Inflammatorisk myofibroblastisk tumor (IMT) er en sjælden tilstand, der befinder sig et sted mellem godartet vækst og kræft, og som kræver omhyggelige behandlingsbeslutninger baseret på tumorens placering, størrelse og molekylære karakteristika. Mens kirurgi forbliver den primære tilgang, er nye målrettede terapier ved at ændre måden, hvorpå læger håndterer tilfælde, der ikke kan fjernes kirurgisk.

Hvad er målet med behandling af inflammatorisk myofibroblastisk tumor?

Hovedmålet ved behandling af inflammatorisk myofibroblastisk tumor er at fjerne eller kontrollere tumoren fuldstændigt, samtidig med at man bevarer så meget normal funktion som muligt. Planlægning af behandlingen afhænger i høj grad af, hvor tumoren sidder i kroppen, hvor stor den er blevet, og om den kan fjernes sikkert gennem kirurgi. Læger tager også patientens alder og generelle helbredstilstand i betragtning, når de træffer behandlingsbeslutninger.^[1]

Et andet vigtigt mål er at forhindre tumoren i at vende tilbage. IMT har en tendens til at vende tilbage lokalt, hvilket betyder, at den kan vokse tilbage på samme sted efter behandling, hvilket sker i cirka 25% af tilfældene. Gentagelsesraten er særligt højere, når tumorer udvikler sig i bughulen, eller når de måler mere end 8 centimeter i størrelse.^[8]

Behandlingstilgange til IMT har udviklet sig markant i de seneste år. Der findes standardbehandlinger, som har været brugt i årtier, herunder kirurgisk fjernelse og traditionel kemoterapi. Samtidig har igangværende forskning i disse tumorers molekylære biologi åbnet døre til innovative målrettede terapier, der testes i kliniske forsøg. Disse nyere behandlinger retter sig specifikt mod de genetiske abnormiteter, der findes i mange IMT-tilfælde.^[5]

De generelle udsigter for patienter med IMT er generelt gunstige, især når fuldstændig kirurgisk fjernelse er mulig. Behandlingen bliver dog mere kompleks, når tumoren sidder tæt på vitale organer, er vokset for stor til at kunne fjernes sikkert, eller allerede har spredt sig til andre dele af kroppen. I disse situationer bliver medicinsk behandling et væsentligt redskab til at håndtere sygdommen.^[3]

Standardbehandlinger

Kirurgisk fjernelse

Kirurgi betragtes som førstevalgsbehandlingen og guldstandarden for inflammatorisk myofibroblastisk tumor. Når læger kan fjerne tumoren fuldstændigt med rene kirurgiske margener (hvilket betyder, at der ikke er tumorvæv tilbage ved kanterne af det fjernede væv), har patienterne en fremragende prognose. Den kirurgiske tilgang afhænger af, hvor tumoren sidder. For lungetumorer kan det betyde fjernelse af en del af en lungelap eller i nogle tilfælde en hel lap. For tumorer i bughulen kan kirurgi involvere fjernelse af den berørte del af vævet, mens man omhyggeligt bevarer nærliggende organer og blodkar.^[10]

Udfordringen ved kirurgisk behandling er, at IMT kan vokse på vanskelige steder, hvor fuldstændig fjernelse er risikabelt eller umuligt. Nogle tumorer kan vikle sig rundt om vigtige blodkar eller vokse ind i vitale organer som maven, leveren eller tarmene. I disse tilfælde kan forsøg på fuldstændig fjernelse forårsage mere skade end selve tumoren. Selv når kirurgi lykkes, har patienter brug for omhyggelig opfølgning, fordi tumoren kan vende tilbage på samme sted.^[2]

Restitutionstiden efter kirurgi varierer afhængigt af operationens omfang. Patienter, der gennemgår lungekirurgi, kan have brug for flere uger til at komme sig og kan opleve midlertidige åndedrætsbesvær. De, der har bugindeoperationer, tilbringer typisk flere dage på hospitalet og kan have brug for nogle uger, før de vender tilbage til normale aktiviteter. Regelmæssige scanningsbilleder er nødvendige efter kirurgi for at holde øje med tegn på tilbagevenden.^[15]

