VEXAS syndrom er en sjælden og for nylig opdaget autoimmun tilstand, der forårsager udbredt inflammation i hele kroppen og ofte fører til alvorlige sundhedsmæssige komplikationer. Først identificeret i 2020 rammer denne genetiske sygdom primært ældre mænd og skyldes en mutation, der forhindrer celler i korrekt at fjerne beskadigede proteiner, hvilket udløser immunsystemet til at angribe sundt væv.

Epidemiologi

VEXAS syndrom er en sjælden tilstand, selvom forskning tyder på, at den måske er mere udbredt end oprindeligt antaget. Ifølge undersøgelser udført i USA er cirka 1 ud af hver 13.000 mennesker ramt af dette syndrom^[1]. Mere detaljeret forskning giver et tydeligere billede af, hvem der er mest i risiko: Blandt amerikanere over 50 år har omkring 1 ud af 4.269 mænd og 1 ud af 26.238 kvinder syndromet eller vil sandsynligvis udvikle det^[18]. Dette betyder, at cirka 13.200 mænd og 2.300 kvinder over 50 år i USA i øjeblikket lever med VEXAS syndrom^[5].

Syndromet rammer overvejende mænd, og denne kønsforskel er betydelig. Faktisk er mænd langt mere tilbøjelige til at opleve VEXAS syndrom end kvinder^[1]. Tilstanden viser sig typisk i sen voksenalderen, hvor de fleste mennesker udvikler symptomer i deres halvtredsere, tressere eller halvfjerdsere^[4]. Én undersøgelse fandt, at diagnosticerede patienter var mellem 47 og 83 år, hvilket tyder på enten en senere debut eller udfordringer med tidlig opdagelse^[10]. Selvom det er ekstremt sjældent hos kvinder, er nogle tilfælde blevet dokumenteret, muligvis relateret til beskyttende ikke-muterede gener eller erhvervede abnormiteter i X-kromosomet^[10].

Forekomsten af VEXAS syndrom er faktisk højere end mange andre inflammatoriske tilstande, herunder vaskulitis (betændelse i blodkar) og myelodysplastisk syndrom (en tilstand hvor umodne blodceller ikke udvikler sig normalt)^[18]. Denne nye forståelse har ændret, hvordan sundhedsprofessionelle ser på tilstanden. Hvad der engang blev betragtet som ekstremt sjældent, anerkendes nu som en tilstand, der påvirker tusindvis af amerikanere. Fordi VEXAS syndrom først blev identificeret i 2020, kan mange eksisterende tilfælde være blevet fejldiagnosticeret eller forblive udiagnosticeret^[3].

Nuværende forskning har primært fokuseret på overvejende hvide befolkningsgrupper i USA, særligt i Pennsylvania. Forskere anerkender, at undersøgelse af mere racemæssigt forskellige grupper, især dem med højere forekomst af reumatologiske og blodsygdomme, ville give et mere præcist billede af, hvem der er mest i risiko^[18]. Dette betyder, at det sande omfang og fordeling af VEXAS syndrom på tværs af forskellige befolkningsgrupper verden over endnu ikke er fuldt forstået.

Årsager

VEXAS syndrom forårsages af en genetisk mutation i UBA1-genet, som er placeret på X-kromosomet^[1]. At forstå, hvad dette gen normalt gør, hjælper med at forklare, hvorfor dets funktionsfejl forårsager så omfattende problemer. UBA1-genet er ansvarligt for at producere et enzym kaldet E1 ubiquitin-aktiverende enzym, ofte forkortet til E1-enzym. Dette enzym spiller en afgørende rolle i at holde dine celler sunde og funktionelle^[1].

Tænk på E1-enzymet som et oprydningshold inde i dine celler. Dets opgave er at hjælpe din krop med at identificere og bortskaffe affaldsproteiner og hele skader i dine celler^[1]. Processen det er involveret i kaldes ubiquitylering, som er en type modifikation, der markerer proteiner til nedbrydning eller regulerer, hvordan celler kommunikerer med hinanden^[3]. Når UBA1-genet fungerer korrekt, kan celler opretholde den rette proteinbalance ved at slippe af med gamle eller beskadigede proteiner og gøre plads til nye, sunde proteiner.

Men når nogen har VEXAS syndrom, har deres UBA1-gen undergået en mutation, der får det til at producere E1-enzymer, som ikke fungerer korrekt. Dette betyder, at det cellulære oprydningshold er underbesat eller ineffektivt^[1]. Mutationen påvirker primært et område af genet ved position p.Met41, selvom flere forskellige typer mutationer på denne placering er blevet identificeret. De mest almindelige variationer omfatter p.Met41Thr, p.Met41Val og p.Met41Leu^[10]. Yderligere mutationer er også blevet opdaget, efterhånden som forskningen fortsætter^[10].

