Leukoencefalopati er en betegnelse, der beskriver en gruppe af lidelser, som påvirker den hvide substans i hjernen og rygmarven. Disse tilstande involverer skade på myelin, det beskyttende fedtlag omkring nervefibrene, og kan føre til alvorlige neurologiske problemer, der spænder fra bevægelsesbesvær til forandringer i tænkning og personlighed.

Forståelse af leukoencefalopati

Hjernen og rygmarven indeholder forskellige typer væv, og blandt dem er det, som læger kalder hvid substans. Denne hvide substans får sit navn fra myelin, et fedtagtigt stof, der omslutter nerveceller ligesom isolering omkring elektriske ledninger. Når myelin nedbrydes eller forsvinder, kan nerverne ikke sende signaler ordentligt gennem kroppen. Denne nedbrydningsproces er det, der sker ved forskellige former for leukoencefalopati.^[1]

Leukoencefalopati er ikke en enkelt sygdom, men snarere en beskrivelse af, hvad der sker i hjernen, når den hvide substans bliver beskadiget. Selve betegnelsen kan opdeles i dele: “leuko” henviser til hvid substans, “encefalo” betyder hjerne, og “pati” angiver sygdom. Flere forskellige tilstande kan forårsage denne skade på den hvide substans, hver med sine egne årsager og mønstre for udvikling.^[2]

Typer og epidemiologi

En af de mest omtalte former er progressiv multifokal leukoencefalopati, almindeligvis kendt under initialerne PML. Denne sjældne hjerneinfection angriber de celler, der producerer myelin. PML er progressiv, hvilket betyder, at den forværres over tid. Den er også multifokal, hvilket betyder, at den typisk påvirker flere områder af hjernen frem for kun ét sted.^[3]

PML er sjælden i den generelle befolkning. Undersøgelser viser, at cirka én ud af hver tohundredetusind personer vil udvikle denne tilstand, hvilket svarer til omkring fire tusind personer om året på tværs af USA og Europa tilsammen. Dog har disse tal ændret sig over tid baseret på ændringer i de befolkningsgrupper, der er mest i farezonen.^[12]

Før effektive behandlinger for HIV blev tilgængelige, udviklede op til fem procent af mennesker med HIV til sidst PML, hvilket gjorde det til en af de definerende sygdomme ved AIDS. Landskabet ændrede sig dramatisk med introduktionen af antiretroviral terapi, som er lægemidler, der hjælper med at genoprette immunsystemets funktion hos mennesker med HIV. Dette behandlingsgennembrud har gjort det muligt for op imod halvdelen af alle mennesker med HIV-relateret PML at overleve, selvom de stadig kan stå over for varige udfordringer.^[1]

En anden form er leukoencefalopati med forsvindende hvid substans, som er progressiv og primært påvirker hjernen og rygmarven, kendt sammen som centralnervesystemet. Denne lidelse forårsager forringelse af den hvide substans, hvor den myelin, der normalt isolerer nervefibre, gradvist forsvinder. Mens tidlig barndom er mest almindelig for denne type, kan nogle mildere former først blive synlige i ungdomsårene eller voksenalderen. Forekomsten af denne tilstand er ukendt, men på trods af at den er sjælden, menes den at være en af de mest almindelige arvelige sygdomme, der påvirker hvid substans.^[2]

Årsager

Årsagerne til leukoencefalopati varierer afhængigt af den specifikke type. PML er forårsaget af en virus kaldet JC-virus, opkaldt efter initialerne på den første person, der blev identificeret med det, John Cunningham. Denne virus er også kendt som humant polyomavirus 2. Det, der gør denne virus særligt interessant, er hvor almindelig den er—op til femogfirs procent af alle voksne bærer JC-virus i deres kroppe.^[3]

Eksperter er ikke helt sikre på, hvordan mennesker først får JC-virus, men der er tegn, der tyder på, at børn kan få den gennem forurenet mad eller vand. Virus er også blevet fundet i urinprøver, hvilket tyder på, at den kan overføres gennem det, forskere diskret kalder urin-oral kontaminering. Undersøgelser viser, at femogfirs procent af børn udsættes for denne virus, før de når ni års alderen.^[6][13]