Traditionel kemoterapi

I tilfælde, hvor kirurgi ikke er mulig, eller når tumoren er vendt tilbage efter kirurgi, har læger historisk brugt kemoterapi. Traditionelle kemoterapiregimer for IMT har omfattet kombinationer af lægemidler som methotrexat og cisplatin. Disse mediciner virker ved at forstyrre cellernes evne til at dele sig og vokse. I et rapporteret tilfælde reagerede en 14-årig patient med en retroperitoneal IMT godt på en kombination af methotrexat og cisplatin efter biopsi, hvor tumoren blev uopdagelig på CT-scanninger efter behandling.^[7]

Effektiviteten af konventionel kemoterapi til IMT har dog været inkonsistent. Nogle undersøgelser rapporterer en samlet responsrate på cirka 50% baseret på retrospektive data, hvilket betyder, at omkring halvdelen af patienterne ser deres tumorer skrumpe eller stoppe med at vokse med kemoterapi. Variationen i respons skyldes delvist, at IMT er biologisk forskelligartede med forskellige molekylære karakteristika, der påvirker, hvordan de reagerer på behandling.^[5]

Kemoterapi medfører velkendte bivirkninger, der kan påvirke livskvaliteten under behandling. Almindelige bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, hårtab, træthed og øget risiko for infektioner på grund af nedsat immunsystemfunktion. Alvorligheden af bivirkninger varierer fra person til person og afhænger af de specifikke anvendte lægemidler, de givne doser og hvor længe behandlingen varer.^[6]

Antiinflammatorisk medicin

Fordi IMT indeholder en betydelig inflammatorisk komponent med rigeligt med plasmaceller, lymfocytter og andre immunceller, har nogle læger undersøgt brugen af antiinflammatorisk medicin. Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller NSAID’er (medicin som diclofenac eller ibuprofen, der reducerer inflammation og smerte) er blevet brugt i udvalgte tilfælde med nogen succes. I det samme tilfælde nævnt tidligere modtog patienten også oral diclofenacnatrium sammen med kemoterapi.^[7]

For nylig har kortikosteroider (en type steroidmedicin, der kraftigt undertrykker inflammation) vist lovende resultater i nogle tilfælde. Et særligt interessant tilfælde involverede en 49-årig mand med en IMT, der invaderede det første ribben, som modtog orale steroider på grund af hans astmahistorie før planlagt kirurgi. Overraskende viste opfølgende CT-scanninger betydelig tumorskrumpning efter blot en kort periode med steroidadministration, og patienten forblev sygdomsfri i over et år uden kirurgi.^[9]

Behandling i kliniske forsøg

Forståelse af IMT’s molekylære biologi

Et stort gennembrud i forståelsen af IMT kom fra opdagelsen af, at mange af disse tumorer har specifikke genetiske abnormiteter. Forskere fandt, at i cirka 50% til 80% af IMT-tilfældene indeholder tumorcellerne omarrangementer i et gen kaldet ALK (anaplastisk lymfom kinase). Når dette gen omarrangeres, forbinder det sig med et andet gen for at skabe et unormalt fusionsprotein, der sender konstante signaler, der fortæller cellerne at vokse og dele sig.^[1]

ALK-genet er placeret på kromosom 2, og når det brækker og genforenes forkert med forskellige partnersgener, skaber det disse fusionsproteiner. Andre potentielt målbare genetiske ændringer er blevet identificeret i IMT’er, der ikke har ALK-omarrangementer, herunder fusioner involverende gener kaldet ROS1, NTRK3, RET og PDGFRB. Disse opdagelser har været afgørende, fordi de identificerede specifikke molekylære mål, som nye lægemidler kunne angribe.^[10]