Når disse defekte enzymer ikke kan rydde ordentligt op i beskadigede proteiner, begynder affald at ophobes inde i cellerne. Denne ophobning udløser en kaskade af problemer. Dit immunsystem, designet til at beskytte dig mod trusler, opdager dette overskydende affaldsmateriale. Men fordi der faktisk ikke er nogen infektion eller fremmed indtrænger til stede, bliver immunsystemet forvirret. Det ser proteinophobningen som en trussel og reagerer ved at angribe det sunde væv omkring disse celler, hvilket forårsager inflammation og skade i hele kroppen^[1].

Mutationen, der forårsager VEXAS syndrom, er klassificeret som somatisk, hvilket er en vigtig distinktion. En somatisk mutation betyder, at den sker tilfældigt i løbet af en persons levetid og ikke går i arv fra de biologiske forældre til deres børn—den er ikke arvelig^[1]. Denne type mutation opstår under celledeling, når celler laver kopier af sig selv. Sommetider ender en del af DNA-sekvensen det forkerte sted, er ikke komplet eller bliver beskadiget^[1]. Ved VEXAS syndrom opstår denne mutation specifikt i visse immunceller og bloddannende celler i knoglemarven, hvilket er grunden til, at tilstanden påvirker både immunsystemet og blodproduktionen^[4].

Risikofaktorer

Visse karakteristika og omstændigheder øger markant en persons sandsynlighed for at udvikle VEXAS syndrom. Den mest fremtrædende risikofaktor er biologisk køn. At være mand øger dramatisk risikoen, fordi UBA1-genet er placeret på X-kromosomet^[1]. Mænd har kun ét X-kromosomer (parret med et Y-kromosom), så hvis en mutation opstår i den eneste kopi af UBA1-genet, de har, er det tilstrækkeligt til at forårsage tilstanden. Kvinder har to X-kromosomer, hvilket betyder, at de typisk ville have brug for mutationer i begge kopier af genet eller tab af ét X-kromosom for at sygdommen kan udvikle sig^[4]. Denne kromosomale forskel forklarer, hvorfor langt de fleste VEXAS-tilfælde forekommer hos mænd.

Alder er en anden kritisk risikofaktor. VEXAS syndrom betragtes som en tilstand med debut i voksenalderen, hvilket betyder, at symptomer ikke viser sig før senere i livet^[4]. Syndromet rammer typisk ældre voksne, hvor tegn og symptomer udvikler sig, når folk er i deres halvtredsere, tressere eller halvfjerdsere^[4]. Denne sene fremkomst kan skyldes, at den somatiske mutation tager tid at udvikle sig, akkumulere i nok celler til at forårsage symptomer, eller fordi virkningerne af mutationen bliver mere udtalte, efterhånden som folk bliver ældre. Tilstanden ses primært hos mænd over 50 år^[5], hvilket gør højere alder kombineret med mandligt køn til den højeste risikoprofil.

Ud over disse primære faktorer kan det at have visse allerede eksisterende tilstande indikere øget risiko, selvom disse tilstande også kan repræsentere fejldiagnoser af ugenkendt VEXAS syndrom. Personer med VEXAS har ofte kliniske diagnoser af andre inflammatoriske eller blodsrelaterede tilstande, før de får deres korrekte diagnose. Disse inkluderer tilbagevendende polykondritis (betændelse i brusk), polyarteritis nodosa (betændelse i blodkar), Sweet syndrom (en hudtilstand) og myelodysplastisk syndrom^[11]. Undersøgelser har fundet, at omkring 40 procent af patienter med VEXAS syndrom også har samtidig myelodysplastisk syndrom^[12].

Det er vigtigt at forstå, at i modsætning til mange sygdomme har VEXAS syndrom ikke livsstilsrelaterede risikofaktorer. Du kan ikke øge eller mindske din risiko gennem kost, motion, rygevaner eller andre adfærdsmæssige valg. Mutationen sker spontant i knoglemarvsceller, og forskere forstår endnu ikke, hvorfor den opstår hos nogle mennesker og ikke andre. Fordi tilstanden først blev opdaget i 2020, arbejder forskere stadig på at identificere, om miljømæssige faktorer, eksponeringer eller andre sundhedstilstande kan udløse eller bidrage til udviklingen af disse genetiske mutationer.

