Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Mitazalimab

Mitazalimab er et nyt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg som behandling mod forskellige kræftformer. Dette lægemiddel virker ved at aktivere immunsystemet til at bekæmpe kræftceller mere effektivt. I denne artikel får du viden om, hvad mitazalimab er, hvordan det virker, og hvilke sygdomme det bliver testet mod i aktuelle kliniske forsøg.

Indholdsfortegnelse

Hvad er mitazalimab?

Mitazalimab er et innovativt lægemiddel, der tilhører gruppen af monoklonale antistoffer[1][2]. Lægemidlet er også kendt under navnene ADC-1013 og JNJ-64457107, afhængigt af udviklingsfasen og producenten[1][2]. Mitazalimab er designet som en CD40-agonist, hvilket betyder, at det aktiverer CD40-receptorer på immunsystemets celler[1][2].

Lægemidlet har modtaget orphan drug designation fra Den Europæiske Lægemiddelstyrelse (EMA) for behandling af bugspytkirtlekræft[8][9]. Denne betegnelse gives til lægemidler, der er udviklet til behandling af sjældne sygdomme og giver fordele som forlænget markedseksklusivitet og reducerede gebyrer.

Hvordan virker mitazalimab?

Mitazalimab virker ved at binde sig til og aktivere CD40-receptorer på immunsystemets celler, særligt på dendritiske celler og makrofager[1][2]. Denne aktivering sætter gang i en kædereaktion, der styrker immunsystemets evne til at genkende og angribe kræftceller.

For bugspytkirtlekræft er virkningsmekanismen særligt interessant, da denne kræftform traditionelt betragtes som en “immunologisk kold tumor”[1]. Dette betyder, at immunsystemet har svært ved at trænge ind i svulsten og bekæmpe kræftcellerne. Bugspytkirtlekræft er karakteriseret ved et tykt desmoplastisk stroma – et bindevæv, der virker som en fysisk og immunsuppressiv barriere[1].

Ved aktivering af CD40-receptorer kan mitazalimab potentielt omdanne disse “immunologisk kolde tumorer” til “immunologisk varme tumorer” gennem både T-celle-afhængige og T-celle-uafhængige mekanismer[1]. En af de vigtigste effekter er nedbrydning af den desmoplastiske stroma, hvilket gør svulsten mere gennemtrængelig for immunsystemets celler[1].

Sygdomme behandlet med mitazalimab

Bugspytkirtlekræft

Den primære indikation for mitazalimab er metastatisk bugspytkirtlekræft (pancreatic ductal adenocarcinoma)[1][2][4]. Bugspytkirtlekræft forventes at blive den næsthyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald i 2020[1]. Lægemidlet testes både i:

  • Lokalt fremskreden bugspytkirtlekræft – hvor svulsten ikke kan opereres, men ikke har spredt sig til fjerne organer[2][5]
  • Metastatisk bugspytkirtlekræft – hvor kræften har spredt sig til andre organer[1][4]

Brystkræft

Mitazalimab undersøges også som behandling for resektabel brystkræft i et såkaldt “window of opportunity” studie[3]. I dette forsøg får patienterne mitazalimab i kort tid før deres planlagte operation for at undersøge lægemidlets effekt på immunsystemet og svulsten.

Potentielt ondartede mundhulesygdomme

Et af de nyeste anvendelsesområder for mitazalimab er forebyggelse af kræftudvikling hos patienter med potentielt ondartede mundhulesygdomme (OPMD – Oral Potentially Malignant Disorders)[9]. Dette inkluderer tilstande som leukoplaki og erythroplaki, som har højrisiko for at udvikle sig til mundkræft.

Administration og dosering

Mitazalimab kan administreres på to forskellige måder, afhængigt af det specifikke kliniske forsøg:

Intravenøs administration

Intravenøs infusion er den mest almindelige metode, hvor lægemidlet gives direkte i blodåren[4][6][7]. Doserne varierer typisk mellem:

  • 75-1200 µg/kg kropsvægt ved systemisk behandling[6][7]
  • 450-900 µg/kg i kombination med kemoterapi[4]
  • 900 µg/kg som vedligeholdelsesbehandling[2]

Intratumoral administration

Intratumoral injektion indebærer, at lægemidlet sprøjtes direkte ind i svulsten[3][5][7][9]. Denne metode har potentielle fordele:

  • Højere lokal koncentration af lægemidlet i svulsten
  • Reducerede systemiske bivirkninger
  • Direkte aktivering af immunsystemet i tumorområdet

Ved intratumoral administration varierer doserne typisk mellem 22,5-200 µg/kg[3][5][7], eller faste doser som 200 µg/kg for mundhulesygdomme[9].

Aktuelle kliniske forsøg

Fase I studier

De første fase I studier fokuserer på at fastslå den sikre dosis og identificere bivirkninger[6][7]. Et vigtigt første-i-menneske studie undersøgte både intratumoral og intravenøs administration hos patienter med fremskreden solide tumorer[7].