Hos de fleste mennesker forbliver JC-virus fuldstændig inaktiv gennem hele deres liv og forårsager ingen symptomer overhovedet. Den ligger typisk i dvale i nyrerne og andre væv. Virus bliver først farlig, når noget sker, der svækker en persons immunsystem betydeligt. Når immunforsvaret falder, kan virus få mutationer og opnå evnen til at inficere centralnervesystemet, hvor den forårsager den ødelæggende skade, der ses ved PML.^[1]

Leukoencefalopati med forsvindende hvid substans har derimod genetiske årsager. Mutationer i fem forskellige gener—EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 og EIF2B5—kan forårsage denne tilstand. Disse gener giver instruktioner til at lave dele af et protein kaldet eIF2B, som hjælper med at regulere, hvordan celler producerer proteiner. De fleste mutationer forekommer i EIF2B5-genet og tegner sig for cirka femogtres procent af tilfældene. Disse mutationer forårsager delvist tab af proteinets funktion, hvilket gør det sværere for celler at regulere proteinproduktion og håndtere skiftende forhold og stress.^[2]

Risikofaktorer

PML forekommer næsten udelukkende hos mennesker, der har alvorligt svækkede immunsystemer. Immunsystemet fungerer som kroppens forsvarsstyrke, og når det ikke kan fungere ordentligt, kan normalt harmløse vira forårsage alvorlige problemer. Flere tilstande og omstændigheder kan skabe denne sårbarhed.^[1]

HIV og AIDS forbliver de mest almindelige underliggende tilstande forbundet med PML på verdensplan. Virus, der forårsager AIDS, angriber direkte immunsystemet og skaber det perfekte miljø for, at JC-virus kan genaktiveres og forårsage sygdom. Selv med moderne behandlinger skal mennesker, der lever med HIV, forblive årvågne omkring deres immunsystems sundhed.^[5]

Visse typer af kræft øger PML-risikoen betydeligt. Personer med blod- og knoglemarvskræft som leukæmi samt kræft i lymfesystemet såsom lymfom eller Hodgkins sygdom står over for øget risiko. Disse kræftformer påvirker direkte de celler, der udgør immunsystemet. Historisk, før AIDS-pandemien i 1980’erne, udgjorde mennesker med disse blodrelaterede kræftformer og organmodtagere de fleste PML-tilfælde.^[3]

Organmodtagere står også over for risiko, fordi de skal tage immunsuppressive lægemidler—medicin specifikt designet til at forhindre kroppen i at afstøde det transplanterede organ. Selvom disse lægemidler er nødvendige for transplantationssucces, virker de ved bevidst at svække immunsystemets reaktioner, hvilket kan tillade JC-virus at genaktiveres.^[6]

Den øgede brug af biologiske immunsuppressive og immunmodulerende midler har bidraget til en progressivt større andel af PML-tilfælde i de seneste år. Personer med autoimmune sygdomme såsom leddegigt, multipel sklerose eller systemisk lupus erythematosus (lupus) kan modtage behandlinger, der påvirker deres immunsystem. Nogle af disse lægemidler, herunder natalizumab og rituximab, som er monoklonale antistoffer (laboratorielavede proteiner, der fungerer som menneskelige antistoffer), kan øge PML-risikoen.^[5]

For leukoencefalopati med forsvindende hvid substans er risikofaktorerne forskellige, fordi tilstanden er arvelig. Sygdommen er forårsaget af mutationer, der nedarves gennem familier. Andre faktorer, der sandsynligvis øger risikoen ved denne tilstand, især når de kombineres med de genetiske mutationer, omfatter eksponering for giftige stoffer, skader, nedsat blodgennemstrømning til dele af kroppen og visse metaboliske lidelser.^[13]

Symptomer

Symptomerne på leukoencefalopati varierer betydeligt afhængigt af, hvilken type en person har, og hvilke dele af hjernen der er påvirket. Ved PML starter symptomerne typisk subtilt og kan være nemme at overse i starten. Placeringen og mængden af skade i hjernen bestemmer nøjagtigt, hvilke symptomer der viser sig, og disse kan udvikle sig over løbet af flere uger til måneder.^[1]

