Pyruvatkinasemangel anæmi er en sjælden genetisk blodsygdom, der påvirker de røde blodlegemers energiproduktion. Der er i øjeblikket 4 aktive kliniske forsøg, der undersøger nye behandlingsmuligheder for denne tilstand, herunder medicinen mitapivat og eksperimentel genterapi. Disse forsøg tilbyder håb for både voksne og børn med sygdommen.

Igangværende kliniske forsøg for pyruvatkinasemangel anæmi

Pyruvatkinasemangel anæmi er en sjælden arvelig blodsygdom, der opstår på grund af en mangel på enzymet pyruvatkinase, som er afgørende for, at de røde blodlegemer kan producere energi. Når dette enzym mangler eller ikke fungerer korrekt, går de røde blodlegemer i stykker hurtigere end normalt, hvilket fører til anæmi (blodmangel). Dette kan medføre symptomer som træthed, gulsot og en forstørret milt. I øjeblikket er der 4 kliniske forsøg i gang, der undersøger nye behandlingsmuligheder for denne tilstand.

Tilgængelige kliniske forsøg

Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af mitapivat hos børn med pyruvatkinasemangel, som ikke modtager regelmæssige blodtransfusioner

Lokationer: Frankrig, Tyskland, Italien, Nederlandene, Spanien

Dette kliniske forsøg fokuserer på at undersøge effekten af medicinen mitapivat hos børn med pyruvatkinasemangel, som ikke modtager regelmæssige blodtransfusioner. Mitapivat indtages som kapsler og virker ved at aktivere pyruvatkinase-enzymet, hvilket kan hjælpe med at øge hæmoglobin-niveauerne i blodet. Hæmoglobin er det protein i de røde blodlegemer, der transporterer ilt rundt i kroppen.

Deltagerne i forsøget vil blive tilfældigt tildelt enten mitapivat eller placebo (en pille uden aktiv medicin) i en første fase, hvor hverken deltagerne eller forskerne ved, hvem der får hvad. Dette kaldes et dobbeltblindet forsøg. Derefter følger en 5-årig periode, hvor alle deltagere får mulighed for at modtage mitapivat.

Inklusionskriterier omfatter:

• Børn mellem 1 og 18 år (de mellem 12 og 24 måneder skal veje mindst 7 kg)
• Bekræftet diagnose af pyruvatkinasemangel med mindst to mutationer i PKLR-genet, hvoraf mindst én er en missense-mutation
• Maksimalt 5 blodtransfusioner i det seneste år og ingen transfusioner i de seneste 12 uger
• Hæmoglobin-niveau på 10 g/dL eller lavere (12-18 år) eller 9 g/dL eller lavere (1-12 år)
• Skal have taget folsyre-tilskud i mindst 21 dage før forsøgets start

Forsøget måler primært, om mitapivat kan øge hæmoglobin-niveauerne gennem regelmæssige blodprøver, især i uge 12, 16 og 20.

Undersøgelse af genterapi for pyruvatkinasemangel ved brug af autologe CD34+ celler hos voksne og børn

Lokation: Spanien

Dette forsøg undersøger en avanceret genterapibehandling for pyruvatkinasemangel. Behandlingen indebærer, at patientens egne CD34+ stamceller udtages, modificeres i et laboratorium med et lentiviralt vektor, der bærer en korrigeret version af pyruvatkinase-genet, og derefter føres tilbage i kroppen gennem en intravenøs infusion.

Før selve genterapien forberedes kroppen med flere forskellige lægemidler:

• Busulfan gives som infusion for at forberede knoglemarven til de nye celler
• Filgrastim gives som subkutan indsprøjtning for at stimulere produktionen af blodceller
• Plerixafor gives som subkutan indsprøjtning for at mobilisere stamceller ud i blodbanen

Inklusionskriterier omfatter:

• Voksne: 18-50 år; Børn: 8-18 år
• Bekræftet diagnose med PKLR-mutation
• Alvorlig eller transfusionsafhængig anæmi dokumenteret ved:
  • Mindst 6 transfusionsepisoder det seneste år og hæmoglobin under 9,5 g/dL, eller
  • Mindst 3 transfusionsepisoder årligt over de seneste to år og hæmoglobin under 9,5 g/dL, eller
  • Hæmoglobin under 8,0 g/dL uden transfusioner
• Tilstrækkelig hjerte-, lunge-, nyre- og leverfunktion
• Detaljerede medicinske journaler fra mindst de seneste to år

Målet er at opnå stamcelleindpodning inden for 42 dage efter infusionen, hvilket bekræftes gennem specifikke blodcelletal. Forsøget forventes at fortsætte indtil oktober 2025.

Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af mitapivat hos børn med pyruvatkinasemangel, som modtager regelmæssige blodtransfusioner

Lokationer: Tjekkiet, Danmark, Nederlandene, Spanien

Dette forsøg undersøger, om mitapivat kan reducere behovet for blodtransfusioner hos børn med pyruvatkinasemangel, som i øjeblikket modtager regelmæssige transfusioner. Medicinen gives som tabletter eller granulat, der indtages gennem munden.

Ligesom det tidligere nævnte forsøg starter dette med en dobbeltblindet fase, hvor deltagerne tilfældigt får enten mitapivat eller placebo. Derefter følger en 5-årig forlængelsesperiode, hvor alle deltagere kan modtage mitapivat.

Inklusionskriterier omfatter:

• Børn mellem 1 og 18 år (de mellem 12 og 24 måneder skal veje mindst 7 kg)
• Bekræftet diagnose af pyruvatkinasemangel med mindst to mutationer i PKLR-genet
• Mellem 6 og 26 blodtransfusioner i det seneste år
• Komplette journaler over alle transfusioner fra det seneste år, inklusive datoer, mængder og blodprøveresultater
• Skal have taget folsyre-tilskud i mindst 21 dage før forsøgets start

Forsøgets primære mål er at opnå en reduktion på mindst 33% i transfusionsvolumen fra uge 9 til uge 32 sammenlignet med historiske data. Dette vil blive overvåget nøje gennem regelmæssige vurderinger og blodprøver.

Undersøgelse af langtidssikkerhed af genterapi for pyruvatkinasemangel ved brug af autologe CD34+ celler hos voksne og børn

Lokation: Spanien

Dette er en langtidsopfølgningsundersøgelse for deltagere, der tidligere har modtaget genterapibehandling i det overordnede forsøg RP-L301-0119. Forsøget evaluerer den langsigtede sikkerhed af genterapiproduktet Merilen (RP-L301), som består af patientens egne CD34+ stamceller, der er blevet modificeret til at bære en korrigeret version af pyruvatkinase-genet.

Inklusionskriterier omfatter:

• Tidligere deltagelse i forsøget RP-L301-0119
• Har modtaget infusion af autologe CD34+ celler, der er blevet transduceret med et lentiviralt vektor, der bærer coRPK-genet
• Villighed og evne til at følge tidsplanen for forsøgsbesøg
• Skriftligt informeret samtykke til at deltage i opfølgningsforsøget

Forsøget overvåger deltagernes overordnede sundhed, herunder eventuelle behov for blodtransfusioner, ændringer i hæmoglobin-niveauer og eventuelle bivirkninger. Der tages regelmæssige blodprøver for at vurdere, hvor længe genmodifikationen forbliver i blodcellerne, og for at sikre deltagernes sikkerhed.

Forsøget er designet til at fortsætte indtil den 31. juli 2038, hvilket giver mulighed for langvarig observation af genterapiens virkninger. Dette omfatter overvågning af alvorlige bivirkninger som forværret jernoverbelastning eller udvikling af nye helbredstilstande.

Sammenfatning

De fire igangværende kliniske forsøg for pyruvatkinasemangel anæmi repræsenterer to forskellige behandlingsstrategier: medicinsk behandling med mitapivat og eksperimentel genterapi.

Mitapivat-forsøgene fokuserer på både børn, der ikke modtager regelmæssige transfusioner (med henblik på at øge hæmoglobin-niveauer) og børn, der modtager regelmæssige transfusioner (med henblik på at reducere transfusionsbehovet). Disse forsøg gennemføres i flere europæiske lande, herunder Danmark, og tilbyder deltagere mulighed for at modtage behandling i op til 5 år efter den indledende fase.

Genterapiforsøgene i Spanien repræsenterer en mere eksperimentel tilgang, der sigter mod at korrigere den underliggende genetiske defekt. Det ene forsøg evaluerer den indledende sikkerhed og effektivitet, mens det andet fokuserer på langtidsopfølgning indtil 2038. Disse forsøg er kun for patienter, der opfylder strenge kriterier vedrørende sygdommens alvorlighed.

Alle forsøg kræver bekræftet diagnose gennem genetisk testning, der viser mutationer i PKLR-genet. Deltagere skal være villige til at følge de omfattende protokoller, herunder regelmæssige hospitalsbesøg og blodprøver. For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder er der strenge krav til prævention.

Disse forsøg giver håb for forbedrede behandlingsmuligheder for en sygdom, der historisk set har haft begrænsede behandlingsmuligheder ud over symptomatisk behandling med blodtransfusioner og eventuelt fjernelse af milten.