Introduktion: Hvem bør søge diagnostisk udredning for MELAS-syndrom

At genkende, hvornår man bør søge diagnostisk udredning for MELAS-syndrom, er et vigtigt første skridt i håndteringen af denne tilstand. Personer, der bør overveje at få foretaget en diagnostisk udredning, omfatter dem, som oplever gentagne episoder, der ligner slagtilfælde, især hvis disse opstår før 40-årsalderen, sammen med andre symptomer som kramper, svære hovedpiner lignende migræne eller muskelsvaghed.^[1] Næsten tre fjerdedele af alle MELAS-tilfælde identificeres før 20-årsalderen, selvom symptomerne kan vise sig så tidligt som før 2-årsalderen eller så sent som efter 40-årsalderen.^[5]

Det er særligt vigtigt at søge diagnostisk udredning, hvis der er en familiehistorie med tilstanden. Fordi MELAS nedarves gennem moderens side af familien, bør enhver, hvis mor er blevet diagnosticeret med MELAS, eller som har familiemedlemmer med lignende uforklarlige neurologiske symptomer, drøfte screening med deres læge.^[1] Næsten alle mennesker med MELAS udvikler diabetes og høretab, før de oplever hjernerelaterede symptomer, så tilstedeværelsen af disse to tilstande sammen hos en ung person bør føre til yderligere undersøgelser.^[1]

Børn, der viser tegn på normal tidlig udvikling efterfulgt af pludselig indtræden af neurologiske problemer mellem 2 og 15 år, bør undersøges omhyggeligt. Disse problemer kan omfatte tilbagevendende opkastning, ekstrem træthed, lille kropsstørrelse, adfærdsændringer, forvirring eller vanskeligheder med bevægelse og koordination.^[2] Forældre bør ikke afvise disse symptomer som blot en del af almindelig barndomssygdom, især når de opstår i mønstre eller episoder.

Klassiske diagnostiske metoder til MELAS-syndrom

Diagnosticeringen af MELAS-syndrom begynder med en grundig sygehistorie og fysisk undersøgelse. Din læge vil stille detaljerede spørgsmål om dine symptomer, hvornår de begyndte, hvor ofte de opstår, og om nogen i din familie har lignende helbredsproblemer. De vil være særligt opmærksomme på symptomer, der påvirker hjernen, nervesystemet og musklerne, samt tilstedeværelsen af diabetes eller høreproblemer.^[1]

Når lægen har mistanke om MELAS eller en anden mitokondrie-sygdom, vil de anbefale flere typer tests. Genetisk testning er den eneste måde at bekræfte MELAS-syndrom definitivt på.^[5] Dette involverer analyse af dit DNA for at lede efter specifikke ændringer, eller mutationer (permanente ændringer i arvematerialet), i mitokondrielle gener. Omkring 80% af mennesker med MELAS har en bestemt genetisk ændring kaldet m.3243A>G-mutationen i MT-TL1-genet.^[2] Dog kan testning være nødt til at undersøge flere gener, fordi MELAS kan være forårsaget af variationer i mindst 17 forskellige mitokondrielle gener.^[8]

Blodprøver spiller en vigtig rolle i den diagnostiske proces. Laboratorietest kan måle niveauet af mælkesyre (et stof der dannes, når kroppen nedbryder sukker uden tilstrækkelig ilt), som ophobes i blodet, når mitokondrierne ikke fungerer ordentligt. Øget mælkesyre i blodet er et kendetegn ved MELAS-syndrom og kan give vigtige spor om tilstedeværelsen af mitokondrie-dysfunktion.^[3] Blodprøver kan også testes for niveauer af et enzym kaldet kreatinkinase (et protein der hjælper med at producere energi i musklerne), som kan være forhøjet hos mennesker med muskelsygdomme.^[3] Disse stofskiftemarkører er nyttige, men ikke specifikke for MELAS alene, så de skal fortolkes sammen med andre testresultater.^[20]

Undersøgelser af cerebrospinalvæske, væsken der omgiver hjernen og rygmarven, kan også udføres. Denne test kaldes en lumbalpunktur eller rygmarvsprøve. Måling af mælkesyreniveauer i cerebrospinalvæske kan i nogle tilfælde være mere informativ end blodprøver, fordi det direkte afspejler, hvad der sker i nervesystemet.^[3] Desuden kan urinprøver være nyttige, især til at opdage 3243A>G-mutationen, som ofte er til stede i højere niveauer i urin end i blod, hvilket gør den lettere at identificere.^[20]

Billeddiagnostiske undersøgelser er essentielle for at forstå, hvordan MELAS påvirker hjernen. Magnetisk resonans-scanning, eller MR-scanning, er den mest almindeligt anvendte billeddannelsesteknik. En MR-scanning bruger stærke magneter og radiobølger til at skabe detaljerede billeder af hjernens struktur. Hos mennesker med MELAS kan MR-scanninger afsløre områder med skade, der ligner skader fra slagtilfælde, selvom de er forårsaget af forskellige mekanismer.^[1] Computertomografi, eller CT-scanning, kan også anvendes og kan vise karakteristiske forandringer såsom forkalkninger i visse områder af hjernen.^[3]

