Europas førende søgning efter kliniske forsøg

2′-O-(2-Methoxyethyl) Phosphorothioate Antisense Oligonucleotide Targeting Cd49D Rna

ATL1102 er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges som en potentiel behandling af Duchenne muskeldystrofi (DMD). Dette lægemiddel er en type antisense oligonukleotid, der virker ved at blokere et specifikt protein kaldet CD49d. I kliniske forsøg testes ATL1102 hos drenge med DMD, der ikke længere kan gå, for at se om medicinen kan hjælpe med at bevare muskelstyrke og -funktion i armene og forbedre livskvaliteten.

Indholdsfortegnelse

Hvad er ATL1102?

ATL1102 er et eksperimentelt lægemiddel, der tilhører en klasse af medicin kaldet antisense oligonukleotider[1]. Det er udviklet specielt til behandling af Duchenne muskeldystrofi (DMD) og har fået tildelt orphan drug designation fra de europæiske myndigheder med nummeret EU/3/20/2375[1]. Denne særlige status gives til lægemidler, der behandler sjældne sygdomme.

Lægemidlet er også kendt under det videnskabelige navn 2′-O-(2-methoxyethyl) phosphorothioate antisense oligonucleotide targeting CD49d RNA, men i daglig tale refereres det til som ATL1102[1]. Det leveres som en injektionsvæske, der gives som ugentlige indsprøjtninger under huden (subkutant)[1].

Duchenne muskeldystrofi og behandlingsbehov

Duchenne muskeldystrofi er en alvorlig arvelig muskelsygdom, der primært rammer drenge[1]. Sygdommen forårsages af mutationer i dystrofin-genet, hvilket fører til gradvist muskelsvind og funktionstab[1]. De fleste børn med DMD mister evnen til at gå i teenageårene og udvikler efterfølgende problemer med arm- og håndfunktion.

Når patienterne bliver non-ambulatory (kan ikke gå), bliver bevarelse af øvre ekstremitetsfunction afgørende for deres selvstændighed og livskvalitet[1]. Desværre findes der i dag meget begrænsede behandlingsmuligheder for at bevare arm- og håndfunktionen hos disse patienter.

Hvordan virker ATL1102?

ATL1102 virker ved at målrette CD49d-proteinet, som er en del af et større proteinkompleks kaldet VLA-4 (Very Late Antigen-4)[1]. CD49d findes på overfladen af immunceller og hjælper disse celler med at trænge ind i muskelvævet, hvor de kan forårsage betændelse og yderligere muskelnedbrydning.

Som en antisense oligonukleotid virker ATL1102 ved at binde sig til den specifikke RNA-sekvens, der koder for CD49d-proteinet[1]. Dette blokerer produktionen af proteinet og reducerer dermed betændelsesprocessen i musklerne. Målet er at beskytte de resterende muskler mod yderligere skade og potentielt bevare muskelfunktionen i længere tid.

Det kliniske forsøg med ATL1102

Det aktuelle kliniske forsøg med ATL1102 er et fase II-studie, der evaluerer både effekt og sikkerhed af medicinen[1]. Forsøget har det officielle nummer 2024-512265-13-00 og det korte navn “1102-DMD-Pre-CT03”[1].

Dette er et multicenter-studie, hvilket betyder, at det gennemføres på flere hospitaler samtidigt for at sikre tilstrækkelig rekruttering af patienter[1]. Forsøget er designet som randomiseret og dobbeltblindet, hvilket betyder, at hverken patienter eller læger ved, hvem der får den aktive medicin eller placebo i den første fase[1].

Hvilke patienter kan deltage?

For at kunne deltage i forsøget skal patienterne opfylde en række specifikke kriterier[1]:

  • Alder: Drenge mellem 10 og mindre end 18 år
  • Diagnose: Bekræftet Duchenne muskeldystrofi gennem genetisk testing
  • Mobilitet: Non-ambulatory (kan ikke gå 10 meter uden hjælp)
  • Kropsvægt: Mindst 25 kg
  • Armmuskelfunktion: PUL 2.0 Entry Item A score på mindst 2
  • Lungefunktion: Reproducerbar FVC på mindst 50% af forventet værdi

Hvis patienten får steroidbehandling, skal denne have været stabil i mindst 3 måneder før forsøget starter[1]. Patienten skal også have tilstrækkelig hjertefunktion med en venstre ventrikels uddrivningsfraktion på mindst 45%[1].

