Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Miglustat

Miglustat, også kendt under handelsnavnet Zavesca, er et lægemiddel, der undersøges i mange kliniske forsøg for behandling af forskellige sjældne sygdomme. Dette lægemiddel virker ved at hæmme dannelsen af visse fedtstoffer (glykosphingolipider) i kroppens celler. I denne artikel gennemgår vi de vigtigste kliniske forsøg med miglustat og dets anvendelse til behandling af sygdomme som Niemann-Pick type C, Gaucher sygdom, Pompes sygdom og flere andre sjældne tilstande.

Indholdsfortegnelse

Hvad er miglustat?

Miglustat, også kendt under handelsnavnet Zavesca, er et lægemiddel, der tilhører gruppen af iminosukre[1][2]. Lægemidlet virker som en substratreduktionsterapi (SRT), hvilket betyder, at det reducerer produktionen af skadelige stoffer i stedet for at erstatte manglende enzymer[3].

Miglustat hæmmer enzymet glucosylceramid syntase, som er det første trin i biosyntesen af glykosphingolipider – fedtstoffer der findes i cellemembraner[4][5]. Ved sjældne lysosomlageringssygdomme ophober disse stoffer sig skadeligt i kroppens celler, fordi de ikke kan nedbrydes korrekt.

En vigtig fordel ved miglustat er, at det kan krydse blod-hjerne-barrieren, hvilket betyder, at det kan nå ind i hjernen og behandle neurologiske symptomer[3]. Dette gør det særligt værdifuldt for behandling af sygdomme, der påvirker nervesystemet.

Behandling af Niemann-Pick type C sygdom

Niemann-Pick type C (NPC) sygdom er en sjælden arvelig sygdom, hvor fedtstoffer og kolesterol ophober sig i kroppens celler[1][6][7]. Sygdommen påvirker lever, milt og især hjernen, hvilket fører til progressive neurologiske symptomer.

Et tidligt og karakteristisk tegn på NPC er nedsat evne til at bevæge øjnene hurtigt op og ned eller fra side til side. Disse øjenbevægelser kaldes saccadiske bevægelser[1][6]. I kliniske forsøg måles forbedring i disse øjenbevægelser som et vigtigt effektmål.

Kliniske forsøg ved NPC

Flere store kliniske forsøg har undersøgt miglustats effekt ved NPC:

  • Fase II randomiseret kontrolleret studie: Op til 42 patienter blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten behandling med miglustat eller ingen behandling[1]. Patienter på 12 år eller ældre fik 200 mg miglustat tre gange dagligt, mens børn under 12 år fik en lavere dosis baseret på deres kropsstørrelse.
  • Kinesisk fase IV studie: 19 patienter med NPC i Kina blev behandlet med miglustat i 12 måneder for at evaluere sikkerhed og effektivitet[5]. Dette studie fokuserede på at bekræfte behandlingseffekten i en specifik befolkningsgruppe.
  • Effekt på kognitiv funktion: Et studie evaluerede ændringer i kognitiv funktion efter miglustat-behandling hos NPC-patienter[7]. Patienter fik 200 mg tre gange dagligt, med mulig dosisjustering for børn.

I disse studier måles effekten primært gennem forbedring af horizontal saccadisk øjenhastighedsmåling (HSEM) og Pineda disability skala, som vurderer funktionsevne inden for manipulation, gang, sprog og synkning[5].

Miglustat ved Gaucher sygdom

Gaucher sygdom er forårsaget af mangel på enzymet glucocerebrosidase, hvilket fører til ophobning af glucocerebroside i celler[8][8]. Der findes forskellige typer af Gaucher sygdom, hvor type 1 primært påvirker lever og milt, mens type 2 og 3 også påvirker nervesystemet.

