Leukocytadhæsionsdefekt er en sjælden arvelig sygdom, hvor hvide blodlegemer ikke kan nå frem til infektionssteder i kroppen, hvilket fører til alvorlige og gentagne infektioner, der ofte begynder i spædbarnsalderen. Denne tilstand påvirker, hvordan immunforsvaret reagerer på bakterier og svampe, og gør selv mindre infektioner potentielt livstruende.

Forståelse af leukocytadhæsionsdefekt

Leukocytadhæsionsdefekt (LAD) er en genetisk lidelse, der forhindrer immunforsvaret i at fungere ordentligt. Tilstanden får sit navn fra det, der går galt i kroppen: hvide blodlegemer, også kaldet leukocytter, kan ikke klæbe eller “adhærere” til blodkarrenes vægge. Dette kan lyde som en lille detalje, men det har enorme konsekvenser for bekæmpelsen af infektioner.

Hos et rask menneske vandrer hvide blodlegemer gennem blodbanen til infektionsstedet, når bakterier eller andre skadelige organismer invaderer kroppen. De klæber sig fast til blodkarrenes vægge og presser sig derefter igennem for at nå det inficerede væv, hvor de kan ødelægge indtrængerne. Hos mennesker med leukocytadhæsionsdefekt mangler de hvide blodlegemer visse proteiner på deres overflade, som gør det muligt for denne klæbeproces at finde sted. Som resultat forbliver disse celler fanget i blodbanen, ude af stand til at nå de steder, hvor de desperat er nødvendige.^[1]

Dette er en kombineret immundefektsygdom, hvilket betyder, at den påvirker både B-celler, som producerer antistoffer til at bekæmpe infektioner, og T-celler, som direkte angriber inficerede celler. Lidelsen nedarves i et autosomalt recessivt mønster, hvilket betyder, at et barn skal modtage ét defekt gen fra hver af forældrene for at udvikle tilstanden. Forældre, der kun bærer én kopi af det ændrede gen, viser typisk ingen symptomer selv.^[4]

Typer af leukocytadhæsionsdefekt

Forskere har identificeret tre hovedtyper af leukocytadhæsionsdefekt, hver forårsaget af defekter i forskellige proteiner. Type I er langt den mest almindelige og tegner sig for størstedelen af rapporterede tilfælde verden over.

LAD Type I skyldes mutationer i et gen kaldet ITGB2, som giver instruktioner til at lave et protein kaldet CD18. Dette protein er en del af en familie af molekyler kaldet beta-2 integriner, som sidder på overfladen af hvide blodlegemer. Når CD18 mangler eller ikke fungerer ordentligt, kan hvide blodlegemer ikke danne de integriner, de har brug for til at klæbe sig fast til blodkarrenes vægge. Alvorligheden af symptomerne afhænger af, hvor meget CD18-protein der er til stede. Personer med mindre end én procent af normale CD18-niveauer udvikler alvorlige, livstruende infektioner tidligt i livet, mens dem med to til tredive procent kan have mildere symptomer og kan nogle gange overleve ind i voksenalderen.^[3]

LAD Type II er meget sjældnere, med færre end ti tilfælde rapporteret i medicinsk litteratur. Denne type er forårsaget af mutationer i et gen, der transporterer et sukkermolekyle kaldet fucose. Uden ordentlig fucosetransport kan hvide blodlegemer ikke producere visse sukkerdækkede strukturer, der er nødvendige for den indledende rullende bevægelse langs blodkarrenes vægge. Personer med LAD Type II har typisk mindre alvorlige infektioner end dem med Type I, men de udvikler ofte intellektuel funktionsnedsættelse, vækstproblemer og karakteristiske ansigtstræk.^[2]

LAD Type III er også sjælden, med cirka 25 rapporterede tilfælde, hovedsageligt fra Mellemøsten. Denne type involverer defekter i et protein kaldet kindlin-3, som er nødvendigt for at aktivere integriner. Personer med LAD Type III har både modtagelighed for infektioner og blødningsproblemer svarende til dem, der ses ved visse blodkoagulationsforstyrrelser.^[1]

