Philadelphia-kromosom positiv er en genetisk abnormitet, der findes i visse former for blodkræft, hvor dele af to kromosomer bytter plads og skaber et fusionsgen, der driver den ukontrollerede vækst af umodne blodceller i knoglemarven.

Hvad er Philadelphia-kromosom positiv?

Philadelphia-kromosom positiv, ofte forkortet Ph+ eller Ph positiv, beskriver en specifik genetisk abnormitet, der forekommer i visse typer leukæmi. Tilstanden har fået navn efter den by, hvor den først blev opdaget, Philadelphia, og repræsenterer en betydningsfuld opdagelse for forståelsen af, hvordan nogle former for blodkræft udvikler sig og spreder sig i kroppen.^[1]

Philadelphia-kromosomet dannes, når stykker af to forskellige kromosomer, specifikt kromosom 9 og kromosom 22, knækker af og bytter plads med hinanden. Denne proces, kaldet en translokation (en omlejring af kromosomdele), skaber en abnorm version af kromosom 22, der bliver kortere end normalt. Dette forkortede kromosom 22 er det, som forskere kalder Philadelphia-kromosomet.^[4]

Når disse kromosomstykker udveksler positioner, skaber de et nyt fusionsgen kaldet BCR-ABL1. Dette gen kombinerer dele af BCR-genet fra kromosom 22 med dele af ABL1-genet fra kromosom 9. Det resulterende fusionsgen producerer et abnormt protein, der fungerer som en kontakt, der sidder fast i “tændt”-positionen, og konstant sender signaler, der fortæller blodcellerne, at de skal formere sig hurtigt og uden ordentlig kontrol.^[3]

Dette abnorme protein tilhører en familie af proteiner kaldet tyrosinkinaser (enzymer, der regulerer cellevækst og celledeling). I sunde celler tændes og slukkes tyrosinkinaser efter behov for at kontrollere normal cellevækst. Dog forbliver BCR-ABL1-proteinet vedvarende aktivt, overaktiverer knoglemarven og får unge hvide blodlegemer, kaldet lymfoblaster (umodne hvide blodlegemer), til at reproducere alt for hurtigt. Denne ukontrollerede reproduktion fører til udviklingen af leukæmi.^[1]

Epidemiologi

Philadelphia-kromosom positiv sygdom påvirker forskellige befolkningsgrupper på forskellige måder, med betydelige variationer baseret på alder og typen af leukæmi. At forstå, hvem der får denne tilstand, og hvor almindeligt den forekommer, hjælper forskere med at udvikle bedre behandlingsmetoder og hjælper patienter med at forstå deres diagnose i sammenhæng.^[6]

I kronisk myeloid leukæmi (KML, en langsomt fremadskridende blodkræft, der påvirker knoglemarven), viser Philadelphia-kromosomet sig i cirka 90 procent af alle tilfælde. KML rammer typisk ældre voksne og forekommer sjældent hos børn. Sygdommen udgør omkring 20 procent af alle voksne leukæmitilfælde i USA. Fordi Philadelphia-kromosomet er så almindeligt i KML, tyder det stærkt på netop denne særlige form for leukæmi, når det findes ved testning.^[3]

For akut lymfoblastisk leukæmi (ALL, en hurtigt fremadskridende blodkræft), ser billedet helt anderledes ud. Philadelphia-kromosomet repræsenterer den hyppigste genetiske abnormitet hos voksne patienter med ALL og forekommer i cirka 20 til 30 procent af voksne tilfælde. Dog stiger hyppigheden dramatisk med alderen. Blandt patienter yngre end 50 år forekommer Ph+ ALL mindre hyppigt, men hos personer over 50 år viser det sig i omkring 50 procent af ALL-tilfældene.^[6]

I skarp kontrast til voksne har kun omkring 1 til 5 procent af børn diagnosticeret med ALL Philadelphia-kromosomet. Dette gør Ph+ ALL relativt ualmindeligt i pædiatriske tilfælde, selvom ALL i sig selv er den mest almindelige kræftform hos børn. Den markante forskel mellem børne- og voksenfrekvenser tyder på, at Ph+ ALL fundamentalt er en sygdom, der primært rammer voksne.^[5]