Symptomer

Hovedsymptomet ved VEXAS syndrom er inflammation, som opstår, når dit immunsystem ved en fejl angriber sundt væv i hele din krop^[1]. Denne inflammation er ikke begrænset til ét område—den kan påvirke flere organer og systemer samtidigt, hvilket fører til et komplekst sæt af symptomer, der ofte forvirrer sundhedspersonale og forsinker korrekt diagnose. At forstå, hvor inflammation opstår, hjælper med at forklare de forskellige symptomer, folk oplever.

Mange mennesker med VEXAS syndrom oplever konstitutionelle symptomer, hvilket betyder symptomer, der påvirker hele kroppen. Feber, der bliver ved med at komme tilbage, er ekstremt almindelig^[2]. Disse feberepisoder viser sig ofte sent på dagen, nogle gange ledsaget af kulderystelser^[15]. Dyb træthed eller udmattelse rammer de fleste patienter og gør selv simple daglige aktiviteter udmattende^[2]. Nogle mennesker oplever vægttab uden at prøve, og hovedpine kan forekomme^[1].

Hudproblemer er udbredte og ofte slående i udseende. Smertefulde hududslæt udvikler sig hos mange patienter^[2]. Disse udslæt kan antage forskellige former og kan vise sig som ømme knuder, røde pletter eller mere omfattende hudforandringer. Én patient beskrev, at han udviklede røde pletter “på størrelse med halvtreds-øre mønter” over hele kroppen, som “virkelig gjorde ondt i to eller tre dage” og tog uger at forsvinde^[15]. Hudmanifestationerne kan være så alvorlige, at patienter siger, de “så ud som et monster”^[15].

Leddene påvirkes og forårsager betydelig ubehag og funktionsnedsættelse. Ledsmerter og hævelse er almindelige symptomer^[2], hvor smerten nogle gange flytter sig fra et led til et andet. Én person oplevede smerte “først i hans venstre tå og hans højre håndled i et par dage, derefter i hans skulder i en måned eller mere”^[15]. Denne type inflammatorisk ledsmerter kaldes artrit, og den kan gøre bevægelse vanskelig og smertefuld.

Vejrtrækningsbesvær påvirker mange patienter. Hoste og åndenød er hyppige klager^[2]. Disse respiratoriske symptomer opstår, fordi inflammation kan påvirke lungerne og forårsage problemer som lungeinfiltration, pleuraeffusion (væske omkring lungerne), betændelse i luftvejene eller betændelse i lungeblærerne^[10]. Nogle mennesker udvikler lavt iltindhold i blodet, en tilstand kaldet hypoksæmi, som får dem til at føle sig åndeløse selv i hvile^[1].

Bruskbetændelse er et karakteristisk træk ved VEXAS syndrom. Hævelse og irritation af brusken i næsen og ørerne, kaldet kondritis, kan forårsage smerte, rødme og ændringer i disse strukturers form^[2]. Når dette sker gentagne gange over tid, kaldes det tilbagevendende polykondritis, og det er en af de tilstande, der ofte diagnosticeres, før VEXAS syndrom identificeres korrekt.

Øjensymptomer kan være alarmerende og ubehagelige. Røde øjne og øjenirritation forekommer hos nogle patienter^[2]. Inflammationen kan påvirke forskellige dele af øjet, hvilket potentielt kan true synet, hvis det ikke håndteres korrekt.

Hos mænd kan inflammation påvirke testiklerne og forårsage hævelse og irritation kaldet orkitis^[1]. Dette kan være smertefuldt og bekymrende og tilføjer den allerede byrdefulde symptomliste.

Blodsrelaterede problemer er særligt alvorlige ved VEXAS syndrom. De fleste berørte personer udvikler anæmi, en mangel på røde blodlegemer, der får folk til at føle sig trætte og svage^[4]. De røde blodlegemer, der er til stede, er ofte unormalt store, en tilstand kaldet makrocytisk anæmi^[4]. Mange patienter udvikler også trombocytopeni, en mangel på blodplader—de blodlegemer, der er nødvendige for normal koagulation^[4]. Paradoksalt nok udvikler nogle mennesker blodpropper på trods af lave blodpladetal^[2], hvilket kan være farligt, hvis de bevæger sig til lungerne, hjernen eller hjertet.