Hvor almindelig er leukocytadhæsionsdefekt

Leukocytadhæsionsdefekt Type I anslås at ramme cirka én person per million på verdensplan. Mindst 300 tilfælde er blevet dokumenteret i videnskabelig litteratur, selvom det faktiske antal kan være højere, da tilstanden kan fejldiagnosticeres eller forblive ukendt.^[4]

Lidelsen rammer mænd og kvinder ligeligt. Den er blevet rapporteret på tværs af alle race- og etniske grupper, selvom LAD Type II forekommer hyppigere hos personer af mellemøstlig afstamning, især i familier, hvor forældrene er beslægtede. Dette sker, fordi beslægtede forældre er mere tilbøjelige til begge at bære det samme ændrede gen.^[2]

Flere hundrede patienter med LAD Type I er blevet rapporteret fra hele verden. De andre typer er ekstremt sjældne. Disse lidelser forbliver ofte udiagnosticerede, fordi mange sundhedsudbydere ikke er fortrolige med dem, og symptomerne kan oprindeligt ligne andre, mere almindelige tilstande.^[2]

Hvad forårsager leukocytadhæsionsdefekt

Leukocytadhæsionsdefekt er forårsaget af genetiske mutationer, der påvirker, hvordan hvide blodlegemer fungerer. For LAD Type I starter problemet med ændringer i ITGB2-genet placeret på kromosom 21. Dette gen indeholder instruktionerne til at lave CD18-proteinet, som er essentielt for at skabe beta-2 integriner. Omkring halvdelen af alle tilfælde involverer punktmutationer, hvor en enkelt byggesten af DNA ændres. Andre tilfælde involverer mere komplekse ændringer, herunder missense-mutationer, nonsense-mutationer eller problemer med, hvordan genet læses og behandles.^[1]

De fleste patienter med LAD er sammensatte heterozygoter, hvilket betyder, at de har arvet to forskellige mutationer i det samme gen, én fra hver forælder. Dette forklarer, hvorfor tilstanden rammer drenge og piger ligeligt, og hvorfor den kan forekomme i familier uden nogen tidligere historie med lidelsen. Hver gang to bærerforældre får et barn, er der 25 procent chance for, at barnet vil arve begge defekte gener og udvikle LAD, 50 procent chance for, at barnet vil være bærer som forældrene, og 25 procent chance for, at barnet vil arve to normale gener.^[3]

For LAD Type II påvirker mutationer et gen, der laver et transporterprotein, der er ansvarligt for at flytte fucose, en type sukker, ind i en specifik del af cellen. Uden at denne transporter fungerer korrekt, kan hvide blodlegemer ikke skabe de fucosylerede strukturer, de har brug for til ordentlig adhæsion. LAD Type III er forårsaget af mutationer i FERMT3-genet, som giver instruktioner til at lave kindlin-3 protein i blodceller.^[1]

Risikofaktorer for at udvikle leukocytadhæsionsdefekt

Den primære risikofaktor for at udvikle leukocytadhæsionsdefekt er genetik. Børn født til forældre, som begge bærer en mutation i et af de gener, der er forbundet med LAD, har en én ud af fire chance for at arve tilstanden. Familier med en historie med konsanguinitet, hvilket betyder, at forældrene er blodbeslægtede såsom fætre eller kusiner, har en højere risiko, fordi beslægtede individer er mere tilbøjelige til at bære de samme genetiske mutationer.^[6]

Geografisk og etnisk baggrund kan spille en rolle i visse typer af LAD. LAD Type II er blevet rapporteret overvejende hos individer fra Mellemøsten, især i samfund, hvor ægteskaber mellem slægtninge er mere almindelige. LAD Type III er også blevet rapporteret hovedsageligt hos patienter fra mellemøstlige lande, med omkring 25 dokumenterede tilfælde.^[2]

I modsætning til mange helbredstilstande forårsager eller bidrager livsstilsfaktorer og miljøeksponeringer ikke til udviklingen af leukocytadhæsionsdefekt. Tilstanden er helt genetisk og til stede fra fødslen. Men når først nogen har tilstanden, kan miljøfaktorer såsom eksponering for bakterier eller vira udløse de alvorlige infektioner, der karakteriserer lidelsen.

