Primitive neuroektodermale tumorer, der engang blev grupperet under et enkelt navn, repræsenterer en samling af sjældne og aggressive hjernetumorer, som nu omklassificeres ved hjælp af moderne genetiske og molekylære teknikker, hvilket afslører en mangfoldig familie af kræftformer, der primært rammer børn og unge voksne.

Forståelse af primitive neuroektodermale tumorer

Primitive neuroektodermale tumorer, almindeligvis kendt som PNET’er, er en type kræft, der begynder i hjernen eller rygmarven. Disse tumorer udvikler sig fra celler, der skulle have modnet til normale nerveceller i perioden før en person blev født, men som i stedet forblev i en uudviklet eller primitiv tilstand. Ordet “primitiv” betyder simpelthen, at disse celler aldrig blev færdige med at udvikle sig, som de skulle have.^[1]

I 2016 foretog medicinske eksperter en vigtig ændring i, hvordan disse tumorer klassificeres. Verdenssundhedsorganisationen opdaterede sit system til navngivning af hjernetumorer, og som et resultat heraf anerkendes PNET ikke længere som en enkelt sygdomskategori. I stedet bruger læger nu specifikke genetiske og molekylære karakteristika til at identificere disse tumorer mere præcist. Det betyder, at tumorer, der tidligere blev kaldt PNET’er, nu omklassificeres til specifikke typer baseret på deres unikke genetiske træk, hvilket hjælper læger med at vælge bedre behandlinger.^[4]

Gruppen af tumorer, der tidligere blev kendt som PNET’er, omfatter nu flere forskellige diagnoser. Disse inkluderer medulloepitheliom, CNS neuroblastom, CNS ganglioneuroblastom, embryonal tumor med flerlagede rosetter og flere andre specifikke tumortyper. Hver af disse har sin egen genetiske signatur og karakteristika. Nogle har specifikke genetiske ændringer, såsom en amplifikation af en region kaldet C19MC på kromosom 19.^[1]

Alle tumorer, der tidligere blev grupperet som PNET’er, betragtes som grad 4-tumorer. Dette graderingssystem hjælper læger med at forstå, hvor aggressiv en tumor er. Grad 4 betyder, at disse tumorer er maligne (kræftfyldte) og vokser meget hurtigt. De har evnen til at sprede sig til andre dele af hjernen og rygmarven gennem væsken, der omgiver disse strukturer, kaldet cerebrospinalvæske.^[1]

Epidemiologi: Hvem får disse tumorer

Primitive neuroektodermale tumorer er ekstremt sjældne. Fordi klassifikationssystemet ændrede sig i 2016, er det blevet udfordrende at indsamle nøjagtige statistikker om, hvor mange mennesker der har disse tumorer. De tumorer, der tidligere blev diagnosticeret som PNET’er, kan nu omklassificeres til andre tumortyper, herunder nogle nyligt beskrevne tumorer, der ikke blev genkendt før.^[1]

Data indsamlet mellem 2000 og 2014, før klassifikationsændringen, viste, at et estimeret antal på 950 mennesker levede med tumorer, der tidligere blev kaldt PNET’er i USA. Disse tal skal dog fortolkes forsigtigt, fordi mange af disse tilfælde nu ville blive klassificeret anderledes. Hver af de specifikke tumortyper, der engang blev grupperet sammen som PNET, er individuelt meget sjælden.^[1]

Disse tumorer forekommer hyppigere hos børn end hos voksne. De fleste tilfælde findes hos spædbørn, børn og unge voksne. Tumorerne, der tidligere blev klassificeret som PNET’er, kan forekomme hos voksne, men de viser en klar præference for yngre aldersgrupper. Efter leukæmi og lymfom er hjernetumorer den mest almindelige type af kræft hos børn, og disse aggressive embryonale tumorer repræsenterer en betydelig del af pædiatriske hjernemaligniteter.^[9]

For perifere PNET’er, som forekommer uden for hjernen og rygmarven, giver den årlige forekomst af den bredere Ewing-familie af tumorer (som omfatter disse perifere tumorer) fra fødslen til 20-års alderen en vis kontekst for at forstå, hvor sjældne disse tilstande er. Perifere primitive neuroektodermale tumorer er ekstremt sjældne, og deres sande forekomst er sandsynligvis underrapporteret, fordi nylige diagnostiske fremskridt har gjort det muligt at skelne dem fra andre lignende tumorer.^[2]