Philadelphia-kromosomet kan også vise sig hos et lille antal patienter med akut myeloid leukæmi (AML, endnu en hurtigt fremadskridende blodkræft) og blandingsfænotype akut leukæmi, selvom disse forekomster er langt mindre almindelige end i KML eller ALL. Tilstedeværelsen af dette kromosom i forskellige typer leukæmi viser, hvordan den samme genetiske abnormitet kan bidrage til forskellige former for blodkræft.^[4]

Årsager

Philadelphia-kromosomet udvikles gennem en genetisk fejl, der sker, når celler deler sig og kopierer deres genetiske information. I modsætning til arvelige genetiske tilstande, der overføres fra forældre til børn, er Philadelphia-kromosomet ikke arveligt. I stedet opstår det spontant i løbet af en persons levetid som en erhvervet genetisk ændring, der forekommer i bloddannende celler i knoglemarven.^[4]

Den grundlæggende årsag involverer en kromosomal translokation mellem kromosom 9 og 22. Under normal celledeling skal kromosomer replikere perfekt for at videregive identisk genetisk information til nye celler. Nogle gange opstår der dog fejl under denne kopieringsproces. I tilfældet med Philadelphia-kromosomet knækker en del af kromosom 9, der indeholder ABL1-genet, af og fæstner sig til kromosom 22 på et sted kaldet breakpoint cluster region, hvor BCR-genet befinder sig. Samtidigt knækker et stykke af kromosom 22 af og fæstner sig til kromosom 9, hvilket skaber det, forskere kalder en reciprok translokation.^[6]

Den nøjagtige årsag til, hvorfor netop denne translokation forekommer, forbliver uklar i de fleste tilfælde. Forskere har ikke identificeret specifikke miljøfaktorer eller livsstilsvalg, der direkte forårsager Philadelphia-kromosomets dannelse. I modsætning til nogle former for kræft, hvor klare risikofaktorer som rygning eller strålingseksponering spiller kendte roller, udvikler Ph+ leukæmier sig uden indlysende ydre udløsere hos langt de fleste patienter.^[3]

Når Philadelphia-kromosomet først dannes i en enkelt celle i knoglemarven, får den celle en vækstfordel i forhold til normale celler. Det BCR-ABL1-fusionsgen, den bærer, producerer det abnorme tyrosinkinaseprotein, der driver konstant, ukontrolleret celledeling. Hver gang denne abnorme celle deler sig, videregiver den Philadelphia-kromosomet til sine efterkommerceller. Over tid formerer og akkumulerer disse celler sig, og til sidst fortrænger de normale blodceller og fører til leukæmi.^[3]

BCR-ABL1-fusionsgenet kan eksistere i forskellige former afhængigt af, præcis hvor bruddet opstår i BCR-genet. Den mest almindelige variant i Ph+ ALL kaldes p190, som producerer et protein, der vejer 190 kilodalton. Denne form viser sig hos over to tredjedele af Ph+ ALL-patienter. En anden variant, kaldet p210, der vejer 210 kilodalton, er mere typisk for KML, men forekommer også hos omkring en tredjedel af Ph+ ALL-patienter. I laboratoriestudier viser p190-proteinet højere tyrosinkinaseaktivitet og stimulerer lymfoide cellevækst mere effektivt end p210-formen.^[6]

Risikofaktorer

At identificere klare risikofaktorer for Philadelphia-kromosom positive leukæmier har vist sig udfordrende for forskere, fordi den genetiske abnormitet ser ud til at udvikle sig tilfældigt uden stærke forbindelser til livsstilsvalg, miljøeksponeringer eller familiehistorie. Dette adskiller sig fra mange andre kræftformer, hvor specifikke risikofaktorer kan identificeres klart og potentielt modificeres.^[3]