Tegn og symptomer på leukocytadhæsionsdefekt

Symptomerne på leukocytadhæsionsdefekt begynder typisk i spædbarnsalderen, ofte inden for de første uger eller måneder af livet. Et af de tidligste og mest karakteristiske tegn er forsinket afskillelse af navlestrengsresten. Hos sunde nyfødte falder navlestrengsresten normalt af inden for de første to uger efter fødslen. Hos spædbørn med LAD tager denne adskillelse ofte tre uger eller længere, og området omkring resten bliver hyppigt inficeret og betændt, en tilstand kaldet omphalitis.^[4]

Tilbagevendende bakterielle og svampeinfektioner er kendetegnet for denne lidelse. Disse infektioner rammer oftest huden, munden og slimhinderne. Børn med LAD udvikler alvorlig betændelse i tandkødet, kendt som gingivitis, og betændelse i vævene omkring tænderne, kaldet periodontitis. Disse tandproblemer resulterer ofte i tab af både mælketænder og permanente tænder. Hudinfektioner kan sprede sig hurtigt over store områder og blive stadig vanskeligere at kontrollere.^[2]

Et særligt usædvanligt træk ved LAD er manglen på pusdannelse på infektionssteder. Pus består normalt for det meste af hvide blodlegemer, der har rejst til infektionsstedet. Fordi hvide blodlegemer ikke kan nå inficerede væv hos personer med LAD, fremtræder infektioner anderledes end det, læger typisk ser. Sår heler meget langsomt, hvilket kan føre til kroniske sår og yderligere infektioner.^[6]

Blodprøver hos mennesker med LAD viser typisk ekstremt høje antal hvide blodlegemer, ofte 50.000 til 100.000 celler per mikroliter sammenlignet med normale tal på 5.000 til 10.000. Dette sker, fordi de hvide blodlegemer ikke kan forlade blodbanen for at gå til infektionssteder, så de akkumuleres i blodet. Bemærkelsesværdigt består disse høje tal, selv når der ikke er nogen åbenlys infektion til stede.^[1]

Alvorligheden af symptomerne korrelerer med mængden af funktionelt protein, der er tilbage. Spædbørn med alvorlig LAD Type I, som har mindre end én procent af normal CD18-ekspression, udvikler livstruende infektioner tidligt i livet. De med moderat sygdom, der har to til tredive procent af normal ekspression, har tendens til at have færre alvorlige infektioner og kan overleve ind i ung voksen alder uden transplantation.^[3]

Ved LAD Type II er infektionerne generelt mindre alvorlige, men berørte børn står over for yderligere udfordringer. De oplever ofte forsinket intellektuel og fysisk udvikling, lille statur og karakteristiske ansigtstræk. Disse børn har også en usædvanlig blodtype kendt som Bombay-fænotypen.^[6]

Forebyggelse af leukocytadhæsionsdefekt

Fordi leukocytadhæsionsdefekt er en genetisk lidelse, der er til stede fra fødslen, kan den ikke forebygges gennem livsstilsændringer, vacciner eller andre folkesundhedsforanstaltninger. Tilstanden bestemmes ved undfangelsen, når et barn arver genetiske mutationer fra begge forældre. Dog kan familier med en historie med LAD eller som ved, at de bærer den genetiske mutation, have gavn af genetisk rådgivning.

Genetisk rådgivning kan hjælpe kommende forældre med at forstå deres risiko for at få et barn med LAD. Hvis begge forældre er kendte bærere af en mutation i et af de gener, der er forbundet med LAD, kan genetiske rådgivere forklare, at hvert svangerskab indebærer en 25 procent chance for at producere et barn med tilstanden. Prænatale testmuligheder eksisterer for familier, der ønsker at vide, om deres udviklende baby har arvet tilstanden.^[4]

For familier, der allerede har ét barn med LAD, anbefales genetisk testning for søskende for at afgøre, om de også har tilstanden eller er bærere. Tidlig diagnose giver mulighed for hurtig behandling af infektioner og bedre langsigtede resultater. Nogle medicinske centre har etableret prænatale diagnosesystemer, der tillader tidlig opdagelse af sygdommen under graviditeten.^[5]