Der er også en række udelukkelseskriterier, som omfatter:

  • Deltagelse i andre forsøg inden for de seneste 12 uger
  • Infektioner med hepatitis B, hepatitis C eller HIV
  • Nyreproblemer eller forhøjet cystatin C
  • Behov for daglig åndedrætsstøtte
  • Brug af andre eksperimentelle DMD-behandlinger inden for 6 måneder
  • Alvorlige lever- eller blodafvigelser

Forsøgsdesign og faser

Forsøget består af to hovedfaser med en samlet varighed på op til 49 uger[1]:

Blindet fase (25 uger)

I den første fase får deltagerne enten ATL1102 i to forskellige doser eller placebo som ugentlige subkutane injektioner[1]. Maksimal daglig dosis er 50 mg, og den maksimale samlede dosis over behandlingsperioden er 2500 mg[1]. Hverken deltagere, forældre eller behandlende læger ved, hvilken behandling den enkelte patient modtager.

Åben forlængelsesfase (24 uger)

Efter den blindede fase kan alle deltagere fortsætte i en åben forlængelsesfase, hvor alle får ATL1102-behandling[1]. I denne fase ved alle, hvad de får, og fokus er på langtidssikkerhed og vedvarende effekt.

Måling af behandlingseffekt

Primære effektmål

Det vigtigste mål i forsøget er at måle ændringer i Performance of Upper Limb Module for DMD 2.0 (PUL 2.0) scoren[1]. Dette er en standardiseret test, der evaluerer:

  • Skulderofunktion (højt niveau)
  • Albuefunktion (mellemliggende niveau)
  • Håndleds- og håndfunktion (distalt niveau)

Forskerne måler ændringen fra baseline til uge 25 i den blindede fase og fra uge 25 til uge 49 i forlængelsesfasen[1].

Sekundære effektmål

Forsøget evaluerer også en række andre vigtige parametre[1]:

  • Muskelstyrke: Målt med MyoGrip (grebsstyrke) og MyoPinch (knibostyrke) ved hjælp af Myoset-systemet
  • Åndedræetsfunktion: Målt som procent forventet PEF (Peak Expiratory Flow) og FVC (Forced Vital Capacity)
  • Livskvalitet: Evalueret med PedsQL™ Duchenne Muscular Dystrophy Module både patient- og forældreversioner
  • Behandlingsrespons: Procentdel af patienter, der ikke har forværring i PUL 2.0 score

Et interessant aspekt er udviklingen af en samlet armfunktionsscore, der kombinerer PUL 2.0 med MyoGrip og MyoPinch målinger for at give et mere komplet billede af armfunktionen[1].

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhed er en højt prioriteret del af forsøget med omfattende overvågning[1]:

Regelmæssig laboratoriemonitoring

  • Hæmatologi: Blodtal inklusiv lymfocytter, neutrofiler og blodplader
  • Koagulation: Blodstørkning inklusiv fibrinogen
  • Biokemi: Lever- og nyrefunktion, haptoglobin
  • Urinanalyse: Ugentlige urinstix og regelmæssige analyser
  • Komplement: Immunsystemets funktion

Organfunktion

Forsøget overvåger nøje hjertefunktionen med EKG og ekkokardiografi samt lungefunktionen gennem hele forløbet[1]. Der er specifikke stop-regler, hvis der opstår alvorlige bivirkninger.

Sikkerhedsgrænser

Deltagere udelukkes, hvis de har[1]:

  • Lymfocytter under 1,2 × 10⁹/L
  • Neutrofiler under 1,8 × 10⁹/L
  • Blodplader under 150 × 10⁹/L
  • Forhøjede leverenzymer over 2 gange normalværdien
  • Koagulationsforstyrrelser

Fremtidsperspektiver

ATL1102 repræsenterer en ny tilgang til behandling af Duchenne muskeldystrofi ved at målrette det underliggende betændelsesaspekt af sygdommen[1]. Som en antisense oligonukleotid tilhører det en ny generation af præcisionsmedicin, der kan målrette specifikke molekylære pathways.

Den unikke tilgang med at blokere CD49d for at reducere immuncelleinfiltration i muskler kan potentielt komplementere eksisterende behandlinger som steroider[1]. Hvis forsøget viser positive resultater, kan det bane vejen for yderligere udvikling og eventuel godkendelse af medicinen.

Det aktuelle fase II-forsøg vil give vigtige data om både effekt og sikkerhed, som vil være afgørende for beslutningen om at gå videre til fase III-forsøg[1]. Resultaterne forventes at bidrage til den voksende forståelse af, hvordan antisense-teknologi kan anvendes til behandling af sjældne genetiske sygdomme.

