Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Nesolicaftor

NESOLICAFTOR er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg som del af en trippelkombination til behandling af cystisk fibrose. Dette lægemiddel udvikles specifikt til patienter med sjældne genetiske varianter af sygdommen, som ikke har gavn af eksisterende behandlinger. NESOLICAFTOR gives sammen med to andre lægemidler – dirocaftor og posenacaftor – for at genoprette funktionen af den defekte CFTR-kanal, som er årsagen til cystisk fibrose.

Indholdsfortegnelse

Hvad er NESOLICAFTOR?

NESOLICAFTOR er et eksperimentelt lægemiddel, der også går under navnet PTI-428[1][2][3]. Det er udviklet specifikt til behandling af cystisk fibrose hos patienter med sjældne genetiske varianter af sygdommen. Lægemidlet har flere kemiske navne, herunder N-(trans-3-(5-((1R)-1-hydroxyethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclobutyl)-3-phenyl-1,2-oxazole-5-carboxamide[2].

NESOLICAFTOR bruges ikke alene, men som del af en trippelkombination sammen med to andre lægemidler: dirocaftor og posenacaftor[1][2][3]. Denne kombination kaldes ofte DIR/POS/NES eller Diponecaftor i kliniske forsøg.

Hvordan virker behandlingen?

Cystisk fibrose opstår på grund af mutationer i genet, der koder for CFTR-kanalen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)[1]. Denne kanal er ansvarlig for transporten af kloridioner gennem cellemembraner. Når kanalen ikke fungerer korrekt, opstår der tykt, sejt slim i lungerne og andre organer.

For at genoprette funktionen af denne komplekse kloridkanal kræves typisk to til tre forskellige lægemiddelmekanismer[1]. Trippelkombinationen af NESOLICAFTOR, dirocaftor og posenacaftor er designet til at arbejde sammen for at forbedre CFTR-kanalens funktion gennem forskellige mekanismer.

Hvilke patienter deltager i forsøgene?

Forsøgene med NESOLICAFTOR fokuserer på en specifik gruppe patienter med cystisk fibrose. Selvom cystisk fibrose er en monogenetisk sygdom, repræsenterer de resterende 15% af patienterne mere end 2000 forskellige sjældne og stort set ukarakteriserede CFTR-mutationer[1].

Inklusionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienterne opfylde følgende krav[2][3]:

  • Være mindst 18 år gamle på tidspunktet for informeret samtykke
  • Have bekræftet diagnose af cystisk fibrose med svedkloridværdi ≥60 mmol/L eller 2 CF-forårsagende mutationer
  • Have klinisk stabil CF-sygdom uden væsentlige ændringer i helbredstilstand inden for 28 dage før start
  • Have en lungefunktion (FEV1) på ≥40% til ≤90% af det forventede ifølge Global Lung Function Initiative
  • Have et BMI på ≥16 kg/m² og ≤30 kg/m²
  • Være ikke-ryger i mindst 30 dage før screening

Eksklusion af almindelige mutationer

En vigtig del af forsøgene er, at patienter med almindelige CFTR-mutationer ikke kan deltage[2][3]. Dette inkluderer:

  • Patienter med mindst én af følgende mutationer: F508del, G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, A455E, 3849+10kbC>T
  • Kombinationer af to af følgende mutationer: nonsense-mutationer, 1717-1G>A, 621+1G>T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, CFTRdele2,3, og 2183AA->G

Behandlingsplan og dosering

NESOLICAFTOR administreres som hårde kapsler til oral indtagelse[1][2][3]. Behandlingen gives i følgende doser dagligt:

  • NESOLICAFTOR: 10 mg om dagen
  • Dirocaftor: 300 mg om dagen
  • Posenacaftor: 600 mg om dagen

Behandlingsperioden er 8 uger ad gangen i de kliniske forsøg[1][2][3]. Den maksimale behandlingsperiode i studiet er 16 uger[2][3].

Studiedesign og metoder

Forsøgene med NESOLICAFTOR anvender et sofistikeret crossover-design, som er randomiseret, dobbeltblindet og placebo-kontrolleret[1][2][3].

To-trins tilgang

Projektet anvender en innovativ to-trins tilgang[1]:

  1. Organoidundersøgelse: Nye CFTR-modulatorer testes på organoidter fra over 500 europæiske og israelske CF-patienter med sjældne mutationer for at identificere patienter, der forventes at have klinisk gavn
  2. Klinisk evaluering: Den forudsagte kliniske effekt evalueres i patienter identificeret gennem deres organoidrespons

Crossover-struktur

Forsøget er opdelt i to grupper[1]:

  • Gruppe 1: Diponecaftor i 8 uger efterfulgt af placebo i 8 uger
  • Gruppe 2: Placebo i 8 uger efterfulgt af Diponecaftor i 8 uger

Mellem de to behandlingsperioder er der en washout-periode for at minimere eventuelle overførselseffekter[1].