Miglustat som vedligeholdelsesterapi

Miglustat undersøges som vedligeholdelsesterapi hos patienter, der skifter fra enzymbehandling (ERT)[4]. Et stort studie med 42 patienter med stabil type 1 Gaucher sygdom undersøgte, om miglustat 100 mg tre gange dagligt kunne opretholde sygdomsstabiliteten over 2 år efter skift fra enzymbehandling.

Studiet målte ændringer i:

  • Levervolumen ved magnetisk resonans (MRI) scanning
  • Miltvolumen ved MRI scanning
  • Sikkerhed og tolerance over den 2-årige behandlingsperiode

Neuronopathisk Gaucher sygdom

For neuronopathisk Gaucher sygdom (type 2 og 3), der påvirker nervesystemet, har miglustat vist lovende resultater[8][9]. Et fase I/II studie med op til 30 patienter undersøgte miglustats evne til at forbedre neurologiske symptomer, særligt øjenbevægelser.

Et andet studie undersøgte kombinationsterapi med miglustat og enzymbehandling ved Gaucher type IIIB for at se, om dette kunne forbedre neurologiske manifestationer[9].

GM2 gangliosidoser og miglustat

GM2 gangliosidoser er en gruppe af sjældne, neurodegenerative sygdomme, der omfatter Tay-Sachs sygdom og Sandhoff sygdom[2][3][10]. Disse sygdomme forårsages af mangel på hexosaminidase A eller B enzymer, hvilket fører til ophobning af GM2 gangliosider i hjernen.

Behandling af infantil og juvenil form

Et studie undersøgte miglustats effekt på infantil type Sandhoff og Tay-Sachs sygdomme[2]. Patienter blev delt i to grupper – en behandlingsgruppe og en kontrolgruppe – og fulgt i 1 år.

Behandlingen blev doseret baseret på kropsoverfladeareal (BSA):

  • BSA >1,25: 200 mg tre gange dagligt
  • BSA 0,88-1,25: 200 mg to gange dagligt
  • BSA 0,73-0,88: 100 mg tre gange dagligt
  • BSA 0,47-0,73: 100 mg to gange dagligt
  • BSA <0,47: 100 mg dagligt

Studiet målte ændringer i:

  • Hospitaliseringsfrekvens
  • Aspirationspneumonifrekvens
  • Krampeanfaldsfrekvens
  • Fodingsmetode (oral vs. sondernæring)
  • Motorisk funktion og livskvalitet

Farmakokinetik hos børn

Særskilte studier har undersøgt, hvordan miglustat optages og nedbrydes hos børn med GM2 gangliosidoser[3][10]. Disse farmakokinetiske studier er vigtige for at fastslå den rigtige dosis til børn i forskellige aldersgrupper.

Syner-G kombinationsterapi

Et innovativt studie undersøger Syner-G regimen – en kombinationsbehandling af miglustat og ketogen diæt til patienter med gangliosidoser[11]. Den ketogene diæt indeholder højere mængder fedt og lavere kulhydrater sammenlignet med en normal diæt.

Formålet med denne kombination er:

  • At minimere gastrointestinale bivirkninger fra miglustat
  • At forbedre miglustats effektivitet i centralnervesystemet
  • At hjælpe med krampebehandling, da mange patienter lider af epilepsi

Dette 5-årige longitudinelle studie måler primært overlevelsestid og sekundært ændringer i neurokognitiv funktion ved hjælp af Bayley Scales og Vineland Adaptive Behavior Scales.

Kombinationsbehandling ved Pompes sygdom

Pompes sygdom er forårsaget af mangel på enzymet syre alfa-glukosidase, hvilket fører til ophobning af glykogen i musklerne[12][13][14]. Miglustat bruges her ikke som hovedbehandling, men som farmakologisk chaperone i kombination med enzymbehandling.

ATB200/AT2221 kombinationsbehandling

En lovende tilgang er kombinationen af cipaglucosidase alfa (ATB200) med miglustat (AT2221)[14][15][16]. Miglustat fungerer som en enzymstabilisator, der hjælper cipaglucosidase alfa med at nå bedre ind i muskelcellerne og virke mere effektivt.