Årsager til primitive neuroektodermale tumorer

Den nøjagtige årsag til primitive neuroektodermale tumorer er fortsat ukendt. Forskere har ikke været i stand til at identificere en enkelt faktor, der udløser udviklingen af disse tumorer. Forskning har dog vist, at kræft generelt er en genetisk sygdom. Det betyder, at den forårsages af ændringer i gener, der kontrollerer, hvordan celler fungerer, vokser og deler sig.^[1]

Disse genetiske ændringer kan få celler til at vokse og dele sig meget hurtigere end normalt. I tilfældet med PNET’er går noget galt med de primitive nerveceller, der er tilbage fra fosterudviklingen. Normalt udvikler disse umodne celler sig enten til modne neuroner eller forsvinder naturligt. Men i sjældne tilfælde formår disse celler ikke at modnes ordentligt og begynder i stedet at vokse ukontrolleret, hvilket danner en tumor.^[6]

Nogle PNET’er er relateret til specifikke genetiske ændringer. Moderne genetisk testning har afsløret, at forskellige typer af embryonale tumorer har specifikke molekylære ændringer. For eksempel har nogle mutationer i gener som SHH (sonic hedgehog) eller WNT, mens andre har amplifikationer af specifikke kromosomale regioner som C19MC. Disse opdagelser har hjulpet læger med at forstå, at det, der engang blev kaldt PNET, faktisk repræsenterer flere forskellige sygdomme med forskellige genetiske årsager.^[4]

PNET’er dannes fra ektodermen, som er det yderste lag af celler i et udviklende embryo i de meget tidlige stadier af graviditeten. Dette lag giver normalt anledning til nervesystemet, huden og andre strukturer. Når celler fra dette lag ikke udvikler sig ordentligt og bevarer deres primitive karakteristika, kan de potentielt danne disse tumorer.^[1]

Risikofaktorer

Et af de mest forvirrende aspekter ved primitive neuroektodermale tumorer er, at forskere har været ude af stand til at identificere klare risikofaktorer, der øger en persons chancer for at udvikle disse kræftformer. I modsætning til mange andre typer kræft, hvor alder, livsstil, miljømæssige eksponeringer eller familiehistorie spiller en rolle, ser PNET’er ud til at udvikle sig uden forudsigelige mønstre.^[3]

Undersøgelser har vist, at disse tumorer ikke ser ud til at have en genetisk prædisposition i de fleste tilfælde. Det betyder, at de typisk ikke løber i familier. Et barn, hvis søskende eller forælder havde en PNET, har ikke en øget risiko for at udvikle en. Dette adskiller PNET’er fra mange andre kræftformer, hvor familiehistorie betyder noget.^[3]

Alder er et af de få konsistente mønstre, der observeres med disse tumorer. De forekommer hyppigere hos børn og unge voksne, især dem under 25 år. Toppen af forekomsten ser ud til at være i barndommen, selvom voksne også kan udvikle disse tumorer. Årsagen til, at yngre individer er mere modtagelige, forbliver uklar.^[1]

For perifere PNET’er (dem, der forekommer uden for centralnervesystemet) er der en lille overvægt af mænd. Det betyder, at drenge og mænd udvikler disse tumorer lidt oftere end piger og kvinder. Dette mønster er dog beskedent og forklarer ikke meget om, hvem der vil udvikle disse tumorer.^[2]

Fordi ingen klare risikofaktorer er blevet identificeret, er der ingen måde at forudsige, hvem der vil udvikle disse tumorer, eller at træffe forebyggende foranstaltninger. Dette kan være frustrerende for familier, der søger forklaringer, men det betyder også, at intet specifikt, som forældre eller patienter gjorde, forårsagede tumorens udvikling.^[3]

Symptomer på primitive neuroektodermale tumorer

Symptomerne på primitive neuroektodermale tumorer varierer betydeligt afhængigt af, hvor i hjernen eller kroppen tumoren udvikler sig. Fordi disse tumorer vokser hurtigt og ofte bliver ret store, forårsager de ofte symptomer ved at presse på de omgivende væv eller blokere den normale strømning af cerebrospinalvæske.^[1]