Det primære formål med disse studier er at bestemme den anbefalede fase II dosis (RP2D) og evaluere dosisbegrænsende toksiciteter (DLT)[6][7].

Kombinationsbehandlinger

Flere forsøg undersøger mitazalimab i kombination med andre behandlinger:

Kemoterapi-kombinationer

Det største forskningsområde er kombination med standard kemoterapi for bugspytkirtlekræft[4][8]:

  • mFOLFIRINOX – en modificeret version af standard kemoterapiregime[4][8]
  • Gemcitabin plus nab-paclitaxel – en alternativ kemoterapi kombination[8]

Immunterapi-kombinationer

Mitazalimab testes også sammen med andre immunbehandlinger:

  • Dendritiske cellevacciner (MesoPher) – celler fra patientens eget immunsystem, der er trænet til at genkende kræftceller[1]
  • PD-1 hæmmere (nivolumab) – checkpoint-hæmmere, der frigører immunsystemets bremser[3]
  • Dectin-1 agonister (odetiglucan) – andre immunsystem-aktiverende lægemidler[2]

Kombinationer med lokale behandlinger

Et innovativt forskningsområde er kombination med irreversibel elektroporation (IRE)[5]. IRE er en teknik, der bruger elektriske impulser til at ødelægge kræftceller uden varme, hvilket kan frigive tumor-antigener og skabe inflammation, der hjælper immunsystemet.

Bivirkninger og sikkerhed

Almindelige bivirkninger

Baseret på de kliniske forsøg er mitazalimab generelt godt tolereret med håndterbare bivirkninger[1][4][6]:

  • Influenzalignende symptomer – feber, træthed, muskelsmerter og hovedpine[1]
  • Lokale reaktioner ved injektionsstedet ved intratumoral administration
  • Forbigående blodforandringer – midlertidige fald i hvide blodlegemer og blodplader

Dosisbegrænsende toksiciteter

I de tidlige fase I studier var dosisbegrænsende toksiciteter sjældne ved doser op til 1200 µg/kg intravenøst[1][6]. Ved intratumoral administration observeres først alvorlige bivirkninger ved den tredje dosisniveau (200 µg/kg)[5].

Immunrelaterede bivirkninger

Da mitazalimab aktiverer immunsystemet, er der risiko for immunrelaterede bivirkninger, selvom disse har været sjældne i de gennemførte studier[4][6]. Disse kan inkludere:

  • Cytokin-frigivelsessyndrom – en systemisk inflammatorisk reaktion
  • Autoimmune reaktioner – hvor immunsystemet angriber kroppens egne væv

Kombinationsrelaterede bivirkninger

Når mitazalimab kombineres med kemoterapi, skal både lægemidlets og kemoterapiens bivirkninger overvåges[4][8]. Kombinationen af to immunmodulerende lægemidler øger risikoen for toksicitet[1].

Behandlingseffektivitet

Primære effektmål

Effektiviteten af mitazalimab måles gennem flere forskellige parametre:

Objektiv responsrate (ORR)

Objektiv responsrate måler, hvor mange patienter får mindre svulster eller komplet forsvinden af deres kræft[4][8]. Dette er det primære effektmål i flere fase II studier.

Progressionsfri overlevelse

Progressionsfri overlevelse måler, hvor lang tid der går fra behandlingsstart, til kræften begynder at vokse igen[2][4][5]. For bugspytkirtlekræft er målet en median progressionsfri overlevelse på 7,5 måneder[2].

Samlet overlevelse

Samlet overlevelse er den vigtigste langsigtede effektparameter og måler, hvor lang tid patienterne lever efter behandlingsstart[2][4][5].

Immunologiske effekter

Mitazalimab viser lovende immunologiske effekter i de kliniske forsøg:

T-celle aktivering

Studier måler T-celle infiltration i svulster før og efter behandling for at dokumentere immunaktivering[1][3]. Øget antal T-celler i svulsten er et tegn på, at behandlingen aktiverer immunforsvaret.

Systemiske immunrespons

Forskerne overvåger ændringer i immunsystemets celler i blodet og måler cytokiner – signalstoffer mellem immunsystemets celler[1][3].