Store fase III studier sammenligner denne kombinationsbehandling med standard enzymbehandling:

  • Voksne patienter: Et randomiseret studie med patienter, der tidligere havde fået enzymbehandling eller var ubehandlede[16]
  • Børn med sen debut: Studie af børn 0-18 år med sen-debuterende Pompes sygdom[17]
  • Spædbørn: Undersøgelse af børn 0-18 år med infantil Pompes sygdom[18]

Effektmålene omfatter:

  • 6-minutters gangtest: Distance gået på 6 minutter
  • Lungefunktion: Forceret vitalkapacitet (FVC)
  • Muskelstyrke: Manual muskeltest (MMT)
  • Livskvalitet: Patient-rapporterede mål som PROMIS skalaer

Immunmodulation

Miglustat undersøges også som immunmodulerende behandling ved Pompes sygdom[12][13]. Mange patienter udvikler antistoffer mod enzymbehandlingen, hvilket reducerer effektiviteten. Miglustat gives 60 minutter før enzymbehandlingen for at reducere immunreaktioner og infusionsrelaterede reaktioner.

Andre sygdomstilstande

Cystisk fibrose

Miglustat er blevet undersøgt som behandling for cystisk fibrose ved at forbedre funktionen af den defekte CFTR-protein[19][20][21]. Studier har målt effekten ved hjælp af nasal potentialforskel (NPD) test, som viser, hvor godt CFTR fungerer.

Både oral behandling og nasal instillation er blevet testet. Behandlingen viste lovende resultater i tidlige studier ved at normalisere chloridtransport i næseceller.

Spastisk paraplegi type 11

Et fase II studie undersøger miglustats sikkerhed ved spastisk paraplegi type 11 (SPG11)[22]. Denne sjældne sygdom forårsages af mutationer i SPG11-genet og fører til ophobning af glykosphingolipider i lysosomer.

Patienter behandles med:

  • 100 mg miglustat tre gange dagligt i 4 uger
  • Derefter 200 mg tre gange dagligt i 8 uger

Batten sygdom

Miglustat undersøges til behandling af Batten ceroid lipofuscinosis, neuronal 3 (CLN3) sygdom[23]. Dette er et åbent studie med cirka 6 patienter over 17 år, hvor den maksimalt tolerable dosis findes (op til 200 mg tre gange dagligt).

Dosering og administration

Miglustat gives som orale kapsler og skal tages på tom mave, mindst 1 time før eller 2 timer efter måltider for optimal optagelse.

Standarddosering

Voksne (≥18 år):

  • Standard dosis: 200 mg tre gange dagligt
  • Ved gastrointestinale bivirkninger: Start med lavere dosis og øg gradvist
  • Maksimal daglig dosis: 600 mg

Børn og unge:

Doseringen baseres på kropsoverfladeareal (BSA) beregnet som: √[Højde (cm) × Vægt (kg)] ÷ 3600

  • BSA >1,25 m²: 200 mg tre gange dagligt
  • BSA 0,88-1,25 m²: 200 mg to gange dagligt
  • BSA 0,73-0,88 m²: 100 mg tre gange dagligt
  • BSA 0,47-0,73 m²: 100 mg to gange dagligt
  • BSA <0,47 m²: 100 mg en gang dagligt

Særlige populationer

Ved nyrefunktionsnedsættelse skal dosen justeres:

  • Mild nedsættelse: Ingen dosisjustering nødvendig
  • Moderat nedsættelse: Overvej dosisreduktion
  • Svær nedsættelse: Brug frarådes

Bivirkninger og sikkerhed

Almindelige bivirkninger

De mest rapporterede bivirkninger i kliniske forsøg er gastrointestinale problemer:

  • Diarré: Forekommer hos op til 85% af patienterne, især i starten
  • Kvalme og opkastning: Almindeligt i de første måneder
  • Mavesmerter og -kramper: Ofte milde til moderate
  • Flatulens og oppustethed: Forbigående symptomer

Vægttab forekommer hos mange patienter, særligt i det første behandlingsår. Dette skyldes primært de gastrointestinale bivirkninger og reduceret madindtagelse.