Hovedpine er et af de mest almindelige symptomer, især morgenhovedsmerter, der kan forbedres efter opkastning. Dette mønster opstår, fordi disse tumorer ofte øger trykket inde i kraniet, en tilstand kaldet øget intrakranielt tryk. Hovedpinen kan forværres, når man ligger ned, og forbedres, når man sidder eller står op.^[6]

Kvalme og opkastning, især om morgenen, er også hyppige symptomer. Ligesom hovedpine opstår disse på grund af øget tryk i hovedet. Mange forældre tror i første omgang, at deres barn har en mavelidelse eller influenza, uden at indse, at disse symptomer peger på et hjerneproblem.^[6]

Krampeanfald kan opstå, hvis tumoren irriterer hjernevævet omkring den. Disse kan være det første tegn på et problem hos nogle børn. Krampeanfald kan antage mange former, fra korte stirrende anfald til krampetrækninger i hele kroppen, afhængigt af hvilken del af hjernen der påvirkes.^[1]

Problemer med tænkning, hukommelse eller koncentration kan udvikle sig, efterhånden som tumoren vokser. Børn kan kæmpe i skolen, have svært ved at huske ting eller virke forvirrede. Adfærdsændringer eller personlighedsforskydninger kan også forekomme, hvilket kan være særligt foruroligende for familier, der bemærker, at deres barn opfører sig anderledes end normalt.^[1]

Fysiske symptomer omfatter ofte svaghed eller følelsesløshed, typisk påvirker den ene side af kroppen. Børn kan have problemer med koordination, balance og gang. De kan snuble, falde hyppigere eller have svært ved aktiviteter, der kræver fin motorisk kontrol. Synsproblemer, herunder sløret syn eller dobbeltsyn, kan også udvikle sig.^[6]

Uforklarligt vægttab eller vægtøgning kan forekomme uden ændringer i spisevaner. Usædvanlig søvnighed eller ændringer i energiniveau er også almindelige. Nogle børn bliver usædvanligt trætte og vil sove mere end normalt, eller de kan virke irritable og kværulantiske.^[9]

For tumorer, der udvikler sig i eller nær rygmarven, er symptomerne anderledes. Disse kan omfatte smerter i ryggen og benene samt problemer med tarm- eller blærekontrol, kendt som inkontinens. Disse symptomer afspejler tumorens effekt på de nerver, der kontrollerer disse funktioner.^[1]

Fordi disse tumorer har tendens til at være store, når de opdages, udvikler symptomerne sig ofte relativt hurtigt. Den hurtigtvoksende karakter af disse kræftformer betyder, at symptomer kan forekomme over uger snarere end måneder eller år, hvilket får familier til at søge lægehjælp hurtigere, end de måske ville gøre med langsommere voksende tumorer.^[7]

Forebyggelse

Desværre er der ingen kendte metoder til at forebygge primitive neuroektodermale tumorer. Fordi forskere ikke har identificeret specifikke risikofaktorer eller årsager, der kan modificeres, er der ingen livsstilsændringer, koståndringer eller miljømæssige forholdsregler, der har vist sig at reducere risikoen for at udvikle disse tumorer.^[3]

I modsætning til nogle kræftformer, hvor screeningstest kan opdage sygdom tidligt hos højrisikopersoner, er der intet screeningprogram for PNET’er. Disse tumorer har ikke et mønster med at løbe i familier, så rutinemæssig screening af familiemedlemmer anbefales ikke eller er nyttig.^[3]

Manglen på forebyggende strategier betyder ikke, at familier er hjælpeløse. Den vigtigste handling er at være opmærksom på symptomer og søge lægehjælp hurtigt, hvis bekymrende tegn udvikler sig. Tidlig diagnose kan, selvom den ikke kan forebygge tumoren, føre til tidligere behandling, hvilket kan forbedre resultaterne.^[6]

For familier med et barn, der er blevet diagnosticeret med en PNET, tilbydes genetisk rådgivning nogle gange, selvom de fleste tilfælde ikke er arvelige. Denne rådgivning kan hjælpe familier med at forstå, at disse tumorer typisk forekommer sporadisk, hvilket betyder tilfældigt uden et familiemønster, og at andre børn i familien ikke har en øget risiko.^[3]

Patofysiologi: Hvordan disse tumorer påvirker kroppen

Primitive neuroektodermale tumorer forstyrrer normal kropsfunktion på flere betydelige måder. Forståelse af disse mekanismer hjælper med at forklare, hvorfor symptomer udvikler sig, og hvorfor disse tumorer er så farlige.