Én patients hvide blodlegemetalstal steg til 10 gange over normale niveauer^[15], hvilket illustrerer, hvor dramatisk VEXAS kan påvirke blodcelleproduktionen. Knoglemarven, hvor blodceller produceres, fungerer ofte ikke korrekt, og nogle mennesker udvikler progressiv knoglemarvsvigt eller myelodysplastisk syndrom^[4].

Overlap af symptomer med mange andre tilstande gør diagnose vanskelig. Før de modtager en korrekt diagnose, bliver patienter ofte testet for 50 eller flere forskellige tilstande og møder adskillige specialister uden at finde svar^[15]. Denne diagnostiske odyssé kan vare i årevis, i hvilken periode symptomerne kan forværres, eller nye symptomer kan vise sig.

Forebyggelse

Desværre findes der ingen kendt måde at forebygge VEXAS syndrom på. Fordi tilstanden skyldes en somatisk mutation—en tilfældig genetisk ændring, der sker i visse celler i løbet af en persons levetid—kan den ikke forudsiges eller forebygges gennem livsstilsændringer, vaccinationer, kosttilskud eller nogen i øjeblikket tilgængelige medicinske indgreb^[1].

Den spontane karakter af UBA1-genmutationen betyder, at den opstår uforudsigeligt i knoglemarvsceller engang i voksenalderen. I modsætning til arvelige genetiske tilstande, der nogle gange kan forudses gennem familiehistorie eller genetisk rådgivning, går VEXAS syndrom ikke i arv i familier. Forældre videregiver det ikke til børn, og at have tilstanden betyder ikke, at dine børn vil udvikle den^[4]. Dette betyder også, at der ikke er screeningstest, der kan identificere, hvem der vil udvikle VEXAS, før symptomerne viser sig.

Da adfærdsmæssige og miljømæssige risikofaktorer ikke er blevet identificeret, er der ingen livsstilsændringer, der vides at reducere risikoen. Sunde vaner som at opretholde en afbalanceret kost, motionere regelmæssigt, undgå rygning og håndtere stress er altid gavnlige for det overordnede helbred, men forskere har ikke fundet nogen beviser for, at disse praksisser specifikt forebygger VEXAS syndrom. Tilstanden ser ud til at udvikle sig uanset en persons sundhedsadfærd eller miljømæssige eksponeringer.

Hvad der dog kan gøres, er at forbedre tidlig opdagelse og diagnose. Nu hvor VEXAS syndrom er blevet identificeret, og genetisk testning er tilgængelig, bliver sundhedspersonale mere opmærksomme på tilstanden. Hvis du er en ældre mand, der oplever uforklarlige tilbagevendende feberepisoder, inflammation og bloduregelmæssigheder—især hvis du er blevet testet for mange tilstande uden at modtage en klar diagnose—kan det føre til tidligere identifikation at diskutere VEXAS syndrom-testning med din læge. Selvom dette ikke er forebyggelse, kan tidligere diagnose føre til tidligere behandling, hvilket kan forbedre resultaterne og livskvaliteten.

Forskere studerer aktivt VEXAS syndrom for bedre at forstå, hvorfor UBA1-mutationen opstår hos nogle mennesker. Efterhånden som de lærer mere om de molekylære mekanismer og potentielle udløsere, kan fremtidige forebyggelsesstrategier blive mulige. For nu er fokus fortsat på at forbedre opmærksomheden blandt sundhedspersonale, udvikle bedre diagnostiske værktøjer og skabe mere effektive behandlinger for dem, der udvikler tilstanden.

Patofysiologi

Patofysiologi refererer til ændringerne i normale kropsfunktioner, der opstår, når nogen har en sygdom. At forstå, hvad der går galt inde i kroppen ved VEXAS syndrom, hjælper med at forklare, hvorfor folk oplever så varierede og alvorlige symptomer. Kæden af begivenheder begynder på det molekylære niveau, inde i individuelle celler, og påvirker til sidst hele organsystemer.

Historien starter med UBA1-genet, som normalt giver instruktioner til at fremstille E1 ubiquitin-aktiverende enzymet. Dette enzym udtrykkes i to former: en nukleær form kaldet UBA1a, der starter ved position p.Met1, og en cytoplasmatisk form kaldet UBA1b, der starter ved position p.Met41^[3]. Den cytoplasmatiske form, som eksisterer i cellens hovedlegeme snarere end kernen, er særligt vigtig for ubiquityleringsprocessen.