Biomarkører

Forsøgene inkluderer omfattende undersøgelser af biomarkører, som kan forudsige, hvilke patienter der har størst gavn af behandlingen[1][9]:

  • Genekspressionsanalyser – undersøger, hvilke gener der er aktive i immunsystemets celler
  • T-celle receptor repertoire – analyserer mangfoldigheden af immunsystemets genkendelse
  • Neoantigen-specifikke responser – måler immunsystemets reaktion på tumor-specifikke proteiner
AspektInformation
LægemiddelnavnMitazalimab (også kendt som ADC-1013, JNJ-64457107)
Type lægemiddelMonoklonalt antistof, CD40-agonist
VirkningsmekanismeAktiverer CD40-receptorer på immunsystemets celler
Primære indikationerFremskreden bugspytkirtlekræft, brystkræft, potentielt ondartede mundhulesygdomme
AdministrationsruterIntravenøs infusion eller intratumoral injektion
Doseringsområde22,5-1200 µg/kg afhængigt af forsøg og administrationsrute
BehandlingsfrekvensHver 2. uge eller hver 3. uge afhængigt af protokol
KombinationsbehandlingerKemoterapi (mFOLFIRINOX, gemcitabin), dendritiske cellevacciner, checkpoint-hæmmere
Aktuelle forsøgsfaserFase I-II studier
StatusUnder klinisk udvikling, orphan drug designation i EU

FAQ

  • Hvad er mitazalimab? Mitazalimab er et monoklonalt antistof, som aktiverer en receptor kaldet CD40 på immunsystemets celler. Det hjælper immunsystemet med at genkende og angribe kræftceller mere effektivt. Lægemidlet gives enten direkte ind i svulsten eller som infusion i en blodåre.
  • Hvilke kræftformer bliver behandlet med mitazalimab i kliniske forsøg? Mitazalimab bliver testet mod flere forskellige kræfttyper, herunder kræft i bugspytkirtlen, brystkræft, og potentielt ondartet sygdom i mundhulen. De fleste forsøg fokuserer på fremskreden kræft i bugspytkirtlen, hvor lægemidlet kombineres med kemoterapi.
  • Hvordan gives mitazalimab til patienter? Mitazalimab kan gives på to måder: enten som en infusion direkte i blodåren eller som en indsprøjtning direkte ind i svulsten. Behandlingen gives typisk hver 2. uge i flere cyklusser, afhængigt af det specifikke forsøg.
  • Hvad er de mest almindelige bivirkninger ved mitazalimab? De mest rapporterede bivirkninger inkluderer influenzalignende symptomer som feber, træthed og muskelsmerter. Disse bivirkninger er normalt milde til moderate og kan behandles. Alvorlige bivirkninger er sjældne, men der kan forekomme reaktioner relateret til immunaktivering.
  • Kan jeg deltage i et klinisk forsøg med mitazalimab? Deltagelse i kliniske forsøg kræver, at du opfylder specifikke kriterier, som varierer mellem de forskellige forsøg. Generelt skal deltagere have en bestemt kræfttype, være i god nok fysisk tilstand til behandling, og ikke have modtaget visse andre behandlinger. Din læge kan hjælpe dig med at vurdere, om du er egnet til deltagelse.

Igangværende kliniske forsøg for Mitazalimab

  • Undersøgelse af mitazalimab til forebyggelse af ondartet transformation hos patienter med højrisiko orale sygdomme

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Italien

  • Afprøvning af lægemidlet mitazalimab sammen med kemoterapi til behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Spanien

Ordliste

  • CD40-receptor: En receptor på immunsystemets celler, som når den aktiveres, hjælper med at starte og styrke immunresponset mod kræftceller.
  • Monoklonalt antistof: Et kunstigt fremstillet protein, der kan binde sig til specifikke mål i kroppen, som for eksempel receptorer på kræftceller eller immunsystemets celler.
  • Intratumoral injektion: En behandlingsmetode hvor lægemidlet sprøjtes direkte ind i svulsten i stedet for at gives som infusion i blodåren.
  • Immunsuppressiv barriere: Et område omkring svulsten, der undertrykker immunsystemets evne til at angribe kræftcellerne.
  • Desmoplastisk stroma: Bindevæv omkring kræftsvulster, særligt i bugspytkirtlen, som kan blokere immunsystemets celler i at nå ind til svulsten.
  • Dosisbegrænsende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger, der opstår ved en bestemt dosis af et lægemiddel og som begrænser, hvor højt dosis kan gives sikkert.
  • RECIST-kriterier: Standardiserede regler for at måle, om en kræftsvulst bliver mindre, forbliver stabil eller vokser under behandling.
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid, der går fra behandlingsstart, til kræften begynder at vokse igen eller patienten dør.
  • Objektiv responsrate: Andelen af patienter, hvis svulster bliver mindre eller forsvinder helt under behandlingen.
  • Irreversibel elektroporation (IRE): En behandlingsmetode, der bruger elektriske impulser til at ødelægge kræftceller uden at beskadige normale væv med varme.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05650918
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07199764
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07319195
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04888312
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06205849
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02829099
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02379741
  8. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlet-mitazalimab-sammen-med-kemoterapi-til-behandling-af-fremskreden-kraeft-i-bugspytkirtlen/
  9. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/forebyggelse-af-kraeft-i-mundhulen-med-mitazalimab-behandling-hos-patienter-med-hoj-risiko-mundhulesygdomme-aphrodite-studiet/