Disse tumorer udvikler sig fra primitive nerveceller, der skulle have modnet eller forsvundet under fosterudviklingen. I stedet for at følge deres normale udviklingsforløb til modne neuroner, forbliver disse celler i en umoden tilstand og begynder at vokse ukontrolleret. Den hurtige, uregulerede vækst skaber en masse, der optager plads i kraniet eller rygmarvskanalen, hvor der er begrænset plads til ekspansion.^[6]

Når en tumor vokser i hjernen, kan den direkte beskadige det omgivende hjernevæv ved at komprimere det. Forskellige områder af hjernen kontrollerer forskellige funktioner—bevægelse, fornemmelse, syn, tænkning, personlighed og mere. Når en tumor presser på disse områder, bliver de funktioner, de kontrollerer, svækket. Denne direkte kompression forklarer mange af de symptomer, patienterne oplever, såsom svaghed på den ene side af kroppen eller synsproblemer.^[6]

Mange PNET’er forekommer nær eller blokerer ventriklerne, som er kamre i hjernen fyldt med cerebrospinalvæske. Denne væske strømmer normalt gennem disse kamre og rundt om hjernen og rygmarven, hvilket giver polstring og fjerner affaldsprodukter. Når en tumor blokerer denne strømning, ophobes væske, hvilket forårsager en tilstand kaldet hydrocephalus. Den akkumulerede væske øger trykket inde i kraniet, hvilket forårsager hovedpine, kvalme, opkastning og potentielt mere alvorlige komplikationer, hvis det ikke behandles.^[6]

Et særligt farligt kendetegn ved PNET’er er deres tendens til at sprede sig gennem cerebrospinalvæske. Fordi denne væske cirkulerer i hele hjernen og rygmarven, kan tumorceller bryde væk fra den oprindelige tumor og rejse til andre steder i centralnervesystemet. Denne type spredning, kaldet metastase, betyder, at selvom den oprindelige tumor fjernes, kan kræftceller allerede have sået nye tumorer andre steder i nervesystemet. Omkring en tredjedel af patienterne har tumorer, der allerede er spredt på diagnosetidspunktet.^[1]

På billeddiagnostiske scanninger som MR-scanning fremstår PNET’er typisk som en enkelt masse, oftest i cortex, som er hjernens ydre lag. Tumorerne “forstærker” ofte på scanninger, hvilket betyder, at de fremstår lysere, når kontrastfarve injiceres. Nogle gange dannes væskefyldte rum kaldet cyster inden i tumormassen. Der kan være hævelse i vævet omkring tumoren, hvilket afspejler betændelse og skade på nærliggende hjernevæv.^[1]

På celleniveau består disse tumorer af små, runde celler med dybt farvede kerner, når de ses under et mikroskop. Cellerne viser ofte øgede mitotiske figurer, hvilket betyder, at de deler sig hurtigt. Nogle tumorer viser distinktive mønstre kaldet rosetter, hvor flere celler grupperer sig sammen omkring en central celle. Disse mikroskopiske træk hjælper patologer med at identificere tumortypen.^[8]

De molekylære og genetiske ændringer, der driver disse tumorer, er komplekse. Forskellige typer af embryonale tumorer har forskellige genetiske ændringer. Nogle involverer mutationer i gener, der kontrollerer cellevækst og specialisering, såsom SHH (sonic hedgehog)-genet eller WNT-genfamilien. Andre har amplifikationer af specifikke kromosomale regioner. Disse genetiske ændringer forstyrrer de normale signaler, der fortæller celler, hvornår de skal vokse, hvornår de skal stoppe med at vokse, og hvornår de skal dø, hvilket fører til ukontrolleret tumorvækst.^[4]