Hvad måles for at vurdere effekt?

Primært endepunkt

Det primære mål for at vurdere behandlingens effekt er gennemsnittet af procent forventet forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (ppFEV1) målt efter 4, 6 og 8 ugers behandling[1][2][3].

Sekundære endepunkter

Flere vigtige sekundære mål inkluderer[1][2][3]:

  • Svedkloridmålinger: Gennemsnittet af målinger efter 4, 6 og 8 ugers behandling
  • Kropsvægt: Gennemsnittet af vægtmålinger efter 4, 6 og 8 ugers behandling
  • Livskvalitet: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (CFQ-R) respiratorisk domæne med score fra 0 til 100, hvor højere score indikerer bedre helbred

Sikkerhedsovervågning

Sikkerhed og tolerabilitet vurderes omfattende gennem hele forsøget[1]. Dette inkluderer overvågning af:

Bivirkninger

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger (AE’er)
  • Alvorlige bivirkninger (SAE’er)

Laboratorieparametre

Omfattende laboratorieundersøgelser måles efter 4, 6 og 8 ugers behandling[1]:

  • Leverfunktion: Total bilirubin, alkalisk fosfatase (ALP), alanin transaminase (ALT), gamma-glutamyl transferase (GGT)
  • Blodtal: Hæmoglobin, hæmatokrit, røde blodlegemer, hvide blodlegemer
  • Metaboliske parametre: Glukose, kolesterol, total protein, elektrolytter (kalium, klorid, bikarbonat)
  • Nyrefunktion: GFR MDRD-beregning baseret på køn, etnicitet, alder og kreatinin
  • Urinundersøgelse: Ketoner, protein, blod, glukose, pH og specifik vægt
  • Koagulation: Aktiveret partial tromboplastintid (aPTT) og protrombin tid (PT-INR)

Vitale tegn

Regelmæssig overvågning inkluderer[1]:

  • Systolisk og diastolisk blodtryk
  • Puls
  • Åndefrekvens
  • Kropstemperatur
  • Pulsoximetri-målinger

Specielle sikkerhedskriterier

Patienter med følgende tilstande kan ikke deltage[2][3]:

  • Forlænget QTcF >450 msec ved screening
  • Abnorm leverfunktion med AST, ALT, GGT eller alkalisk fosfatase ≥3 gange øvre normalgrænse
  • Total bilirubin ≥2 gange øvre normalgrænse
  • Hæmoglobin <10 g/dL
  • Trombocyttal <150.000 celler/mm³
  • Abnorm nyrefunktion med kreatinin clearance <60 mL/min

Betydning for patienter med sjældne mutationer

NESOLICAFTOR-forsøgene repræsenterer et vigtigt fremskridt for en underrepræsenteret gruppe af cystisk fibrose-patienter. Indtil videre har kliniske studier af CFTR-modulatorer fokuseret på patienter med F508del-mutationen, som findes hos cirka 80% af CF-patienter, eller gating-mutationer, som findes hos 5% af CF-patienter[1].

Gating-mutationer resulterer i reduceret åbning af CFTR-kanalen på celleoverfladen, hvilket begrænser flowet af kloridioner gennem kanalen[1]. De resterende 15% af patienterne repræsenterer mere end 2000 forskellige sjældne og stort set ukarakteriserede CFTR-mutationer[1].

Organoid-baseret udvælgelse

En hypotese bag forsøgene er, at ved at bruge individuelle patienters tarmorganoidter til at screene for lægemiddelrespons, kan en undergruppe af patienter med sjældne CFTR-mutationer identificeres, som vil respondere klinisk på lægemidler i udviklingspipeline[1].

HIT-CF-projektet (Human Individualized Therapy of CF) er designet til at evaluere denne hypotese og har modtaget finansiering fra EU’s Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram[1].

Validering af organoidmodellen

Data fra det kliniske studie vil blive sammenlignet med resultaterne fra HIT-CF organoidundersøgelsen for at validere organoidmodellen[1]. Dette kan bane vejen for en mere personaliseret tilgang til behandling af cystisk fibrose, hvor patientens specifikke genetiske profil og organoidrespons bruges til at forudsige behandlingseffekt.

