Loeys-Dietz syndrom er en genetisk tilstand, der påvirker kroppens bindevæv og har indflydelse på blodkar, knogler, hud og andre vigtige strukturer. Syndromet blev første gang identificeret i 2005 af lægerne Bart Loeys og Hal Dietz og kan forårsage alvorlige komplikationer, herunder aneurismer i aorta og andre arterier, som kan vise sig i barndommen eller i voksenalderen.

Epidemiologi

Den nøjagtige forekomst af Loeys-Dietz syndrom er fortsat ukendt, hvilket gør det til en relativt sjælden tilstand^[1]. På trods af denne usikkerhed om, hvor mange mennesker der er ramt på verdensplan, ved forskere, at type I og II ser ud til at være de hyppigst forekommende former af syndromet^[1]. Syndromet blev første gang beskrevet for det medicinske samfund i 2005 ved Johns Hopkins University School of Medicine, hvilket betyder, at det stadig er en relativt nybeskrevet tilstand sammenlignet med andre genetiske lidelser^[4].

Loeys-Dietz syndrom rammer mennesker på tværs af alle befolkningsgrupper uden nogen tydelig præference for køn eller etnicitet. Fordi tilstanden først for nylig blev skelnet fra lignende lidelser som Marfan syndrom, kan mange tilfælde være blevet fejldiagnosticeret tidligere^[3]. Før 2005 forvekslede sundhedspersonale ofte Loeys-Dietz syndrom med Marfan syndrom, en anden bindevævssygdom, der forårsager lignende forandringer i kroppen^[3]. Denne historiske forvirring betyder, at det reelle antal af berørte individer kan være højere end nuværende estimater antyder.

Syndromet kan manifestere sig når som helst fra fødslen gennem voksenalderen, og alvorsgraden varierer betydeligt mellem individer^[1]. Selv familiemedlemmer, der deler den samme genetiske mutation, kan opleve vidt forskellige symptomer og grader af alvorlighed^[5]. Denne store variation gør det udfordrende for forskere at spore, hvor mange mennesker der er berørt, og hvilke befolkningsgrupper der kan være i højere risiko.

Årsager

Loeys-Dietz syndrom skyldes mutationer, eller ændringer, i specifikke gener, der spiller afgørende roller i, hvordan kroppens celler fungerer under vækst og udvikling^[1]. Disse gener er en del af et cellesignalsystem kaldet transformerende vækstfaktor beta (TGF-β) signalvejen, som styrer, hvordan celler opfører sig, mens kroppen vokser og udvikler sig^[1]. Denne signalvej kontrollerer også dannelsen af den ekstracellulære matrix, som er et komplekst netværk af proteiner og andre molekyler, der dannes mellem celler og giver væv styrke og evnen til at reparere sig selv^[1].

Der findes fem forskellige typer af Loeys-Dietz syndrom, mærket type I til V, og hver type er forårsaget af mutationer i forskellige gener^[1]. Type I opstår, når der er mutationer i TGFBR1-genet, type II involverer TGFBR2-genmutationer, type III kommer fra SMAD3-genmutationer, type IV skyldes TGFB2-genmutationer, og type V er forårsaget af TGFB3-genmutationer^[1]. Ud over disse fem hovedtyper er mutationer i SMAD2- og IPO8-generne også blevet identificeret som årsager til syndromet^[5].

Når mutationer opstår i disse gener, producerer de proteiner med nedsat funktion. Paradoksalt nok, selvom disse proteiner fungerer mindre effektivt, bliver signaleringen inden for TGF-β-signalvejen mere intens end normalt i væv^[1]. Denne øgede signalaktivitet forstyrrer den normale udvikling og vedligeholdelse af bindevæv i hele kroppen.

