Von Hippel-Lindaus sygdom er en sjælden genetisk tilstand, der forårsager, at der udvikles flere svulster og cyster gennem hele en persons liv, som påvirker organer såsom nyrerne, hjernen, rygmarven, øjnene og bugspytkirtlen. Rejsen med denne sygdom indebærer omhyggelig overvågning, kirurgiske indgreb når det er nødvendigt, og i stigende grad innovative lægemidler, der kan kontrollere svulstvækst. Selvom det at leve med VHL kræver livslang årvågenhed og koordineret lægebehandling, bringer fremskridt inden for behandling nyt håb til patienter og deres familier.

Hvordan man håndterer svulster gennem hele livet

At håndtere Von Hippel-Lindaus sygdom betyder at skulle tackle en kompleks udfordring: svulster kan opstå i forskellige organer på forskellige tidspunkter gennem en persons liv. Hovedmålet med behandling er at forhindre disse vækster i at forårsage alvorlige helbredsproblemer, samtidig med at man bevarer organfunktionen så meget som muligt. Fordi nyrekræft er den førende dødsårsag hos mennesker med VHL, bliver det særligt vigtigt at beskytte nyresundheden.^[1]

Behandlingsplaner skal være meget individualiserede, fordi hver person med VHL oplever sygdommen forskelligt. Nogle kan udvikle nethindesvulster tidligt i livet, mens andre måske først bemærker problemer i deres nyrer eller binyrer. Tidspunktet og placeringen af svulster bestemmer, hvilken type behandling der er nødvendig, og hvornår. Det er vigtigt at forstå, at behandlingsbeslutninger også afhænger af svulstens størrelse og væksthastighed, ikke kun deres tilstedeværelse. En lille, langsomt voksende svulst har måske kun brug for overvågning, mens en større eller hurtigere voksende svulst kan kræve øjeblikkelig handling.^[13]

Sundhedspleje for VHL kræver en teamtilgang. Patienter arbejder typisk sammen med specialister inden for urologi, neurokirurgi, oftalmologi, genetik og andre områder. Denne koordinering sikrer, at alle potentielle svulststeder bliver overvåget, og at behandlinger ikke forstyrrer hinanden. Regelmæssig overvågning gennem hele livet er essentiel, fordi nye svulster kan udvikle sig til enhver tid.^[4]

Standardbehandlinger ved VHL-sygdom

Kirurgi har traditionelt været hjørnestenen i VHL-behandling. Når svulster vokser store nok til at true organfunktionen eller risikerer at sprede sig, bliver kirurgisk fjernelse nødvendig. Udfordringen er, at mennesker med VHL ofte kræver flere operationer gennem deres liv, og hver operation medfører risici og kræver restitutionsperiode. Målet er altid at fjerne svulster, mens man bevarer så meget sundt væv som muligt.^[1]

For svulster i hjernen og rygmarven, kaldet hemangioblastomer, udføres kirurgi typisk, når de begynder at forårsage symptomer såsom hovedpine, balanceproblemer eller svaghed. Disse godartede svulster vokser fra blodkar og kan presse på omgivende hjerne- eller rygmarvsvæv. Neurokirurger sigter mod at fjerne hele svulsten uden at beskadige nærliggende strukturer. Tidspunktet for operationen er afgørende: at operere for tidligt er måske ikke nødvendigt, men at vente for længe kan føre til irreversibel nerveskade.^[1]

Øjensvulster, specifikt nethinde-hemangioblastomer, kræver specialiseret behandling for at bevare synet. Disse vækster kan opstå på det lysfølsomme væv bagerst i øjet og kan føre til synstab, hvis de ikke behandles. Behandlingsmuligheder inkluderer laserterapi, kryoterapi (frysning) eller i nogle tilfælde kirurgisk fjernelse. Valget afhænger af svulstens størrelse og placering. Tidlig opdagelse gennem regelmæssige øjenundersøgelser er vital, fordi behandling af små svulster er meget lettere og mere succesfuld end at håndtere større svulster, der allerede har forårsaget nethindeskade.^[1]