En muskelbiopsi (udtag af en lille prøve af muskelvæv) er sommetider nødvendig, når andre tests ikke giver klare svar. Under denne procedure fjernes en lille prøve af muskelvæv, normalt fra låret eller overarmen, ved hjælp af en nål. Vævet undersøges derefter under mikroskop og testes for mitokondrie-enzymfunktion og DNA-mutationer.^[1] Hvis MELAS er til stede, viser muskelvævet ofte et karakteristisk mønster kaldet “ragged red fibers” (trevlede røde fibre), når det farves med visse farvestoffer. Disse trevlede røde fibre er muskelceller, der indeholder unormale ophobninger af defekte mitokondrier.^[5] Biopsien kan også afsløre mangler i specifikke mitokondrie-enzymer, der er ansvarlige for energiproduktion.^[7]

At skelne MELAS fra andre tilstande er en vigtig del af den diagnostiske proces. Flere sygdomme deler lignende træk med MELAS og skal udelukkes. Kearns-Sayre syndrom, en anden mitokondrie-sygdom, kan præsentere sig på lignende måde med muskelproblemer og neurologiske symptomer.^[6] MERRF, som står for myoklonus epilepsi forbundet med trevlede røde fibre, involverer også kramper, mental tilbagegang og muskelabnormiteter. Dog har MERRF typisk en karakteristisk type krampe kaldet myokloniske kramper, der hjælper med at skelne den fra MELAS.^[6] Leigh syndrom kan præsentere sig med progressive neurologiske problemer, kramper og opkastning, hovedsageligt hos små børn, hvilket gør genetisk testning essentiel for at skelne mellem disse tilstande.^[6]

Diagnostisk testning til kvalifikation til kliniske forsøg

Når personer med MELAS-syndrom overvejer at deltage i kliniske forsøg, skal de typisk gennemgå yderligere diagnostiske vurderinger ud over dem, der bruges til initial diagnose. Disse tests hjælper forskere med at afgøre, om en person opfylder de specifikke kriterier for at blive indskrevet i en bestemt undersøgelse, og de giver baseline-målinger til at spore, hvor godt en behandling virker under forsøget.

Kliniske forsøg kræver normalt omfattende dokumentation af den genetiske mutation, der forårsager MELAS. Dette betyder, at deltagere skal have molekylær genetisk testning, der tydeligt identificerer den specifikke DNA-ændring, der er ansvarlig for deres tilstand.^[3] Forskere har brug for at vide præcis, hvilket gen der er påvirket, fordi forskellige mutationer kan reagere forskelligt på eksperimentelle behandlinger. Blodprøver bruges typisk til denne testning, selvom testning af andre væv i nogle tilfælde kan være påkrævet for at opdage mutationer på lavt niveau.

Baseline-målinger af mælkesyreniveauer i både blod og cerebrospinalvæske kræves almindeligvis til kvalifikation til kliniske forsøg. Disse målinger hjælper med at fastslå, hvor alvorligt mitokondrie-dysfunktionen påvirker kroppens stofskifte, før nogen behandling begynder.^[3] Serielle målinger taget gennem forsøget kan derefter vise, om en eksperimentel terapi forbedrer mitokondrie-funktionen.

Hjerneafbildning er et andet standardkrav til deltagelse i kliniske forsøg. Detaljerede MR-scanninger dokumenterer omfanget og placeringen af hjerneændringer ved undersøgelsens start.^[3] Opfølgende scanninger udført under og efter behandling kan afsløre, om en terapi forhindrer yderligere hjerneskade eller endda fremmer heling. Nogle undersøgelser kan også bruge avancerede billeddannelsesteknikker som proton magnetisk resonansspektroskopi, der måler kemiske forbindelser i hjernen og kan opdage stofskifteabnormiteter specifikke for mitokondrie-sygdom.^[7]

Muskelbiopsisresultater, der viser tilstedeværelsen af trevlede røde fibre, og målinger af mitokondrie-enzymaktivitet er ofte en del af indskrivningskriterierne. Disse tests bekræfter, at mitokondrierne i muskelvæv faktisk er dysfunktionelle, og de giver kvantitative mål for, hvor dårligt de er påvirket.^[3] Nogle kliniske forsøg kan gentage muskelbiopsi under undersøgelsen for at se, om eksperimentelle behandlinger forbedrer mitokondrie-struktur eller -funktion på celleniveau.

Vurdering af sygdomsalvorlighed og funktionel status er afgørende for design af kliniske forsøg. Forskere har brug for at forstå, hvordan MELAS påvirker hver persons daglige liv, før behandlingen begynder. Dette kan omfatte neurologiske undersøgelser for at dokumentere muskelstyrke, koordination og mental funktion samt vurderinger af syn, hørelse og hjertefunktion.^[7] Spørgeskemaer om livskvalitet, evne til at udføre daglige aktiviteter og hyppighed af slagtilfældelignende episoder giver yderligere baseline-information.

Fordi patientregistre som mitoSHARE aktivt rekrutterer MELAS-familier til at deltage i forskning, kan det at tilmelde sig sådanne registre være et første skridt mod deltagelse i kliniske forsøg.^[3] Disse registre indsamler omfattende sundhedsoplysninger og kan udføre deres egne standardiserede diagnostiske vurderinger, hvilket gør det lettere for forskere at identificere egnede kandidater til kliniske forsøg. At være en del af et register betyder også, at du vil blive underrettet, når nye forsøg bliver tilgængelige, der matcher din specifikke situation.