Arvemønsteret følger, hvad genetikere kalder et autosomalt dominant mønster^[6]. Dette betyder, at det er nok at arve blot én kopi af det muterede gen fra én forælder for at forårsage syndromet. Når en forælder har Loeys-Dietz syndrom, har hvert af deres børn en 50 procent chance for at arve tilstanden^[8]. I sjældne situationer kan nogle personer bære genmutationen, men virke helt upåvirkede, et fænomen kaldet non-penetrans, hvor tilstanden ser ud til at springe en generation over^[15].

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle Loeys-Dietz syndrom er at have en biologisk forælder med tilstanden. Fordi syndromet følger et autosomalt dominant arvemønster, står børn af ramte forældre over for en én ud af to chance for at arve genmutationen^[8]. Dog tegner denne familiehistoriske risiko sig kun for omkring 25 procent af alle tilfælde^[3].

I størstedelen af tilfældene, som repræsenterer omkring 75 procent af alle diagnoser, viser genmutationen sig for første gang hos et individ uden nogen familiehistorie med syndromet^[6]. Disse nye eller spontane mutationer opstår uden nogen kendte miljømæssige triggere eller forældrenes adfærd, der kunne betragtes som risikofaktorer. Forskere har endnu ikke identificeret, hvorfor disse spontane genetiske ændringer sker i nogle familier, men ikke i andre.

I modsætning til mange sundhedstilstande har Loeys-Dietz syndrom ikke modificerbare risikofaktorer som kost, livsstilsvalg eller miljøpåvirkninger. Tilstandens genetiske natur betyder, at den er til stede fra fødslen, selvom symptomer måske ikke viser sig før senere i barndommen eller voksenalderen^[3]. Ingen specifikke etniske grupper, geografiske placeringer eller andre demografiske faktorer er blevet identificeret som værende med til at øge sandsynligheden for at udvikle syndromet.

For personer diagnosticeret med Loeys-Dietz syndrom kan visse aktiviteter og omstændigheder øge risikoen for komplikationer. Aktiviteter med højt påslag, konkurrencepræget kontaktsport og vægtløftning kan øge chancerne for aneurismebristning, fordi de øger belastningen på arterierne^[12]. Graviditet udgør særlige risici for kvinder med syndromet, herunder mulig bristning af livmoderen og øget belastning af hjerte-kar-systemet^[5]. Dette er ikke risikofaktorer for at udvikle selve syndromet, men snarere situationer, der kræver omhyggelig håndtering for dem, der allerede er ramt.

Symptomer

Loeys-Dietz syndrom påvirker mange forskellige dele af kroppen og skaber en bred vifte af symptomer, der kan variere fra milde til alvorlige. Fire hovedkarakteristika tyder stærkt på en diagnose af syndromet, selvom ikke alle personer vil have alle fire kendetegn^[2][4].

Det første kendetegn involverer aneurismer, som er områder, hvor arterier udvider sig eller buler unormalt^[4]. Disse forekommer oftest i aortaroden, som er bunden af arterien, der fører fra hjertet, men de kan udvikle sig i arterier i hele kroppen^[4]. Personer med aneurismer føler typisk ingen symptomer, før aneurismet brister eller revner, hvilket gør regelmæssige billeddannelsestest essentielle for opdagelse^[3].

Det andet kendetegn er arteriel tortuositet, hvilket betyder, at arterier følger en snoet eller spiralformet vej i stedet for at løbe lige^[4]. Denne snoethed påvirker oftest blodkarrene i nakken og kan ses gennem billeddannelsesteknikker^[4]. Det tredje kendetegn er hypertelorisme, et udtryk, der beskriver øjne, der er placeret bredere fra hinanden end normalt^[3]. Det fjerde hovedkendetegn involverer drøbelen, det lille stykke væv, der hænger ned bag i halsen, som kan være spaltet ned ad midten eller bredere end typisk^[3].