Nyreproblemer ved VHL udgør en særligt kompleks udfordring. Mennesker med denne tilstand udvikler ofte både cyster (væskefyldte sække) og klarcelleret nyrecellecarcinom, en type nyrekræft. Mellem 25% og 60% af mennesker med VHL vil udvikle denne kræft, hvilket gør den til en førende dødsårsag i denne population. Den traditionelle tilgang har været at overvåge nyresvulster omhyggeligt og fjerne dem kirurgisk, når de når omkring 3 centimeter i størrelse. Dette tidspunkt balancerer risikoen for kræftspredning mod behovet for at bevare nyrefunktionen, da gentagne operationer kan beskadige sundt nyrevæv.^[1]

Moderne nyrekirurgiske teknikker forsøger at redde så meget sundt væv som muligt. I stedet for at fjerne hele nyren (nefrektomi), udfører kirurger ofte partiel nefrektomi, hvor de kun fjerner svulsten og en lille margin af omgivende væv. Alternative tilgange inkluderer kryoablation, som bruger ekstrem kulde til at ødelægge svulstceller, eller radiofrekvensablation, som bruger varme. Disse mindre invasive teknikker kan være særligt hjælpsomme for mennesker med flere nyresvulster, som har brug for gentagne behandlinger.^[13]

Svulster i binyrerne, kaldet fæokromocytomer, påvirker 10% til 20% af mennesker med VHL. Disse svulster kan producere overdrevne mængder af adrenalinlignende hormoner, hvilket forårsager farlige stigninger i blodtrykket, panikangst, svedtendens og hurtig hjerterytme. De er særligt risikable under kirurgi, graviditet eller andre stressende situationer. Behandling involverer typisk kirurgisk fjernelse, men læger ordinerer først medicin kaldet alfablokkere for at kontrollere blodtrykket og beskytte hjertet før operationen. Når det er muligt, fjerner kirurger kun svulsten og efterlader sundt binyrevæv til at fortsætte med at producere nødvendige hormoner.^[1]

Bugspytkirtelsvulster ved VHL kommer i to former: cyster og neuroendokrine tumorer. Cyster er normalt harmløse og kræver ikke behandling. Neuroendokrine tumorer, som påvirker 9% til 17% af mennesker med VHL, kan have brug for fjernelse, hvis de vokser store eller forårsager symptomer. Beslutningen om at operere afhænger af svulstens størrelse, væksthastighed, og om der er tegn på spredning. I modsætning til andre VHL-svulster forårsager bugspytkirtelcyster sjældent problemer og bliver ofte bare overvåget.^[1]

Bivirkninger fra kirurgi varierer afhængigt af operationens placering og omfang. Hjerne- og rygmarvsoperationer kan påvirke koordination, bevægelse eller sansning, selvom disse risici skal afvejes mod faren ved at lade svulster være ubehandlede. Nyreoperationer kan gradvist reducere nyrefunktionen, især når flere operationer er nødvendige over tid. I nogle tilfælde kan folk til sidst få brug for dialyse eller nyretransplantation. Øjenkirurgi indebærer risici som blødning, infektion, og i sjældne tilfælde tab af syn i det behandlede øje.^[13]

Banebrydende behandlinger, der testes i kliniske forsøg

Forskning i VHL har ført til en forståelse af, hvordan sygdommen virker på molekylært niveau, og denne viden har åbnet døre til nye behandlingstilgange. Forskere opdagede, at når VHL-genet er muteret, forårsager det en ophobning af proteiner kaldet hypoxi-inducerbare faktorer eller HIF’er. Disse proteiner hjælper normalt celler med at reagere på lave iltniveauer, men når de akkumuleres uhensigtsmæssigt, udløser de ukontrolleret blodkarvækst og svulstdannelse. Denne opdagelse pegede forskere mod at udvikle lægemidler, der kunne blokere HIF-aktivitet.^[12]

