Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Posenacaftor

Posenacaftor er et nyt lægemiddel, der bliver undersøgt i kliniske forsøg som en del af en kombinationsbehandling for patienter med cystisk fibrose. Dette lægemiddel indgår i en tredobbelt kombination sammen med dirocaftor og nesolicaftor, og forsøgene fokuserer på patienter med sjældne CFTR-mutationer, som hidtil har haft begrænsede behandlingsmuligheder.

Indholdsfortegnelse

Hvad er posenacaftor?

Posenacaftor er et aktivt lægemiddelstof, der også går under betegnelsen PTI-801, som udvikles til behandling af cystisk fibrose[1][2]. Dette lægemiddel tilhører gruppen af CFTR-modulatorer, som er stoffer, der forsøger at genoprette funktionen af den defekte CFTR-kanal hos patienter med cystisk fibrose[1].

CFTR står for Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator og er en kloridkanal i cellerne, som ikke fungerer korrekt ved cystisk fibrose[1]. For at genoprette funktionen af denne komplekse kloridkanal er der typisk behov for to til tre forskellige virkningsmekanismer, hvilket forklarer, hvorfor posenacaftor bruges i kombination med andre stoffer[1].

Kombinationsbehandling med tre stoffer

Posenacaftor bruges ikke alene, men som del af en tredobbelt kombinationsbehandling kaldet Diponecaftor[1][2]. Denne kombination består af:

  • Dirocaftor (DIR) – 300 mg dagligt[1]
  • Posenacaftor (POS) – 600 mg dagligt[1]
  • Nesolicaftor (NES) – 10 mg dagligt[1]

Kombinationen betegnes ofte som DIR/POS/NES i de kliniske forsøg[1][2][3]. Alle tre stoffer arbejder sammen for at forbedre CFTR-kanalens funktion gennem forskellige mekanismer, hvilket giver en mere effektiv behandling end enkelte stoffer alene[1].

Målgruppe for behandlingen

Forsøgene med posenacaftor er specifikt designet til patienter med sjældne CFTR-mutationer[1][2][3]. Disse patienter adskiller sig fra dem med de mest almindelige mutationer som F508del, som findes hos cirka 80% af CF-patienterne, eller såkaldte gating-mutationer, som findes hos 5% af patienterne[1].

De resterende 15% af CF-patienterne repræsenterer mere end 2000 forskellige sjældne og ofte ukarakteriserede CFTR-mutationer[1]. Disse patienter har historisk haft meget begrænsede behandlingsmuligheder, hvilket gør udviklingen af posenacaftor-kombinationen særlig vigtig for denne gruppe[1].

Forsøgene inkluderer kun voksne patienter på 18 år eller ældre[1][2][3]. Patienterne skal have en bekræftet diagnose af cystisk fibrose enten gennem en svedkloridværdi på 60 mmol/L eller højere eller gennem to CF-forårsagende mutationer kombineret med kronisk lungesygdom eller mave-tarm/ernæringsmæssige abnormiteter[2][3].

Forsøgsdesign og metode

Forsøgene med posenacaftor følger et crossover-design, hvor alle deltagere får både aktiv behandling og placebo i forskellige perioder[1]. Dette design gør det muligt at sammenligne effekten af behandlingen med ingen behandling hos de samme patienter, hvilket giver mere præcise resultater.

Forsøgene er randomiserede, dobbeltblindede og placebo-kontrollerede[1][2][3]. Det betyder, at:

  • Patienterne tildeles tilfældigt til forskellige behandlingssekvenser
  • Hverken patienter eller forskere ved, hvornår der gives aktiv behandling eller placebo
  • Der sammenlignes med en inaktiv behandling (placebo) for at måle den sande effekt

Hver behandlingsperiode varer 8 uger, og mellem de to perioder er der en udvaskning for at minimere mulige overføringseffekter[1].

Dosering og administration

Posenacaftor gives som hårde kapsler, der tages gennem munden[2][3]. Den daglige dosis er 600 mg posenacaftor taget én gang dagligt[1][2][3].

Behandlingen gives i kombination med de andre to stoffer i følgende daglige doser[1]:

  • Dirocaftor: 300 mg
  • Posenacaftor: 600 mg
  • Nesolicaftor: 10 mg

Patienterne skal forblive på en stabil medicinsk behandling for deres cystisk fibrose i 28 dage før forsøgsstart og gennem hele forsøgsperioden[2][3].

Hvad måles for at vurdere effekt?

Det primære effektmål i forsøgene er gennemsnittet af lungefunktionsmålinger taget efter 4, 6 og 8 ugers behandling[1][2][3]. Specifikt måles ppFEV1 (procent forventet forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund), som viser, hvor godt patientens lunger fungerer sammenlignet med det forventede for deres alder, køn og højde[1].