Ud over disse fire hovedkarakteristika kan Loeys-Dietz syndrom påvirke skelettet på talrige måder. Kraniets knogler kan smelte sammen for tidligt, en tilstand kaldet kraniosynostose^[1]. Rygsøjlen kan kurve unormalt til siden og skabe skoliose^[1]. Brystet kan virke indsunket indad, kaldet pectus excavatum, eller skubbet udad, kendt som pectus carinatum^[1]. Fødderne kan dreje indad og opad som klovfod, eller de kan være helt flade^[3]. Fingre og tæer fremstår ofte længere end normalt, og led kan være overdrevent fleksible eller hypermobile^[3].

Huden hos personer med Loeys-Dietz syndrom har ofte særlige kvaliteter. Den kan fremstå gennemsigtig, næsten gennemskinnelig, med en blød eller fløjlsagtig tekstur^[3][4]. Blå mærker opstår let, og når sår heler, kan de danne unormale eller usædvanligt brede ar^[1]. Nogle personer udvikler strækmærker selv uden betydelige vægtændringer, og venerne under huden kan være tydeligt synlige^[1].

Ansigtstræk ud over vidt adskilte øjne kan omfatte ganespalte, som er en åbning i ganen, eller læbespalte^[3]. Kindbenene kan fremstå fladere end normalt, og øjnene kan have en let nedadgående hældning^[4]. Nogle personer har en lille eller tilbagetrukket hage^[4]. Det hvide i øjnene kan have en blå nuance^[4].

Hjerteproblemer, der er til stede fra fødslen, er almindelige og kan omfatte patent ductus arteriosus, hvor et blodkar, der skulle lukke efter fødslen, forbliver åbent, eller huller mellem hjertets kamre kaldet atriale eller ventrikulære septumdefekter^[4]. Nogle personer har en bikuspid aortaklap, hvilket betyder, at klappen mellem hjertet og aorta kun har to flapper i stedet for de normale tre^[4].

Fordøjelsessystemet kan også være påvirket, hvor nogle personer udvikler inflammatorisk tarmsygdom, eosinofil øsofagitis eller gastritis^[5]. Brok, hvor organer skubber gennem svage punkter i musklerne, har tendens til at opstå og kan komme tilbage selv efter kirurgisk reparation^[5]. Indre organer som tarmene, livmoderen og milten kan være tilbøjelige til at briste^[4].

Øjenproblemer kan omfatte muskler, der ikke arbejder ordentligt sammen, hvilket får øjnene til at pege i forskellige retninger, en tilstand kaldet strabisme^[1]. Nærsynethed eller myopi er almindelig, og i nogle tilfælde kan nethinden løsne sig fra bagsiden af øjet^[4]. Omkring rygmarven kan det beskyttende dække kaldet dura ballonere udad og skabe dural ektasi, selvom dette typisk ikke forårsager sundhedsproblemer^[1].

Mange mennesker med Loeys-Dietz syndrom oplever immunsystem-relaterede symptomer, herunder fødevareallergi, miljøallergi, astma, eksem eller høfeber^[1][5]. Nogle udvikler ledbetændelse eller osteoartrose, især i knæene, hænderne, håndleddene og rygsøjlen^[1]. I sjældne tilfælde kan luft ophobe sig unormalt i brysthulen og potentielt få en lunge til at kollapse, en alvorlig tilstand kaldet spontan pneumothorax^[1].

Forebyggelse

Fordi Loeys-Dietz syndrom er forårsaget af genetiske mutationer, der er til stede fra fødslen, er der ingen måde at forhindre selve tilstanden i at opstå. Dog kan enkeltpersoner og familier tage vigtige skridt for at forhindre alvorlige komplikationer, når syndromet er blevet identificeret^[14].

Tidlig og præcis diagnose repræsenterer det mest afgørende skridt i forebyggelsen af livstruende komplikationer. Når Loeys-Dietz syndrom identificeres tidligt, kan folk begynde regelmæssig overvågning og behandling, før alvorlige problemer udvikler sig^[2]. Genetisk testning spiller en afgørende rolle i bekræftelsen af diagnosen og kan hjælpe med at identificere familiemedlemmer i risiko, som måske ikke viser symptomer endnu^[7].