Det mest betydningsfulde gennembrud i VHL-behandling kom med udviklingen af belzutifan, markedsført som Welireg. Dette lægemiddel virker ved at binde direkte til et specifikt HIF-protein kaldet HIF-2α, hvilket forhindrer det i at fremme svulstvækst. I årevis troede forskere, at det var umuligt at skabe lægemidler, der kunne blokere transkriptionsfaktorer som HIF-2α, men forskere ved University of Texas Southwestern beviste det modsatte. De udviklede en forbindelse, der kunne passe ind i en lomme i HIF-2α-proteinet og blokere dets aktivitet. Denne forbindelse blev til sidst til belzutifan.^[12]

I august 2021 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration belzutifan til behandling af voksne med VHL, som har nyrekræft, hjerne- eller rygmarvshemangioblastomer, eller neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen, der ikke kræver øjeblikkelig kirurgi. Godkendelsen var baseret på resultater fra Fase 2 kliniske forsøg udført af forskere ved National Cancer Institute og andre centre. Disse forsøg viste bemærkelsesværdige resultater: efter 18 måneders behandling oplevede næsten halvdelen af deltagerne nyresvulstformindskelse på mindst 30%. Vigtigt er det, at størstedelen af dem, der reagerede, fortsatte med at have krympende svulster efter et års behandling.^[12]

Det, der gør belzutifan særligt lovende, er, at det ikke kun påvirker nyresvulster. I de kliniske forsøg så forskere også formindskelse i hjerne-, bugspytkirtel- og endda øjensvulster. Denne multi-organ-effekt er afgørende for VHL-patienter, som typisk har svulster på flere placeringer. Lægemidlet indtages som en daglig pille, hvilket gør det langt mindre byrdefuldt end gentagne operationer. For mange patienter har belzutifan betydet at undgå operationer helt eller i det mindste udskyde dem betydeligt.^[12]

Bivirkningerne ved belzutifan er generelt håndterbare, selvom de kræver overvågning. Den mest almindelige bivirkning er anæmi, et fald i røde blodlegemer, der kan forårsage træthed. Dette sker, fordi blokering af HIF-2α påvirker kroppens normale respons på iltniveauer, som inkluderer produktion af røde blodlegemer. Andre bivirkninger kan omfatte træthed, hovedpine og svimmelhed. Patienter, der tager belzutifan, har brug for regelmæssige blodprøver for at overvåge deres blodtal og andre laboratorieværdier. På trods af disse bivirkninger finder mange patienter dem at foretrække frem for risiciene og restitutionstiden forbundet med kirurgi.^[13]

Patientoplevelser med belzutifan har været livsforandrende. En patient, Justin, havde gennemgået mere end et dusin operationer i begyndelsen af trediverne, og fulgte i sin fars fodspor, som også havde VHL. Da nye svulster opstod, opfordrede hans læger ved NIH Clinical Center ham til at deltage i et klinisk forsøg, der testede belzutifan. Efter at være startet på medicinen stoppede hans svulster med at vokse, og han har ikke haft brug for kirurgi siden. Den stabilitet, lægemidlet gav, tillod ham at rejse internationalt, noget han ikke kunne gøre i årene med gentagne operationer og restituering. Han mødte endda sin kone i denne periode.^[15]

Et andet lægemiddel, der har vist løfte i VHL-behandling, er pazopanib, som oprindeligt blev udviklet til fremskreden nyrekræft. Selvom det ikke specifikt er godkendt til VHL, er det blevet brugt i nogle tilfælde, især til nyresvulster. Pazopanib virker anderledes end belzutifan: det blokerer flere forskellige proteiner involveret i blodkarvækst og svulstcelledeling, inklusive proteiner, der aktiveres af HIF. Denne bredere mekanisme betyder, at det kan påvirke svulstvækst gennem flere veje.^[13]

Forskere fortsætter med at studere belzutifan i igangværende kliniske forsøg for bedre at forstå dets langsigtede effekter og optimal anvendelse. Nogle undersøgelser undersøger, om lægemidlet kan forhindre nye svulster i at dannes, ikke kun formindske eksisterende. Andre ser på at kombinere belzutifan med kirurgi for at se, om denne tilgang kan være bedre end nogen af behandlingerne alene. Forskere undersøger også, om belzutifan kan være effektivt mod andre VHL-associerede svulster, såsom dem i det indre øre.^[12]