Den mest betydningsfulde risikofaktor for Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi er alder. Forekomsten stiger dramatisk, efterhånden som folk bliver ældre, hvor cirka halvdelen af ALL-patienter over 50 år har Philadelphia-kromosomet. Ældre voksne, særligt dem over 60 år, står over for væsentligt højere risiko end yngre individer. Dette aldersrelaterede mønster tyder på, at akkumulerede cellulære ændringer over tid kan gøre den kromosomale translokation mere sandsynlig, selvom den præcise mekanisme forbliver uklar.^[6]

For kronisk myeloid leukæmi spiller alder også en rolle, da sygdommen typisk påvirker ældre voksne snarere end børn eller unge voksne. KML kan dog forekomme i enhver alder, og tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosomet korrelerer ikke med specifikke aldersgrupper så stærkt, som det gør i ALL.^[8]

I modsætning til nogle kræftformer, hvor strålingseksponering eller kemiske eksponeringer repræsenterer kendte risikofaktorer, er ingen klare miljømæssige eller erhvervsmæssige eksponeringer blevet definitivt forbundet med udviklingen af Philadelphia-kromosomet. Selvom eksponering for høje doser stråling er blevet associeret med øget leukæmirisiko generelt, er det ikke blevet specifikt forbundet med Ph+ leukæmier i modsætning til andre former for sygdommen.^[14]

Familiehistorie ser ikke ud til at øge risikoen for Philadelphia-kromosom positive leukæmier. Den genetiske abnormitet opstår spontant i knoglemarvsceller snarere end at blive arvet, så at have et familiemedlem med Ph+ leukæmi sætter ikke andre slægtninge i højere risiko. Denne erhvervede natur af mutationen betyder, at forebyggende screening af familiemedlemmer ikke anbefales eller er nødvendig.^[4]

Køn ser ikke ud til at påvirke udviklingen af Ph+ leukæmier markant, idet tilfælde forekommer hos både mænd og kvinder uden klar overvægt i det ene køn. På samme måde viser etnicitet og race ikke stærke mønstre af øget eller mindsket risiko for at udvikle Philadelphia-kromosomet.^[3]

Symptomer

Symptomerne på Philadelphia-kromosom positiv leukæmiafhænger i høj grad af typen af leukæmi involveret og hvor langt den er skredet frem. Ved kronisk myeloid leukæmi, som udvikler sig langsommere, har mange mennesker slet ingen symptomer, når de først diagnosticeres. Tilstanden kan opdages tilfældigt under rutinemæssige blodprøver udført af andre årsager. Når symptomer opstår ved KML, har de en tendens til at udvikle sig gradvist over tid, efterhånden som abnorme celler akkumulerer.^[8]

Almindelige symptomer, der kan forekomme ved både Ph+ ALL og Ph+ KML, omfatter vedvarende træthed, der ikke forbedres med hvile. Denne udmattelse sker, fordi leukæmiceller fortrænger normale røde blodlegemer, som transporterer ilt rundt i kroppen. Uden tilstrækkelige røde blodlegemer modtager væv og organer ikke tilstrækkelig ilt, hvilket fører til svaghed og træthed, der kan forstyrre daglige aktiviteter.^[8]

Personer med Ph+ leukæmi oplever ofte nemme blå mærker eller blødninger, der virker overdrevne for mindre skader. Små sår kan bløde længere end forventet, eller blå mærker kan vise sig uden nogen husket skade. Dette sker, fordi leukæmiceller fortrænger normale blodplader (blodcellefragmenter, der hjælper blodet med at størkne) i knoglemarven. Uden nok blodplader kan blodet ikke størkne ordentligt. Nogle mennesker bemærker hyppig næseblod eller blødende tandkød, når de børster tænder.^[15]

Feber uden en indlysende infektion repræsenterer et andet almindeligt symptom. Kroppen kan have vedvarende let feber eller opleve lejlighedsvise episoder af højere feber. Dette sker, fordi de abnorme celler kan udløse immunresponser, og personer med leukæmi bliver mere modtagelige for infektioner på grund af mangel på ordentligt fungerende hvide blodlegemer.^[8]