De sekundære effektmål inkluderer[1][2][3]:

  • Svedkloridmålinger – viser, hvor godt CFTR-kanalen fungerer
  • Kropsvægt – vigtig for ernæringsstatus hos CF-patienter
  • CFQ-R respiratoriske domæne – et spørgeskema, der måler åndedrætsrelateret livskvalitet med scores fra 0 til 100, hvor højere scores indikerer bedre helbred
  • Sikkerhed og tolerabilitet – baseret på bivirkninger og laboratoriemålinger

Sikkerhed og bivirkningsovervågning

Forsøgene overvåger nøje for potentielle bivirkninger gennem omfattende sikkerhedsvurderinger[1]. Der tages regelmæssige målinger af:

  • Leverfunktion – inkluderer målinger af total bilirubin, alkalisk fosfatase, alanintransaminase og gamma-glutamyltransferase[1]
  • Blodtal – hæmoglobin, hæmatokrit, røde blodlegemer og hvide blodlegemer[1]
  • Nyrefunktion – målt gennem GFR MDRD baseret på køn, etnicitet, alder og kreatinin[1]
  • Vitale tegn – blodtryk, puls, åndedrætsfrekvens, kropstemperatur og pulsoximetri[1]
  • Urinanalyser – protein, blod, glukose, ketoner, pH og specifik vægt[1]
  • Koagulation – aPTT og PT-INR[1]

Alle bivirkninger og alvorlige bivirkninger registreres og rapporteres gennem hele forsøget[1][2][3].

Brug af organoidmodeller

Et innovativt aspekt ved disse forsøg er brugen af organoidmodeller til at forudsige, hvilke patienter der vil have gavn af behandlingen[1]. Organoiderne er små laboratorie-vævsmodeller lavet af patientens egne tarmceller, som bruges til at teste lægemiddelrespons før den kliniske behandling[1].

Dette er del af HIT-CF projektet (Human Individualized Therapy of CF), som har modtaget finansiering fra EU’s Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram[1]. Projektet følger en to-trins tilgang:

  1. I det første trin (HIT-CF Organoid Study) blev nye CFTR-modulatorer testet på organoidder fra over 500 europæiske og israelske CF-patienter med sjældne CFTR-mutationer[1]
  2. I det andet trin evalueres den forudsagte kliniske effekt hos patienter, der blev identificeret gennem deres organoid-respons[1]

Data fra de kliniske forsøg vil blive sammenlignet med resultaterne fra organoid-studiet for at validere organoid-modellen som et redskab til at forudsige behandlingsrespons[1].

Krav til deltagelse

For at kunne deltage i forsøgene skal patienterne opfylde specifikke inklusionskriterier[2][3]:

  • Være 18 år eller ældre og have gennemført HIT-CF Organoid Study
  • Have bekræftet diagnose af cystisk fibrose
  • Have klinisk stabil CF-sygdom uden betydelige ændringer i 28 dage før forsøgsstart
  • Have en lungefunktion (FEV1) mellem 40% og 90% af det forventede
  • Have et BMI mellem 16 og 30 kg/m²
  • Være ikke-ryger i mindst 30 dage før screening

Der er også vigtige eksklusionskriterier[2][3]:

  • Patienter med almindelige CFTR-mutationer som F508del, G551D og andre velkendte mutationer udelukkes
  • Patienter, der i øjeblikket tager eller har taget CFTR-modulatorer inden for 28 dage før forsøgsstart
  • Patienter med betydende hjerte-, lever-, nyre- eller andre sygdomme
  • Abnorme leverfunktionsværdier, lavt hæmoglobin eller nedsat nyrefunktion
  • Hospitalisering eller lungeinfektioner inden for 28 dage før forsøgsstart
Aspekt Beskrivelse
Lægemiddel Posenacaftor (PTI-801) i kombination med dirocaftor og nesolicaftor
Målgruppe Voksne patienter (18+ år) med cystisk fibrose og sjældne CFTR-mutationer
Dosering 600 mg posenacaftor dagligt i 8 uger
Forsøgstype Fase IIb/III, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret crossover-studie
Primært mål Forbedring af lungefunktion målt som ppFEV1
Sekundære mål Svedkloridniveauer, kropsvægt, livskvalitet og sikkerhed
Særlige kendetegn Bruger organoidmodeller til at forudsige behandlingsrespons
Varighed To 8-ugers behandlingsperioder med pause imellem