Mekanismen bag, hvorfor VHL specifikt forårsager nyrekræft, har været et fokus for forskning. Forskere fandt ud af, at nyreceller er særligt afhængige af korrekt VHL-proteinfunktion. Når VHL-genet er muteret, akkumulerer nyreceller HIF-proteiner, der driver dannelsen af nye blodkar og fremmer cellevækst. Disse processer er normalt stramt kontrollerede, men i VHL bliver de dysregulerede, hvilket fører til kræft. Forståelsen af denne mekanisme har hjulpet forskere med at identificere ikke kun HIF-2α som et mål, men potentielt andre molekyler i samme vej, der kunne blokeres af fremtidige lægemidler.^[2]

Kliniske forsøg for VHL udføres på specialiserede centre med ekspertise i denne sjældne sygdom. I USA har National Cancer Institute været førende inden for VHL-forskning og har udført naturhistoriske studier, der følger patienter over mange år for at forstå, hvordan sygdommen udvikler sig. Disse studier har været afgørende for at bestemme de bedste tidspunkter for at intervenere med behandling. VHL Alliance vedligeholder en liste over Clinical Care Centers, hvor patienter kan modtage ekspert, koordineret pleje og potentielt deltage i forskningsundersøgelser.^[16]

Berettigelse til kliniske forsøg kræver typisk en bekræftet diagnose af VHL, enten gennem genetisk testning, der viser en VHL-genmutation, eller gennem kliniske kriterier (specifikke mønstre af svulster). Nogle forsøg accepterer patienter med enhver VHL-associeret svulst, mens andre fokuserer på specifikke svulsttyper. Fase 1-forsøg fokuserer primært på sikkerhed og bestemmer den rigtige dosis af en ny behandling. Fase 2-forsøg tester, om behandlingen virker, og fortsætter med at overvåge sikkerheden. Fase 3-forsøg sammenligner den nye behandling med nuværende standardbehandlinger for at se, hvilken der er bedst.^[13]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kirurgisk fjernelse af svulster
  • Neurokirurgi for hjerne- og rygmarvshemangioblastomer for at forhindre nerveskade og lindre symptomer som hovedpine eller svaghed
  • Partiel nefrektomi for at fjerne nyresvulster, mens man bevarer så meget sundt nyrevæv som muligt
  • Adrenalektomi (helst partiel) for at fjerne fæokromocytomer, mens man opretholder hormonproduktionen
  • Øjenkirurgi, laserterapi eller kryoterapi for nethinde-hemangioblastomer for at bevare synet
  • Fjernelse af neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen, når de vokser store eller forårsager symptomer
• Målrettet lægemiddelterapi
  • Belzutifan (Welireg), en HIF-2α-hæmmer, der tages dagligt som en pille for at formindske nyrekræft, hjerne-/rygmarvshemangioblastomer og neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen hos VHL-patienter, der ikke har brug for øjeblikkelig kirurgi
  • Pazopanib til fremskreden nyrekræft, der blokerer flere proteiner involveret i svulstvækst og blodkardannelse
• Minimalt invasiv svulstødelæggelse
  • Kryoablation, der bruger ekstrem kulde til at fryse og ødelægge nyresvulster uden at fjerne væv
  • Radiofrekvensablation, der bruger varmeenergi til at eliminere nyresvulster, særligt nyttig for patienter, der har brug for flere behandlinger
• Overvågning og kontrol
  • Årlige øjenundersøgelser fra den tidlige barndom for at opdage nethindesvulster før synstab
  • MR-skanning af hjerne og rygsøjle hvert andet år fra 15-årsalderen for at finde hemangioblastomer
  • Abdominal billeddannelse (CT eller MR) for at overvåge nyrer, bugspytkirtel og binyrer for cyster og svulster
  • Blodprøver for at kontrollere for hormoner produceret af fæokromocytomer
  • Høreprøver hvert andet år for at opdage svulster i det indre øre tidligt