Aspekt Information
Lægemiddelnavn NESOLICAFTOR (PTI-428)
Behandlingsform Trippelkombination med dirocaftor og posenacaftor
Indikation Cystisk fibrose med sjældne CFTR-mutationer
Dosering 10 mg dagligt i kombination
Administration Oral som kapsler
Behandlingsvarighed 8 uger per periode
Målgruppe Voksne ≥18 år med lungefunktion 40-90%
Primært endepunkt Forbedring af lungefunktion (ppFEV1)
Studiedesign Randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret crossover
Sikkerhedsovervågning Omfattende laboratorieundersøgelser og vitale tegn

FAQ

  • Hvad er NESOLICAFTOR? NESOLICAFTOR er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges som behandling til cystisk fibrose. Det indgår i en trippelkombination sammen med dirocaftor og posenacaftor for at forbedre funktionen af CFTR-kanalen hos patienter med sjældne genmutationer.
  • Hvem kan deltage i forsøgene med NESOLICAFTOR? Forsøgene er for voksne over 18 år med cystisk fibrose og sjældne CFTR-mutationer. Deltagerne skal have en lungefunktion på 40-90% af det forventede og være klinisk stabile. De må ikke have de almindelige mutationer som F508del eller andre velkendte varianter.
  • Hvordan gives NESOLICAFTOR i forsøgene? NESOLICAFTOR gives som kapsler gennem munden i en fast kombination med de to andre lægemidler. Den daglige dosis er 10 mg NESOLICAFTOR sammen med 300 mg dirocaftor og 600 mg posenacaftor. Behandlingen gives i 8 uger ad gangen.
  • Hvilke bivirkninger overvåges der for? Forskerne følger nøje leverfunktion, blodtal, nyrefunktion og hjerterytme. De måler også blodtryk, puls, temperatur og åndefrekvens. Alle bivirkninger rapporteres og vurderes for at sikre patienternes sikkerhed under forsøget.
  • Hvad er formålet med forsøgene? Formålet er at undersøge om kombinationen kan forbedre lungefunktionen hos patienter med sjældne CFTR-mutationer. Forskerne måler især den forcerede ekspiratoriske volumen på 1 sekund samt svedkloridniveauer og livskvalitet for at vurdere behandlingens effekt.

Igangværende kliniske forsøg for Nesolicaftor

  • Undersøgelse af ny kombinationsbehandling med dirocaftor/posenacaftor/nesolicaftor til voksne med sjælden type af cystisk fibrose

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Danmark Tyskland Italien Holland +3

  • Undersøgelse af ny kombinationsbehandling med dirocaftor/posenacaftor/nesolicaftor hos voksne med cystisk fibrose og sjældne genmutationer

    Rekrutterer ikke

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Frankrig Tyskland Italien Holland +3

Ordliste

  • CFTR-kanal: En specialiseret kanal i cellerne der transporterer kloridioner. Ved cystisk fibrose er denne kanal defekt, hvilket fører til tykt slim i lungerne og andre organer.
  • Sjældne CFTR-mutationer: Genetiske forandringer i CFTR-genet der forekommer hos mindre end 15% af patienter med cystisk fibrose. Disse mutationer er ofte ikke undersøgt så grundigt som de almindelige varianter.
  • Trippelkombination: En behandling der består af tre forskellige lægemidler, der arbejder sammen for at forbedre CFTR-kanalens funktion gennem forskellige mekanismer.
  • Forceret ekspiratorisk volumen (FEV1): Et mål for hvor meget luft en person kan puste ud på det første sekund ved en lungefunktionstest. Det viser hvor godt lungerne fungerer.
  • Procent af forventet (ppFEV1): FEV1-værdi sammenlignet med hvad der er normalt for en person af samme alder, køn og højde. Udtrykkes som en procentdel.
  • Svedkloridtest: En test der måler mængden af klorid i sveden. Høje værdier tyder på cystisk fibrose, og lavere værdier kan vise behandlingseffekt.
  • Organoidmodel: Små tarmvævsklumper dyrket fra patientens egne celler i laboratoriet, som bruges til at teste om et lægemiddel vil virke før det gives til patienten.
  • Crossover-studie: En type klinisk forsøg hvor alle deltagere får både det aktive lægemiddel og placebo i forskellige perioder, så de fungerer som deres egen kontrol.
  • Placebo: En inaktiv behandling der ligner det rigtige lægemiddel, men ikke indeholder aktive ingredienser. Bruges til sammenligning i kliniske forsøg.
  • CFQ-R respiratorisk domæne: En del af et spørgeskema der måler hvordan cystisk fibrose påvirker patientens åndedræt og daglige aktiviteter. Højere score betyder bedre livskvalitet.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06468527
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-kombinationsbehandling-med-dirocaftor-posenacaftor-nesolicaftor-til-voksne-med-sjaelden-type-af-cystisk-fibrose/
  3. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-kombinationsbehandling-med-dirocaftor-posenacaftor-nesolicaftor-hos-voksne-med-cystisk-fibrose-og-sjaeldne-genmutationer/