typisk under tærsklen, der er mest sandsynlig for at forårsage akut hjernegiftighed. Desuden kan visse lægemidler såsom fenobarbital stimulere udtrykningen af UGT1A1-genet og booste den begrænsede enzymproduktion.^[9] Dette giver nogle type 2-patienter mulighed for at opnå bedre bilirubin-kontrol med medicin alene, selvom de stadig kræver livslang overvågning og behandling. Type 1-patienter reagerer ikke på fenobarbital, fordi de ikke har noget funktionelt enzym at stimulere.