Regelmæssig billeddiagnostisk overvågning danner grundlaget for forebyggelse af komplikationer. Læger anbefaler, at aorta billeddiagnosticeres hvert år ved hjælp af et ekkokardiogram, som er en ultralyd af hjertet^[14]. Derudover bør billeddannelse fra hoved til bækken udføres regelmæssigt ved hjælp af enten computertomografi-angiografi (CTA) eller magnetisk resonans-angiografi (MRA) for at overvåge for aneurismer i hele kroppen^[14]. Disse billeddiagnostiske test kan opdage farlige forandringer, før de forårsager symptomer, hvilket giver mulighed for rettidig intervention.

Medicin spiller en central rolle i forebyggelsen af kardiovaskulære komplikationer. Mange mennesker med Loeys-Dietz syndrom tager medicin kaldet angiotensin receptor-blokkere (ARB’er), såsom losartan, candesartan eller irbesartan, sammen med beta-blokkere som atenolol, propranolol eller metoprolol^[11][14]. Disse lægemidler virker ved at sænke blodtrykket og hjertefrekvensen, hvilket reducerer belastningen på arterierne og aorta. Forskningsstudier har vist, at ARB’er kan mindske aneurismevækst hos laboratoriemus med Loeys-Dietz syndrom^[14]. Medicin bør tages i den optimale dosis, der bestemmes individuelt for hver person, og fortsættes selv efter vaskulær kirurgi^[11][14].

Livsstilsændringer hjælper med at beskytte mod komplikationer. Læger råder til at undgå aktiviteter med højt påslag, konkurrencepræget kontaktsport og vægtløftning, fordi disse aktiviteter betydeligt øger blodtrykket og belastningen på blodkar^[12]. Beskyttelse af led gennem korrekt kropsholdning, ergonomisk arbejds- eller skoleopsætning og pauser fra gentagne aktiviteter kan hjælpe med at forebygge ledskader, især for dem med hypermobile led^[16]. Fysioterapi og ergoterapi kan lære folk sikre måder at bevæge sig på og træne, mens de beskytter sårbare led og væv^[16].

For kvinder med Loeys-Dietz syndrom er omhyggelig graviditetsplanlægning essentiel. Under graviditet bør beta-blokkere bruges i stedet for ARB’er, fordi ARB’er kan forårsage alvorlige komplikationer for det udviklende barn^[11]. Beslutningen om, hvornår man skal skifte fra ARB’er til beta-blokkere, bør træffes individuelt med et sundhedsteam, enten i perioden før undfangelsen eller så snart graviditeten er bekræftet^[11].

Visse lægemidler bør undgås eller bruges med ekstrem forsigtighed. Vasokonstriktorer, som er medicin, der strammer blodkar sammen, kan farligt øge trykket på allerede svækkede arterier^[11]. Stimulanser, slimløsende midler og visse antibiotika kaldet fluoroquinoloner bør generelt undgås^[11]. Før man starter ny medicin, bør individer diskutere deres Loeys-Dietz syndrom med deres sundhedsudbyder for at sikre, at medicinen er sikker.

Tværfaglig pleje med et koordineret team af specialister hjælper med at forebygge komplikationer gennem omfattende overvågning og håndtering. Dette team omfatter typisk en primær sundhedsudbyder, kardiolog, genetiker, ortopædkirurg, øjenlæge og andre specialister efter behov^[7][14]. En plejekoordinator kan hjælpe med at organisere aftaler, spore specialistpleje og sikre, at alle aspekter af syndromet modtager passende opmærksomhed^[7][14].

Patofysiologi

De underliggende biologiske forandringer ved Loeys-Dietz syndrom centrerer sig om abnormiteter i, hvordan bindevæv dannes og vedligeholder sig selv i hele kroppen. Bindevæv giver normalt styrke og fleksibilitet til strukturer, herunder knogler, ledbånd, muskler og blodkar^[1]. Ved Loeys-Dietz syndrom forstyrrer genetiske mutationer produktionen og funktionen af proteiner, der er essentielle for at vedligeholde dette væv.