Test for disse genetiske abnormiteter er blevet en vigtig del af diagnosticeringen af IMT. Når en biopsiprøve undersøges under mikroskopet, kan patologer udføre specielle tests for at lede efter ALK-proteinekspression eller direkte teste for genomarrangementer. Denne molekylære information hjælper læger med at forudsige, hvordan tumoren kan opføre sig, og mere vigtigt, om den kan reagere på målrettede terapier.^[3]

ALK-hæmmere: Crizotinib

Crizotinib repræsenterer det mest betydningsfulde fremskridt i IMT-behandling i de seneste år. Dette lægemiddel er en tyrosinkinasehæmmer, hvilket betyder, at det blokerer den unormale enzymaktivitet skabt af ALK-fusionsproteiner. Crizotinib blev først udviklet og godkendt til behandling af ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft, hvor det viste bemærkelsesværdig effektivitet. Forskere og klinikere indså derefter, at det også kunne virke for ALK-positive IMT’er.^[8]

I 2020 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration officielt crizotinib til behandling af inoperabel (kan ikke fjernes kirurgisk) ALK-positiv IMT. Denne godkendelse var baseret på overbevisende beviser fra kliniske studier. Et studie omfattede 14 patienter med ALK-positiv IMT, som havde enten inoperabel eller tilbagevendende sygdom. Den samlede responsrate var imponerende på 79%, hvor nogle patienter opnåede komplette responser. Mange patienter opretholdt deres responser i længere perioder, hvilket demonstrerede behandlingseffektens holdbarhed.^[10]

Patienter, der tager crizotinib, tager det typisk som oral medicin to gange dagligt. Lægemidlet virker ved kontinuerligt at blokere den unormale signalering fra ALK-fusionsproteinet og i det væsentlige lukke ned for de væktsignaler, der driver tumoren. Et bemærkelsesværdigt tilfælde involverede en patient med en inoperabel tumor ved diagnosen, som blev startet på crizotinib og opnåede komplet remission, hvilket betyder, at ingen tegn på tumor kunne opdages på scanninger.^[11]

Bivirkningerne af crizotinib er generelt håndterbare, men kan omfatte synsforstyrrelser (især lysfølsomhed og visuelle striber), kvalme, diarré, opkastning, hævelse og forhøjede leverenzymer. Nogle patienter oplever også træthed eller svimmelhed. De fleste bivirkninger kan håndteres med dosisjusteringer eller understøttende medicin, og alvorlige bivirkninger er relativt sjældne. Patienter har brug for regelmæssig overvågning af leverfunktion og andre blodprøver, mens de tager crizotinib.^[5]

Næste generations ALK-hæmmere

Efter succesen med crizotinib er flere næste generations ALK-hæmmere blevet udviklet og testet på IMT-patienter. Disse nyere lægemidler omfatter ceritinib, alectinib, brigatinib og lorlatinib. Hver har lidt forskellige egenskaber og kan virke hos patienter, hvis tumorer holder op med at reagere på crizotinib, eller som ikke kan tåle crizotinibs bivirkninger.^[8]

Ceritinib har vist lovende aktivitet i flere caserapporter. Et særligt interessant tilfælde involverede en patient, hvis tumor havde en YWHAE-ROS1 fusion snarere end en ALK-fusion. Denne patient modtog ceritinib og opnåede mere end 90% reduktion i tumorvolumen, hvilket demonstrerer, at nogle af disse hæmmere kan virke mod andre genetiske abnormiteter end ALK.^[11]

Entrectinib er en anden målrettet terapi, der har produceret objektive responser hos patienter med inoperabel eller tilbagevendende IMT. Dette lægemiddel er særligt interessant, fordi det kan ramme flere forskellige fusionsproteiner, herunder dem, der involverer NTRK-gener. Denne bredere aktivitet betyder, at det kan være nyttigt for den undergruppe af IMT-patienter, hvis tumorer ikke har ALK-omarrangementer, men har andre målbare genetiske ændringer.^[10]