Emne Detaljer
Lægemiddel ATL1102 (antisense oligonukleotid mod CD49d)
Sygdom Duchenne muskeldystrofi (DMD)
Patientgruppe Drenge 10-18 år, som ikke kan gå
Forsøgstype Fase II, randomiseret, placebo-kontrolleret
Varighed 49 uger (25 uger blindet + 24 uger åben forlængelse)
Administration Ugentlige subkutane injektioner
Primært mål Forbedring af armmuskelfunktion (PUL 2.0 score)
Sekundære mål Muskelstyrke, lungefunktion, livskvalitet, sikkerhed
Virkningsmekanisme Blokering af CD49d protein for at reducere betændelse
Særlig status Orphan drug designation (sjælden sygdom)

FAQ

  • Hvad er ATL1102, og hvordan virker det? ATL1102 er en type medicin kaldet antisense oligonukleotid. Det virker ved at blokere produktionen af et protein kaldet CD49d, som spiller en rolle i betændelse og muskelnedbrydning. Medicinen gives som en indsprøjtning under huden én gang om ugen.
  • Hvilke patienter kan deltage i forsøgene med ATL1102? Forsøgene inkluderer drenge mellem 10 og 18 år med Duchenne muskeldystrofi, som ikke længere kan gå 10 meter uden hjælp. De skal have en vis muskelstyrke i armene og være i stand til at udføre åndedrætsfunktionstest. Deltagerne skal også være stabile på eventuel steroidbehandling.
  • Hvad måles i forsøgene med ATL1102? Det vigtigste mål er at se, om medicinen kan bevare eller forbedre armmusklernes funktion målt med en skala kaldet PUL 2.0. Forskerne måler også muskelstyrke i hænderne, lungefunktion og livskvalitet. Sikkerheden overvåges nøje gennem blodprøver og undersøgelser.
  • Hvor lang tid varer forsøget med ATL1102? Forsøget har to faser: En blindet fase på 25 uger, hvor nogle deltagere får medicin og andre placebo, efterfulgt af en åben forlængelsesfase på 24 uger, hvor alle får medicin. I alt kan forsøget vare op til 49 uger.
  • Hvilke bivirkninger overvåges i forsøgene? Forskerne følger nøje med i alle bivirkninger og uønskede hændelser. De tager regelmæssige blodprøver for at tjekke lever- og nyrefunktion, blodtal og koagulation. De undersøger også hjertefunktion og lungefunktion for at sikre deltagernes sikkerhed.

Igangværende kliniske forsøg for 2′-O-(2-Methoxyethyl) Phosphorothioate Antisense Oligonucleotide Targeting Cd49D Rna

  • Afprøvning af lægemidlet ATL1102 til behandling af Duchenne muskeldystrofi hos patienter, der ikke længere kan gå

    Rekrutterer ikke

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Bulgarien

Ordliste

  • Antisense oligonukleotid: En type kunstigt fremstillet genetisk medicin, der kan blokere produktionen af specifikke proteiner ved at binde sig til RNA. Det er som en meget præcis molekylær switch, der kan slå produktionen af bestemte proteiner fra.
  • CD49d: Et protein på overfladen af immunceller, der hjælper dem med at bevæge sig ind i muskelvæv. Når dette protein blokeres, kan det reducere betændelse og beskytte musklerne mod skade.
  • Duchenne muskeldystrofi (DMD): En alvorlig arvelig muskelsygdom, der primært rammer drenge. Den forårsager gradvist svind af musklerne og fører til tab af gangfunktion, åndedrætsproblemer og hjerteproblemer.
  • PUL 2.0: Performance of Upper Limb Module – en standardiseret test, der måler, hvor godt en person kan bruge sine arme og hænder. Testen omfatter opgaver som at løfte armen, bøje albuen og bruge fingrene.
  • Non-ambulatory: Betegnelse for patienter, der ikke længere kan gå. I denne sammenhæng betyder det, at personen ikke kan gå 10 meter uden hjælp eller støtte.
  • Subkutan injektion: En indsprøjtning, der gives under huden, typisk i maven, låret eller overarmen. Det er en almindelig måde at give medicin på, som patienter ofte kan lære at gøre selv.
  • Placebo-kontrolleret: En type forsøg, hvor nogle deltagere får den rigtige medicin, mens andre får en falsk behandling (placebo), der ligner medicinen, men ikke indeholder det aktive stof. Dette hjælper forskerne med at se, om medicinen virkelig virker.
  • MyoGrip og MyoPinch: Særlige tests, der måler muskelstyrken i hænderne. MyoGrip måler grebsstyrke, mens MyoPinch måler knibostyrke mellem tommelfinger og andre fingre.
  • FVC (Forced Vital Capacity): Et mål for lungefunktion, der viser den største mængde luft, en person kan puste ud efter et dybt åndedræt. Det måles som en procentdel af, hvad der er normalt for personens alder og størrelse.
  • PEF (Peak Expiratory Flow): Et mål for, hvor hurtigt en person kan puste luft ud af lungerne. Det hjælper med at vurdere lungekraft og åndedrætsfunktion.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlet-atl1102-til-behandling-af-duchenne-muskeldystrofi-hos-patienter-der-ikke-laengere-kan-ga/