Ubiquitylering er en sofistikeret cellulær proces, der regulerer intracellulær signalering og proteinnedbydning. Proteiner markeres med små molekyler kaldet ubiquitin, som signalerer, at de skal nedbrydes enten gennem proteasomet (en cellulær protein-makuleringsmaskine) eller autofagi-lysosomsystemet (cellens genbrugscenter)^[3]. Denne proces er afgørende for at opretholde protein homeostase—den rette balance mellem at lave nye proteiner og nedbryde gamle eller beskadigede proteiner, som cellerne har brug for for at fungere og overleve^[4].

Når UBA1-mutationen opstår ved position p.Met41, forårsager den tab af den normale cytoplasmatiske UBA1b-form og skaber en ny, katalytisk svækket form kaldet UBA1c^[10]. Dette mutante enzym har reduceret funktion. Som følge heraf forstyrres processen med at markere beskadigede eller unødvendige proteiner til nedbrydning. Proteiner, der burde elimineres, ophobes i stedet inde i cellerne^[4].

Denne proteinophobning har flere konsekvenser. For det første skal gamle proteiner fjernes, før cellerne kan lave nye proteiner. Når beskadigede proteiner ikke nedbrydes, blokerer de fysisk produktionen af nye proteiner og svækker normale cellefunktioner^[4]. For det andet kan ophobningen af beskadigede proteiner direkte skade celler eller forstyrre deres normale aktiviteter. For det tredje, og måske vigtigst, udløser denne opstuvning af cellulært affald alarmsignaler.

Immunsystemet, især det medfødte immunrespons (kroppens første forsvarslinje), opdager disse unormale forhold inde i cellerne. De medfødte immunveje bliver aktiveret^[3]. Normalt er inflammation et gavnligt immunrespons på skade eller infektion. Men ved VEXAS syndrom aktiveres inflammation unormalt, når der ikke er nogen faktisk skade eller fremmed indtrænger^[4]. Dette gør VEXAS til en autoinflammatorisk sygdom—en tilstand, hvor en del af immunsystemet kaldet det medfødte immunrespons slås til uhensigtsmæssigt og forårsager inflammationsrelateret skade på væv og organer^[4].

Inflammationen ved VEXAS syndrom er systemisk, hvilket betyder, at den påvirker hele kroppen snarere end at være begrænset til ét område. Forskellige væv og organer reagerer på denne uhensigtsmæssige immunaktivering på forskellige måder. I huden forårsager inflammation udslæt, knuder og smertefulde læsioner. I led producerer den artrit med hævelse og smerte. I blodkar forårsager den vaskulitis—betændelse i karværggene, der kan begrænse blodgennemstrømningen. I lungerne fører det til betændelse i luftveje og lungeblærer, hvilket forstyrrer vejrtrækningen. I brusk, især i ørerne og næsen, forårsager det smertefuldh hævelse og potentielt permanent skade.

Knoglemarven er især påvirket, fordi UBA1-mutationen primært opstår i myeloide celler—hvide blodlegemer, der påvirker immunrespons og inflammation—og i bloddannende celler i knoglemarven^[5]. Disse muterede celler aktiverer unødvendigt og forårsager inflammatoriske symptomer^[5]. Mutationen svækker også den normale udvikling af blodceller, hvilket fører til de bloduregelmæssigheder, der ses ved VEXAS. Mikroskopisk undersøgelse af knoglemarvsceller fra mennesker med VEXAS afslører karakteristiske vakuoler—afrundede, tomme rum i celler, der dannes på grund af den unormale proteinbehandling^[1].

Blodcelleproduktionsproblemerne manifesterer sig på flere måder. Produktionen af røde blodlegemer er svækket, hvilket forårsager anæmi. De røde blodlegemer, der produceres, er unormalt store, fordi celledelingsprocessen er forstyrret. Blodpladeproduktionen kan være reduceret, hvilket forårsager trombocytopeni. Nogle mennesker udvikler myelodysplastisk syndrom, hvor umodne blodceller ikke modnes korrekt. I nogle tilfælde kan dette udvikle sig til leukæmi, en form for blodkræft^[4].

Samspillet mellem svækket proteinnedbydning, aktiverede immunveje, forstyrret blodcelleudvikling og systemisk inflammation skaber en selvforstærkende cyklus. Inflammation kan yderligere beskadige celler og skabe mere proteinaffald, der ikke kan fjernes korrekt. Den kompromitterede knoglemarv producerer defekte immunceller, der fortsætter den inflammatoriske proces. Dette er grunden til, at VEXAS syndrom har tendens til at være progressivt og alvorligt uden behandling, og hvorfor håndtering af tilstanden kræver, at både de inflammatoriske og hæmatologiske komponenter af sygdommen adresseres.