Når først en person har LAD, bliver forebyggelse af komplikationer fokus. Fremragende hygiejne og omhyggelig hudpleje er essentiel, fordi ethvert brud i huden kan blive en portal for infektion. Familier rådes ofte til at undgå overfyldte steder under influenzasæsonen og tidspunkter, hvor infektionssygdomme er mere almindelige. Profylaktiske antibiotika, hvilket betyder antibiotika givet kontinuerligt for at forebygge infektion frem for at behandle eksisterende infektion, anvendes almindeligvis. Det mest hyppigt ordinerede lægemiddel til dette formål er trimethoprim/sulfamethoxazol.^[6]

Hvordan kroppen ændrer sig ved leukocytadhæsionsdefekt

At forstå, hvad der sker i kroppen med leukocytadhæsionsdefekt, kræver at man ser på, hvordan immunforsvaret normalt fungerer. Når bakterier eller andre skadelige organismer kommer ind i kroppen, begynder en kompleks kaskade af begivenheder. Kemiske signaler frigives på infektionsstedet, hvilket får blodkarrene til at udvide sig og blive utætte. Forklædningen af blodkarrene viser særlige proteiner, der fungerer som molekylære skilte.

Hvide blodlegemer, der rejser gennem blodbanen, genkender disse skilte og begynder at bremse, idet de ruller langs blodkarets væg som en bil, der sænker farten på en motorvej. Denne rulning efterfølges af fast adhæsion, hvor de hvide blodlegemer klæber sig tæt til karrets væg. Endelig presser cellerne sig mellem cellerne, der beklæder blodkarret, og migrerer ind i det inficerede væv, hvor de kan ødelægge indtrængende organismer.^[1]

Ved leukocytadhæsionsdefekt Type I opstår problemet under den faste adhæsionstrin. Beta-2 integriner, som er lavet af CD18-protein kombineret med andre proteiner, er ansvarlige for denne stramme fastklæbning. Når CD18 mangler eller er defekt, kan hvide blodlegemer ikke danne funktionelle integriner. De kan begynde at rulle langs karrets væg, men de kan ikke klæbe sig fast nok til at stoppe og forlade blodbanen. Som resultat fortsætter de med at cirkulere nyttesløst gennem blodet, mens infektioner raser ukontrolleret i vævene.^[3]

Ved LAD Type II er det indledende rulletrin forringet. Hvide blodlegemer har brug for særlige sukkerdækkede strukturer indeholdende fucose for at interagere med selektin-proteiner på blodkarrets væg. Uden disse strukturer kan cellerne ikke engang begynde processen med at bremse og adhærere. Dog kan LAD Type II hvide blodlegemer under visse forhold med reduceret blodflow stadig adhærere og migrere gennem alternative mekanismer, hvilket kan forklare, hvorfor infektioner ved denne type har tendens til at være mindre alvorlige.^[6]

De akkumulerede hvide blodlegemer i blodbanen kan stadig fungere normalt med hensyn til at dræbe bakterier; problemet er udelukkende et spørgsmål om at komme derhen, hvor de skal være. Laboratorietests kan vise, at hvide blodlegemer fra mennesker med LAD fungerer perfekt godt til at ødelægge bakterier, når de bringes sammen i et reagensglas. Dette demonstrerer, at det grundlæggende dræbningsmaskineri er intakt; det er leveringssystemet, der har svigtet.

Den kroniske betændelse, der opstår ved gentagne infektioner, kan forårsage varig vævsskade. I munden ødelægger konstant betændelse de strukturer, der understøtter tænderne, hvilket fører til tandtab selv hos små børn. Kroniske hudinfektioner kan føre til ardannelse og vævsdød. Indre organer, især lungerne og leveren, kan også lide skade fra tilbagevendende infektioner. Manglen på pusdannelse er, selvom diagnostisk nyttig, betyder, at infektioner kan sprede sig mere bredt, før de bemærkes, fordi de sædvanlige tegn på lokaliseret infektion er fraværende.^[2]