Tidlige symptomer på PML omfatter ofte klodsethed eller manglende koordination. Folk kan opleve at snuble eller have besvær med opgaver, der kræver præcise bevægelser. Progressiv svaghed er et andet almindeligt tidligt tegn, hvor folk bemærker, at deres muskler ikke fungerer så godt, som de plejede. Besvær med at tale eller tænke klart kan også opstå, hvor ord bliver sværere at finde, eller tanker mere besværlige at organisere.^[3]

Efterhånden som PML udvikler sig, og mere hjernevæv bliver beskadiget, bliver symptomerne mere alvorlige og invaliderende. Mange mennesker udvikler demens, hvilket betyder et fald i hukommelse, ræsonnement og andre tænkningsevner, der er alvorligt nok til at påvirke dagligdagen. Talen kan forringes yderligere, indtil nogle mennesker mister evnen til at tale helt. Synsproblemer kan udvikle sig, hvor nogle mennesker oplever delvis blindhed. Personlighedsændringer kan forekomme, hvor individer opfører sig anderledes, end de gjorde før sygdommen.^[6]

Selvom det er mindre almindeligt, oplever nogle mennesker med PML hovedpine eller kramper, selvom disse symptomer er relativt sjældne og har tendens til primært at forekomme hos mennesker med fremskreden HIV-infektion. Progressionen af symptomer fører til stadig mere alvorligt handicap, og mange mennesker bliver til sidst sengeliggende, efterhånden som sygdommen udvikler sig. Tilstanden er ofte dødelig, hvor døden almindeligvis indtræffer inden for én til ni måneder efter symptomernes begyndelse, selvom nogle få mennesker overlever længere.^[8]

Ved leukoencefalopati med forsvindende hvid substans viser de fleste mennesker ingen tegn eller symptomer ved fødslen. I den tidlige barndom kan berørte børn have let forsinket udvikling af motoriske færdigheder såsom at krybe eller gå. De fleste berørte individer begynder at udvikle motoriske symptomer i den tidlige barndom, herunder unormal muskelstivhed kaldet spasticitet og besvær med at koordinere bevægelser kendt som ataksi. Mental funktion kan også forringes, selvom dette normalt ikke er så udtalt som bevægelsesproblemerne.^[2]

Progressionen af leukoencefalopati med forsvindende hvid substans er generelt ujævn med perioder med relativ stabilitet afbrudt af episoder med hurtig forværring. Personer med denne tilstand er særligt sårbare over for stress såsom infektion, let hovedtraume, andre skader eller endda ekstrem frygt. Disse stressfaktorer kan udløse de første symptomer eller forværre eksisterende, og kan få berørte personer til at blive sløve eller endda falde i koma.^[2]

Forebyggelse

Forebyggelse af leukoencefalopati afhænger i vid udstrækning af at forstå og håndtere risikofaktorer, især for PML. Da JC-virus er så almindelig i den generelle befolkning og typisk erhverves i barndommen, er forebyggelse af den første infektion ikke en realistisk strategi. I stedet fokuserer forebyggelsesindsatser på at beskytte immunsystemets funktion og nøje overvågning af mennesker i risiko.^[9]

For mennesker, der lever med HIV, er den vigtigste forebyggende foranstaltning at opretholde stærk immunsystemfunktion gennem konsekvent antiretroviral terapi. Disse lægemidler hjælper med at holde HIV under kontrol, hvilket til gengæld holder immunsystemet stærkt nok til at forhindre JC-virus i at genaktiveres. Regelmæssig overvågning af immunsystemmarkører hjælper læger med at sikre, at behandlingerne fungerer effektivt.^[5]

For personer, der har brug for behandlinger, der undertrykker eller modificerer immunsystemet, såsom dem med multipel sklerose eller andre autoimmune tilstande, involverer forebyggelse omhyggelig risikovurdering, før behandlingen startes. En blodprøve kan påvise tilstedeværelsen og niveauet af antistoffer mod JC-virus i blodet. Når nogen er inficeret med JC-virus, udvikler deres krop antistoffer til at bekæmpe det, og disse antistoffer kan måles. Denne test kan hjælpe med at estimere en persons risiko for at udvikle PML, hvis de tager visse lægemidler.^[9]