Neurologiske bivirkninger

  • Rysten (tremor): Rapporteret hos nogle patienter
  • Svimmelhed: Især ved behandlingsstart
  • Hovedpine: Generelt mild til moderat

Håndtering af bivirkninger

For at minimere bivirkninger anbefales:

  • Gradvis dosisoptrappning: Start med lav dosis og øg langsomt
  • Probiotika: Studier har undersøgt Saccharomyces boulardii (Florastor) for at reducere diarré[24]
  • Diætjusteringer: Undgå fedtrige måltider og spis hyppige, små portioner
  • Væskeindtagelse: Øget væskeindtagelse ved diarré

Sikkerhedsovervågning

Under behandling overvåges patienter med:

  • Regelmæssige blodprøver: Lever- og nyrefunktion, elektrolytter
  • Vægtmålinger: For at opdage betydeligt vægttab
  • Neurologiske undersøgelser: Særligt ved sygdomme, der påvirker nervesystemet
  • Hjertefunktion: EKG og ekkokardiografi ved behov

Kontraindikationer

Miglustat bør ikke bruges ved:

  • Graviditet og amning: Kan skade fosteret
  • Svær nyresvigt: Øget risiko for ophobning
  • Kendt allergi over for miglustat eller hjælpestoffer
  • Svære gastrointestinale sygdomme: Kan forværre symptomer
Aspekt Detaljer
Lægemiddel Miglustat (Zavesca)
Virkningsmekanisme Hæmmer glykosphingolipid-syntese ved at blokere glucosylceramid syntase
Primære sygdomme Niemann-Pick type C, Gaucher sygdom, GM2 gangliosidoser, Pompes sygdom
Dosering voksne Typisk 200 mg tre gange dagligt
Dosering børn Baseret på kropsstørrelse, typisk 100-200 mg opdelt i doser
Administrationsvej Oral (kapsler)
Behandlingsvarighed Lang-tid behandling, måneder til år
Kombinationsbehandling Ofte brugt med enzymbehandling, ketogen diæt eller andre lægemidler
Hovedbivirkninger Diarré, kvalme, mavesmerter, vægttab
Forsøgsstatus Fase II-III studier på tværs af forskellige sygdomme

FAQ

  • Hvad er miglustat, og hvordan virker det? Miglustat er et lægemiddel, der hæmmer dannelsen af glykosphingolipider (fedtstoffer) i kroppens celler. Det virker ved at blokere enzymet glucosylceramid syntase, som er det første trin i produktionen af disse fedtstoffer. Dette hjælper med at reducere ophobningen af skadelige stoffer i celler hos patienter med visse sjældne sygdomme.
  • Hvilke sygdomme behandles med miglustat i kliniske forsøg? Miglustat undersøges til behandling af mange sjældne sygdomme, herunder Niemann-Pick type C sygdom, Gaucher sygdom, GM2 gangliosidoser (Tay-Sachs og Sandhoff sygdom), Pompes sygdom, cystisk fibrose og spastisk paraplegi type 11. Det bruges også i kombination med andre lægemidler til at forbedre behandlingseffekten.
  • Hvordan gives miglustat til patienter? Miglustat gives som kapsler, der tages gennem munden. Doseringen afhænger af patientens alder, vægt og kropsstørrelse. For voksne er den typiske dosis 200 mg tre gange dagligt, mens børn får en lavere dosis baseret på deres kropsstørrelse. Behandlingen foregår typisk over længere perioder, ofte måneder eller år.
  • Hvad er de almindelige bivirkninger ved miglustat? De mest almindelige bivirkninger ved miglustat er mave-tarm problemer som diarré, kvalme og mavesmerter, især i begyndelsen af behandlingen. Vægttab kan også forekomme i det første år. Disse bivirkninger bliver ofte mindre med tiden, og lægen kan justere doseringen for at reducere problemerne.
  • Kan miglustat bruges sammen med andre lægemidler? Ja, miglustat bruges ofte i kombination med andre behandlinger. For eksempel kombineres det med enzymbehandling (som cipaglucosidase alfa) ved Pompes sygdom for at forbedre effekten. Det kan også bruges sammen med ketogen diæt ved visse sygdomme. Kombinationsbehandlinger viser ofte bedre resultater end enkeltstående behandlinger.