Utilsigtet vægttab forekommer hyppigt, efterhånden som sygdommen skrider frem. Folk kan miste appetitten og føle sig mætte efter kun at have spist små mængder mad. Denne fornemmelse af tidlig mæthed relaterer sig ofte til en forstørret milt, som kan trykke mod maven. Milten forstørres, efterhånden som den bliver pakket med leukæmiceller, og denne forstørrelse kan forårsage ubehag eller smerte i øvre venstre side af maven, under ribbenene.^[8]

På samme måde kan leveren forstørres og forårsage ubehag eller følelse af fylde i øvre højre del af maven. Lymfeknuder, små bønneformede strukturer, der er en del af immunsystemet, kan hæve og blive mærkbare i nakken, under armene eller i lysken. I modsætning til hævede lymfeknuder fra infektioner gør dem, der er påvirket af leukæmi, typisk ikke ondt.^[15]

Knoglesmerter eller ledsmerter kan udvikle sig, fordi leukæmi opstår i knoglemarven, det bløde væv inde i knoglerne, hvor blodceller dannes. Når leukæmiceller formerer sig og fylder marvrummene, kan de forårsage ømhed eller smerter, især i de lange knogler i arme og ben. Denne smerte kan være værre om natten og kan nogle gange forveksles med gigt eller vækstgener hos yngre patienter.^[15]

Overdreven svedtendens under søvn, kaldet natlige svedeture, påvirker nogle patienter. Disse episoder kan være alvorlige nok til at gennembløde nattøj og sengetøj, forstyrre søvnen og forårsage ubehag. Svedtendensen opstår som en del af kroppens reaktion på leukæmicellerne.^[8]

Bleg hud eller bleghed i slimhinderne inde i munden og under øjenlågene udvikles på grund af anæmi (lavt antal røde blodlegemer). Det reducerede antal røde blodlegemer betyder mindre hæmoglobin, det protein der giver blodet dets røde farve, cirkulerer gennem små blodkar nær hudoverfladen, hvilket resulterer i et blegere udseende.^[15]

Ved akut lymfoblastisk leukæmi med Philadelphia-kromosomet udvikler symptomerne sig typisk hurtigere end ved KML, fordi ALL er en aggressiv, hurtigtvoksende kræft. Personer med Ph+ ALL kan bemærke, at deres symptomer viser sig og forværres over uger snarere end måneder. Den hurtige spredning af umodne lymfoblaster overvælder hurtigt knoglemarven evne til at producere normale blodceller, hvilket fører til mere alvorlige og pludselige symptomer.^[5]

Forebyggelse

At forebygge Philadelphia-kromosom positiv leukæmi udgør en betydelig udfordring, fordi forskere ikke har identificeret klare forebyggelige årsager til den kromosomale translokation, der skaber Philadelphia-kromosomet. I modsætning til nogle kræftformer, hvor livsstilsændringer, screeningsprogrammer eller vaccinationer kan reducere risikoen, udvikler Ph+ leukæmier sig gennem spontane genetiske ændringer, der i øjeblikket ikke kan forebygges.^[14]

Fordi den genetiske abnormitet opstår tilfældigt under celledeling i knoglemarven og ikke skyldes arvelige træk, familiehistorie eller kendte miljøeksponeringer, er der ingen specifikke forebyggende foranstaltninger eller screeningstest anbefalet til den generelle befolkning. Den sporadiske natur af Philadelphia-kromosomets udvikling betyder, at selv personer, der opretholder fremragende sundhedsvaner og undgår alle kendte kræftrisikofaktorer, stadig kan udvikle Ph+ leukæmi.^[14]