Den sekventielle brug af forskellige ALK-hæmmere – start med crizotinib og skift derefter til næste generations hæmmere, hvis tumoren holder op med at reagere – er en fremvoksende behandlingsstrategi. Denne tilgang, lånt fra erfaring med ALK-positiv lungekræft, kan give langsigtet sygdomskontrol, selv når tumorer udvikler resistens mod det første anvendte lægemiddel. Kliniske forsøg er i gang for bedre at forstå den optimale rækkefølge af disse lægemidler.^[8]

Fase og placering af kliniske forsøg

Kliniske forsøg for IMT udføres på store medicinske centre rundt om i verden, herunder i USA, Europa og Asien. Fordi IMT er så sjælden – med kun anslået 150 til 200 nye tilfælde diagnosticeret årligt i USA – udføres mange forsøg som multi-center studier, der involverer flere hospitaler, der arbejder sammen om at indskrive nok patienter.^[2]

Forsøgene, der tester ALK-hæmmere i IMT, har omfattet forskellige faser af klinisk undersøgelse. Fase I-forsøg vurderer primært sikkerhed og bestemmer den passende dosis af et nyt lægemiddel. Fase II-forsøg evaluerer, om lægemidlet virker mod sygdommen, og fortsætter med at overvåge sikkerheden. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling med den nuværende standardbehandling. For meget sjældne sygdomme som IMT har de fleste forsøg været fase II-studier, der fokuserer på at demonstrere effektivitet, da der ikke er nok patienter til at gennemføre store fase III-sammenligningsforsøg.^[6]

Patientberettigelse til disse forsøg kræver typisk bekræftelse af, at tumoren faktisk er IMT, normalt gennem biopsi og patologisk undersøgelse. For forsøg med ALK-hæmmere skal patienter have test, der viser, at deres tumor er ALK-positiv. Andre almindelige berettigelseskriterier omfatter at have sygdom, der ikke kan fjernes kirurgisk eller er vendt tilbage efter kirurgi, tilstrækkelig organfunktion (især lever- og nyrefunktion) og rimelig generel sundhedstilstand til at tåle den eksperimentelle behandling.^[5]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kirurgisk resektion
  • Fuldstændig fjernelse af tumoren med rene kirurgiske margener er førstevalgsbehandlingen for lokaliseret IMT
  • Tilgangen varierer efter tumorens placering (lungelapektomi for pulmonale IMT’er, abdominal resektion for intra-abdominale tumorer)
  • Patienter med fuldstændigt resecerede tumorer har fremragende prognose
  • Regelmæssig opfølgende billeddannelse er nødvendig for at overvåge for lokal tilbagekomst
• ALK-målrettet terapi
  • Crizotinib er FDA-godkendt til inoperabel ALK-positiv IMT
  • Tages oralt, typisk to gange dagligt
  • Samlet responsrate på cirka 79% i kliniske studier
  • Næste generations ALK-hæmmere (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib) tilgængelige for patienter, der ikke reagerer på eller ikke kan tåle crizotinib
  • Entrectinib virker mod flere fusionsproteiner inklusiv NTRK
• Kemoterapi
  • Bruges til inoperable eller metastatiske tumorer, når målrettet terapi ikke er en mulighed
  • Regimer omfatter kombinationer som methotrexat og cisplatin
  • Samlet responsrate cirka 50% baseret på retrospektive data
  • Forbundet med typiske kemoterapibivirkninger herunder kvalme, træthed og øget infektionsrisiko
• Antiinflammatorisk medicin
  • Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) som diclofenac anvendt i udvalgte tilfælde
  • Kortikosteroider har vist tumorskrumpning i isolerede caserapporter
  • Betragtes ikke som standardbehandling, men kan være nyttige i specifikke situationer
  • Bruges typisk sammen med andre behandlinger snarere end som eneste terapi