Igangværende kliniske forsøg for Miglustat

  • Undersøgelse af om Pompe sygdom kan behandles med alglucosidase alfa hver 4. uge i stedet for hver 2. uge

    Rekrutterer

    1 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

  • Test af ny behandling med cipaglucosidase alfa og miglustat til børn med Pompes sygdom

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark Frankrig Tyskland Italien Holland

  • Langtidsstudie af behandling med ATB200/AT2221 hos voksne med Pompes sygdom

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Danmark Frankrig Grækenland Ungarn Italien +3

  • Test af ny kombinationsbehandling med Cipaglucosidase Alfa og Miglustat til børn og unge med sen Pompes sygdom

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Italien

  • Undersøgelse af ny behandling med Trappsol Cyclo til patienter med Niemann-Pick sygdom type C1

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Italien Polen Spanien

Ordliste

  • Miglustat: Et lægemiddel der hæmmer dannelsen af glykosphingolipider i celler. Også kendt som Zavesca.
  • Glykosphingolipider: Fedtstoffer der findes i cellemembraner og kan ophobe sig skadeligt ved visse sygdomme.
  • Enzymbehandling (ERT): Behandling hvor manglende eller defekte enzymer erstattes ved intravenøs indgivelse.
  • Niemann-Pick type C: En sjælden arvelig sygdom hvor fedtstoffer ophober sig i celler, især i lever, milt og hjerne.
  • Gaucher sygdom: En arvelig sygdom hvor enzymet glucocerebrosidase ikke fungerer korrekt, så fedtstoffer ophober sig.
  • GM2 gangliosidoser: En gruppe af sjældne sygdomme herunder Tay-Sachs og Sandhoff sygdom, hvor GM2 gangliosider ophober sig i hjernen.
  • Pompes sygdom: En sjælden sygdom hvor glykogen ophober sig i musklerne på grund af mangel på enzymet syre alfa-glukosidase.
  • Saccadiske øjenbevægelser: Hurtige, frivillige øjenbevægelser fra side til side eller op og ned. Ofte påvirket ved Niemann-Pick type C.
  • 6-minutters gangtest: En test hvor patienten går så langt som muligt på 6 minutter for at måle kondition og muskelfunktion.
  • Infusionsrelaterede reaktioner (IAR): Bivirkninger der opstår under eller kort efter intravenøs behandling, såsom udslæt, feber eller åndedrætsbesvær.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00517153
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03822013
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00418847
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00319046
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03910621
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00316498
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01760564
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00041535
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02520934
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00672022
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02030015
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02185651
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01451879
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02675465
  15. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsstudie-af-behandling-med-atb200-at2221-hos-voksne-med-pompes-sygdom/
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03729362
  17. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-kombinationsbehandling-med-cipaglucosidase-alfa-og-miglustat-til-born-og-unge-med-sen-pompes-sygdom/
  18. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-behandling-med-cipaglucosidase-alfa-og-miglustat-til-born-med-pompes-sygdom/
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02325362
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00537602
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00945347
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04768166
  23. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05174039
  24. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01822028