Personer, der starter behandling med visse højrisiko-lægemidler, bør have denne blodprøve ved behandlingens begyndelse sammen med en MR-scanning af hjernen. Selvom den indledende test er negativ, bør den gentages hver sjette måned, fordi en person kan blive inficeret med JC-virus når som helst. Hvis tidligere blodprøver fandt lave niveauer af JC-virus-infektion, forbliver fortsat testning vigtig for at overvåge eventuelle ændringer.^[9]

Risikoen for PML kan fortsætte selv efter at have stoppet et lægemiddel, der undertrykker immunsystemet, fordi det kan tage flere måneder for immunfunktionen at genoprette sig fuldt ud. Det betyder, at overvågning skal fortsætte i en periode efter seponering af disse behandlinger. Nogle tilfælde af PML har været forbundet med et tidligere lægemiddel snarere end det, en person tog, da PML udviklede sig, hvilket understreger vigtigheden af denne forlængede årvågenhed.^[9]

Patofysiologi

Forståelse af, hvad der sker inde i kroppen under leukoencefalopati, hjælper med at forklare, hvorfor symptomer udvikler sig og udvikler sig, som de gør. Patofysiologien—ændringerne i normale kropsfunktioner forårsaget af sygdom—adskiller sig mellem typer af leukoencefalopati, men centrerer sig om skade på myelin og de celler, der producerer det.^[1]

Ved PML begynder sygdomsprocessen, når JC-virus genaktiveres hos en med et svækket immunsystem. Virus undergår mutationer, der gør det muligt for den at rejse fra dens hvilende steder til centralnervesystemet. Når den først er i hjernen, målretter og inficerer virus specifikt to typer hjerneceller: oligodendrocytter, som er de celler, der er ansvarlige for at lave og vedligeholde myelin, og astrocytter, som er støtteceller, der hjælper neuroner med at fungere ordentligt.^[5]

Når JC-virus inficerer oligodendrocytter, forårsager det, hvad læger kalder en lytisk infektion, hvilket betyder, at virus reproducerer inde i cellerne og til sidst får dem til at bryde sammen og dø. Efterhånden som flere og flere oligodendrocytter dør, produceres der mindre myelin, og eksisterende myelin begynder at bryde ned. Denne proces kaldes demyelinisering. Uden deres myelinisolering kan nervefibrene ikke transmittere signaler effektivt, hvilket fører til de neurologiske symptomer, folk oplever.^[1]

Skaden ved PML forekommer typisk i flere områder af hjernen samtidigt, hvilket er grunden til, at den kaldes “multifokal”. Disse beskadigede områder vises som læsioner på hjernebilledskanning. De specifikke placeringer af disse læsioner bestemmer, hvilke symptomer der viser sig—skade på områder, der styrer bevægelse, forårsager svaghed og koordinationsproblemer, mens skade på områder involveret i tale forårsager kommunikationsbesvær.^[3]

Ved leukoencefalopati med forsvindende hvid substans er den underliggende mekanisme anderledes. De genetiske mutationer påvirker proteiner involveret i at regulere, hvordan celler producerer andre proteiner—en grundlæggende cellulær proces. Når celler står over for stress eller skiftende forhold, skal de hurtigt justere deres proteinproduktion. De muterede proteiner kan ikke udføre denne regulering effektivt, hvilket gør celler i den hvide substans særligt sårbare over for stress.^[2]

Forskere mener, at celler i den hvide substans kan være særligt afhængige af korrekt regulering af proteinsyntese for deres overlevelse og funktion. Når denne regulering mislykkes på grund af de genetiske mutationer, forringes og dør disse celler. Over tid forsvinder den hvide substans bogstaveligt talt, hvilket er grunden til, at tilstanden kaldes “forsvindende hvid substans”. Hjernevævet i berørte områder erstattes af væskefyldte rum, synlige på billedundersøgelser.^[2]