Generelle kræftforebyggelsesstrategier, der fremmer overordnet sundhed, kan indirekte gavne folk ved at styrke deres immunsystem og opretholde sunde kropsfunktioner, selvom disse foranstaltninger ikke er blevet bevist specifikt at forebygge Ph+ leukæmier. At undgå rygning, opretholde en sund vægt, spise en afbalanceret kost rig på frugt og grøntsager, motionere regelmæssigt og begrænse alkoholforbrug repræsenterer fornuftige sundhedspraksisser, der reducerer risici for mange sygdomme, selvom deres indvirkning på Ph+ leukæmi specifikt forbliver usikker.^[14]

At reducere eksponering for høje doser stråling og begrænse kontakt med visse industrielle kemikalier som benzen kan sænke den overordnede leukæmirisiko generelt, selvom disse faktorer ikke er blevet specifikt forbundet med Philadelphia-kromosom positive former for sygdommen. De fleste mennesker med Ph+ leukæmi har ingen identificerbar eksponeringshistorie, der forklarer, hvorfor de udviklede tilstanden.^[14]

Regelmæssige lægetjek og opmærksomhed på uforklarlige symptomer kan hjælpe med at opdage leukæmi tidligere, selvom de ikke forhindrer den i at udvikle sig. Personer, der bemærker vedvarende træthed, usædvanlige blå mærker eller blødninger, hyppige infektioner, uforklarligt vægttab eller andre bekymrende symptomer, bør søge lægehjælp hurtigt. Tidligere opdagelse kan muliggøre tidligere behandling, hvilket kan forbedre resultaterne, selvom selve leukæmien ikke kan forebygges gennem screening hos personer uden symptomer.^[8]

Genetisk rådgivning anbefales typisk ikke for familier påvirket af Ph+ leukæmi, fordi tilstanden ikke er arvelig. Philadelphia-kromosomet udvikles som en erhvervet mutation snarere end at blive overført fra forældre til børn, så familiemedlemmer har ikke øget genetisk risiko, der ville berettige særlig overvågning eller forebyggende foranstaltninger.^[4]

Patofysiologi

Patofysiologien af Philadelphia-kromosom positiv leukæmi centrerer sig om, hvordan BCR-ABL1-fusionsgenet forstyrrer normal blodcelleudvikling og regulering. At forstå disse cellulære og molekylære ændringer hjælper med at forklare, hvorfor sygdommen udvikler sig, og hvordan behandlinger retter sig mod den underliggende abnormitet.^[4]

Normal blodcelleproduktion foregår i knoglemarven gennem en omhyggeligt reguleret proces, hvor stamceller udvikler sig til modne blodceller af forskellige typer: røde blodlegemer, der transporterer ilt, hvide blodlegemer, der bekæmper infektion, og blodplader, der hjælper blodet med at størkne. Denne proces, kaldet hæmatopoiese (dannelsen og udviklingen af blodceller), involverer flere stadier af cellemodning med kontrolpunkter, der styrer, hvornår celler deler sig, modnes eller dør. Sunde celler reagerer på signaler, der fortæller dem, hvornår de skal vokse, og hvornår de skal stoppe med at vokse.^[3]

Philadelphia-kromosomet forstyrrer fundamentalt denne ordnede proces ved at skabe BCR-ABL1-fusionsgenet, som producerer et abnormt protein med vedvarende aktiv tyrosinkinaseaktivitet. Tyrosinkinaser er enzymer, der tilføjer fosfatgrupper til proteiner, en proces kaldet fosforylering. Denne fosforylering aktiverer forskellige cellulære veje, der kontrollerer cellevækst, deling og overlevelse. I normale celler tændes og slukkes tyrosinkinaser efter behov og regulerer omhyggeligt disse processer.^[3]

BCR-ABL1-proteinet forbliver dog konstant aktivt og fosforylerer kontinuerligt målproteiner og udløser flere signalveje samtidigt. Disse veje omfatter MAPK-vejen, som fremmer celleproliferation; PI3K-AKT-mTOR-vejen, som forbedrer celleoverlevelse og vækst; og JAK-STAT-vejen, som påvirker genekspression og celledeling. Den vedvarende aktivering af disse veje sender kontinuerlige “voks og del dig”-signaler til celler, der normalt skulle hvile eller modnes.^[4]