FAQ

  • Hvad er posenacaftor? Posenacaftor er et aktivt stof, der indgår i en ny kombinationsbehandling for cystisk fibrose. Det bruges sammen med dirocaftor og nesolicaftor i en tredobbelt kombination, der sigter mod at forbedre lungefunktionen hos patienter med sjældne CFTR-mutationer.
  • Hvilke patienter kan deltage i forsøgene med posenacaftor? Forsøgene er målrettet voksne patienter på 18 år eller ældre med cystisk fibrose og sjældne CFTR-mutationer. Patienterne skal have stabil sygdom og en lungefunktion mellem 40-90% af det forventede. Patienter med de mest almindelige mutationer som F508del er ikke inkluderet i disse forsøg.
  • Hvordan gives posenacaftor i forsøgene? Posenacaftor gives som hårde kapsler, der tages gennem munden én gang dagligt. I forsøgene får patienterne 600 mg posenacaftor dagligt sammen med 300 mg dirocaftor og 10 mg nesolicaftor i 8 uger ad gangen.
  • Hvilke bivirkninger overvåges der for? Forsøgene overvåger nøje for bivirkninger, herunder leverfunktion, blodtal, nyrefunktion og hjerte-kar-systemet. Der tages regelmæssige blod- og urinprøver, og patienternes vitale tegn måles for at sikre behandlingens sikkerhed.
  • Hvad er formålet med forsøgene? Formålet er at undersøge, om kombinationsbehandlingen med posenacaftor kan forbedre lungefunktionen og livskvaliteten hos patienter med sjældne CFTR-mutationer. Forsøgene vil også vise, om organoidmodeller kan forudsige, hvilke patienter der vil have gavn af behandlingen.

Igangværende kliniske forsøg for Posenacaftor

  • Undersøgelse af ny kombinationsbehandling med dirocaftor/posenacaftor/nesolicaftor til voksne med sjælden type af cystisk fibrose

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Danmark Tyskland Italien Holland +3

  • Undersøgelse af ny kombinationsbehandling med dirocaftor/posenacaftor/nesolicaftor hos voksne med cystisk fibrose og sjældne genmutationer

    Rekrutterer ikke

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Frankrig Tyskland Italien Holland +3

Ordliste

  • Posenacaftor: Et aktivt lægemiddelstof, der også går under navnet PTI-801, som indgår i en kombinationsbehandling for cystisk fibrose. Det gives som hårde kapsler og arbejder sammen med andre stoffer for at forbedre CFTR-kanalens funktion.
  • CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – en kloridkanal i cellerne, som ikke fungerer korrekt ved cystisk fibrose. CFTR-modulatorer som posenacaftor forsøger at genoprette denne kanals funktion.
  • Diponecaftor: Navnet på den tredobbelte kombinationsbehandling, der består af dirocaftor, posenacaftor og nesolicaftor. Denne kombination tager sigte på at forbedre CFTR-funktionen gennem flere virkningsmekanismer.
  • ppFEV1: Procent forventet forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund – et mål for lungefunktion, der viser, hvor meget luft en person kan puste ud på ét sekund sammenlignet med det forventede for deres alder, køn og højde.
  • Crossover-design: En type klinisk forsøg, hvor patienterne får både aktiv behandling og placebo i forskellige perioder med en pause imellem, så forskerne kan sammenligne virkningen af behandlingen med ingen behandling hos de samme patienter.
  • Organoidmodeller: Små laboratorie-vævsmodeller lavet af patientens egne celler, som bruges til at teste, om et lægemiddel vil virke på den enkelte patient, før behandlingen startes i virkeligheden.
  • Sjældne CFTR-mutationer: Genetiske forandringer i CFTR-genet, som er mindre almindelige end de velkendte mutationer som F508del. Disse patienter har ofte færre behandlingsmuligheder.
  • Svedkloridtest: En diagnostisk test, der måler mængden af salt i sveden. Høje værdier (over 60 mmol/L) bekræfter diagnosen cystisk fibrose.
  • CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised – et spørgeskema, der måler livskvaliteten hos patienter med cystisk fibrose, herunder åndedrætsrelaterede symptomer.
  • HIT-CF: Human Individualized Therapy of CF – et forskningsprojekt finansieret af EU, som bruger organoidmodeller til at identificere patienter, der kan have gavn af nye CFTR-modulatorer.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06468527
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-kombinationsbehandling-med-dirocaftor-posenacaftor-nesolicaftor-til-voksne-med-sjaelden-type-af-cystisk-fibrose/
  3. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-kombinationsbehandling-med-dirocaftor-posenacaftor-nesolicaftor-hos-voksne-med-cystisk-fibrose-og-sjaeldne-genmutationer/