På celleniveau påvirker mutationerne gener, der er en del af transformerende vækstfaktor beta-signalvejen, et afgørende kommunikationssystem, som celler bruger til at koordinere vækst, udvikling og vævsreparation^[1]. Når mutationer opstår i gener som TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 eller TGFB3, resulterer de i produktion af proteiner, der ikke fungerer korrekt^[1]. Paradoksalt nok, selvom disse muterede proteiner har reduceret funktion, får de TGF-β-signalvejen til at blive overaktiv frem for underaktiv.

Denne overdrevne signalering forstyrrer dannelsen af den ekstracellulære matrix, det indviklede stillads af proteiner og andre molekyler, der findes i mellemrummene mellem celler^[1]. Den ekstracellulære matrix fungerer normalt som en strukturel ramme, der holder væv sammen og giver dem evnen til at modstå fysisk stress. Når denne ramme udvikler sig unormalt, mister væv i hele kroppen deres normale styrke og elasticitet.

I blodkar, især aorta, svækker disse forandringer karvæggene. Lagene i arterievæggen bevarer ikke deres normale struktur og styrke, hvilket gør dem modtagelige for at strække sig og buler udad for at danne aneurismer^[1]. De svækkede vægge kan også pludselig revne og forårsage aortadissektion. Arterier i hele kroppen kan udvikle en snoet eller tortuøs vej, fordi de unormale karvægge ikke kan opretholde deres normale lige konfiguration^[4].

I skelettet påvirker det unormale bindevæv knoglevækst og ledstabilitet. Knogler kan udvikle sig anderledes end normalt, hvilket fører til tilstande som kraniosynostose, hvor kraniets knogler smelter sammen for tidligt, eller skoliose, hvor rygsøjlen kurver unormalt^[1]. Ledkapsler og ledbånd, der normalt holder led på plads, kan være for løse og forårsage den hypermobilitet, der ses hos mange berørte individer^[3]. Denne overdrevne ledfleksibilitet kan føre til ustabilitet og til sidst til degenerative forandringer som osteoartrose^[1].

Hudforandringerne opstår, fordi hudceller hos personer med Loeys-Dietz syndrom ikke kan producere kollagen ordentligt^[6]. Kollagen er det vigtigste strukturelle protein, der giver huden dens styrke og elasticitet. Uden korrekt fungerende kollagen bliver huden tynd, gennemsigtig og let beskadiget. Når skader opstår, producerer den unormale helingsproces atypiske ar^[1].

Membranen omkring hjernen og rygmarven, kaldet dura, kan også påvirkes af det svækkede bindevæv. Hos nogle individer strækker denne membran sig og forstørres, hvilket skaber dural ektasi^[1]. Tilsvarende kan svage punkter i bugvæggens muskler tillade organer at skubbe igennem og danne brok^[5].

Immunsystemproblemerne forbundet med Loeys-Dietz syndrom ser også ud til at være forbundet med den unormale TGF-β-signalering. Denne signalvej spiller vigtige roller i reguleringen af immunresponser, og når den fungerer unormalt, bliver individer mere tilbøjelige til allergiske reaktioner og inflammatoriske tilstande^[5]. Dette forklarer, hvorfor mange mennesker med syndromet udvikler fødevareallergi, astma, eksem og inflammatorisk tarmsygdom.

Alvorsgraden af disse patofysiologiske forandringer varierer enormt mellem individer, selv blandt familiemedlemmer, der bærer den samme genetiske mutation^[5]. Forskere forstår endnu ikke fuldt ud, hvorfor nogle mennesker udvikler alvorlige komplikationer, mens andre med den samme mutation har milde symptomer. Denne variabilitet antyder, at andre genetiske faktorer eller miljøpåvirkninger kan modificere, hvordan den primære mutation påvirker kroppen, selvom disse modificerende faktorer endnu ikke er blevet tydeligt identificeret.