Denne uregulerede signalering forårsager flere kritiske problemer i blodcelleudviklingen. For det første driver den overdreven spredning af umodne blodceller. Ved Ph+ kronisk myeloid leukæmi formerer myeloide forløberceller sig overdrevent. Ved Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi reproducerer lymfoide forløberceller kaldet lymfoblaster sig ukontrollabelt. Disse umodne celler formår ikke at modnes ordentligt til funktionelle blodceller, der kan udføre normale opgaver.^[3]

For det andet forstyrrer BCR-ABL1-proteinet normale cellededsprocesser. Sunde celler har indbyggede mekanismer kaldet apoptose (programmeret celledød), der eliminerer beskadigede eller unødvendige celler. Den abnorme signalering fra BCR-ABL1 blokerer disse dødssignaler og tillader leukæmiceller at overleve længere, end de burde. Denne kombination af øget spredning og nedsat celledød fører til hurtig akkumulering af leukæmiceller.^[4]

Efterhånden som leukæmiceller akkumulerer i knoglemarven, fortrænger de fysisk normale bloddannende celler og forstyrrer produktionen af sunde blodceller. Knoglemarven bliver pakket med umodne, ikke-funktionelle leukæmiceller, hvilket efterlader utilstrækkelig plads og ressourcer til normal hæmatopoiese. Dette fører til faldende antal normale røde blodlegemer, hvilket forårsager anæmi; normale hvide blodlegemer, hvilket øger infektionsrisikoen; og normale blodplader, hvilket forårsager blødningsproblemer.^[3]

Leukæmiceller rejser også fra knoglemarven ind i blodbanen, hvor de cirkulerer i hele kroppen. De kan infiltrere forskellige organer og væv, især milten og leveren, hvilket får disse organer til at forstørres. I nogle tilfælde kan leukæmiceller trænge ind i centralnervesystemet og påvirke hjernen og rygmarven, selvom dette forekommer mindre almindeligt ved KML end ved ALL.^[3]

BCR-ABL1-proteinets aktivitet skaber også genetisk ustabilitet i leukæmiceller. Over tid kan disse celler akkumulere yderligere genetiske mutationer ud over det oprindelige Philadelphia-kromosom. Disse sekundære mutationer kan gøre leukæmien mere aggressiv eller resistent over for behandling. En særlig vigtig mutation påvirker et specifikt sted i ABL1-delen af fusionsgenet kaldet T315I. Denne mutation ændrer formen på BCR-ABL1-proteinet på en måde, der forhindrer mange lægemidler i effektivt at binde til og blokere det.^[1]

De forskellige varianter af BCR-ABL1-fusionsproteinet, især p190 versus p210, viser subtile forskelle i, hvordan de påvirker celler. P190-varianten, mere almindelig i Ph+ ALL, demonstrerer højere tyrosinkinaseaktivitet og driver fortrinsvis lymfoid celleproliferation. P210-varianten, mere typisk for KML, viser lidt anderledes signalmønstre og påvirker fortrinsvis myeloide cellelinjer. Disse molekylære forskelle hjælper med at forklare, hvorfor Philadelphia-kromosomet kan føre til forskellige typer leukæmi på trods af at involvere den samme grundlæggende genetiske omlejring.^[6]

Forståelsen af denne patofysiologi har revolutioneret behandlingstilgange. Ved at identificere BCR-ABL1 som den drivende kraft bag Ph+ leukæmier udviklede forskere lægemidler kaldet tyrosinkinasehæmmere, der specifikt blokerer det abnorme proteins aktivitet. Disse lægemidler binder til BCR-ABL1-proteinet og forhindrer det i at fosforylere sine mål, hvilket effektivt lukker ned for de ukontrollerede vækst signaler, der driver leukæmien. Denne målrettede tilgang repræsenterer et stort fremskridt i forhold til traditionel kemoterapi, som dræber både kræftceller og sunde hurtigt delende celler uden at skelne mellem dem.^[10]