Europas førende søgning efter kliniske forsøg

JNJ-75276617

JNJ-75276617, også kendt som bleximenib, er et nyt eksperimentelt lægemiddel, der testes i kliniske forsøg til behandling af akut leukæmi. Dette lægemiddel virker som en menin-KMT2A-hæmmer og er designet til at behandle bestemte typer af akut leukæmi med specifikke genetiske ændringer. Lægemidlet undersøges i flere store internationale studier for at vurdere dets sikkerhed og effektivitet både alene og i kombination med andre kræftbehandlinger.

Indholdsfortegnelse

Hvad er JNJ-75276617 (Bleximenib)?

JNJ-75276617, også kendt som bleximenib, er et eksperimentelt lægemiddel, der udvikles til behandling af akut leukæmi[1]. Dette lægemiddel repræsenterer en ny tilgang til kræftbehandling som en menin-KMT2A-hæmmer, hvilket betyder, at det blokerer samspillet mellem to vigtige proteiner, der hjælper leukæmiceller med at vokse og overleve[3].

Lægemidlet har det kemiske navn N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2-[[5-(2-[(3R)-6-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-2-methylhexan-3-yl]-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-1,2,4-triazin-6-yl]oxy]benzamid og udvikles af Janssen-Cilag International N.V[7].

Hvordan virker lægemidlet?

JNJ-75276617 fungerer som en selektiv menin-KMT2A (MLL1) inhibitor[3]. Menin og KMT2A er proteiner, der sammen regulerer genaktivitet i celler. Hos patienter med bestemte typer leukæmi er disse proteiner unormalt aktive, hvilket fører til ukontrolleret cellevækst.

Ved at blokere samspillet mellem menin og KMT2A kan lægemidlet:

  • Reducere antallet af leukæmiceller (depletion af leukemiske blaster)[1]
  • Fremme celledifferentiering, hvor leukæmiceller udvikler sig til mere normale celler[1]
  • Ændre udtrykningen af menin-KMT2A-målgener eller gener forbundet med celledifferentiering[1]

Sygdomme og patienter der behandles

JNJ-75276617 testes specifikt til behandling af akut leukæmi hos patienter med bestemte genetiske ændringer[1][3]:

Typer af leukæmi

  • Akut myeloid leukæmi (AML) – den mest almindelige type akut leukæmi hos voksne[1][4]
  • Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) – især B-celle ALL[1][2]
  • Akut leukæmi med tvetydige cellelinjer – en sjælden form for leukæmi[1]

Genetiske mål

Forsøgene fokuserer på patienter med specifikke genetiske ændringer:

  • KMT2A-omarrangementer – genetiske ændringer i KMT2A-genet[1][4]
  • NPM1-mutationer – ændringer i NPM1-genet, som findes hos omkring 30% af AML-patienter[1][5]
  • Nucleoporin-ændringer – inklusive NUP98 og NUP214 alterationer[1][5]

Patientgrupper

  • Pædiatriske patienter – børn under 2 år og fra 2 til 18 år[1]
  • Unge voksne – fra 12 til 18 år i nogle studier[1]
  • Voksne patienter – 18 år og ældre[3][4]
  • Nydiagnosticerede patienter – som endnu ikke har modtaget behandling[4][5]
  • Tilbagevendende/behandlingsresistente patienter – hvor tidligere behandlinger ikke har virket[3][5]

Igangværende kliniske forsøg

Der pågår i øjeblikket flere store internationale kliniske forsøg med JNJ-75276617:

Fase 1/2 studier

cAMeLot-1 forsøget (NCT04811560)

Dette er det første studie hos mennesker med JNJ-75276617[3]. Forsøget har to dele:

  • Fase 1, del 1 (Dosiseskalering): Finder den rette dosis ved gradvist at øge dosen, indtil den anbefalede fase 2-dosis er fundet[3]
  • Fase 1, del 2 (Dosisuvidelse): Tester sikkerheden ved den anbefalede dosis[3]
  • Fase 2: Evaluerer effektiviteten af lægemidlet[3]

Pædiatrisk forsøg (NCT05521087)

Dette fase 1/1b studie fokuserer specifikt på børn og unge voksne med tilbagevendende eller behandlingsresistent akut leukæmi[1]. Forsøget har to aldersgrupper:

  • Arm A: Børn under 2 år[1]
  • Arm B: Børn og unge fra 2 år og opefter[1]

Kombinationsstudier (NCT05453903)

Dette fase 1b studie tester JNJ-75276617 i kombination med andre AML-rettede behandlinger[5]. Forsøget har tre arme:

  • Arm A: Tilbagevendende/behandlingsresistente patienter[5]
  • Arm B: Nydiagnosticerede patienter, der ikke kan tåle intensiv kemoterapi[5]
  • Arm C: Nydiagnosticerede patienter, der er egnede til intensiv kemoterapi[5]

Fase 3 studier

Registreringstudie (NCT06852222)

Dette er et stort randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3 studie[4]. Det sammenligner:

  • Arm A: Bleximenib + venetoclax + azacitidin[4]
  • Arm B: Placebo + venetoclax + azacitidin[4]

Dette studie inkluderer kun patienter med nydiagnosticeret AML, der har KMT2A-omarrangementer eller NPM1-mutationer og ikke er egnede til intensiv kemoterapi[4].

Specialiserede studier

Absorption, Metabolisme og Udskillelse (AME) studie (NCT07295951)

Dette studie undersøger, hvordan kroppen optager, nedbryder og udskiller radioaktivt mærket bleximenib[2]. Deltagerne får en enkelt dosis af radioaktivt mærket lægemiddel, hvorefter forskerne følger, hvor lægemidlet går hen i kroppen[2].

Kombinationsbehandlinger

JNJ-75276617 testes i kombination med flere forskellige behandlinger for at øge effektiviteten:

Målrettede lægemidler

  • Venetoclax (VEN) – et lægemiddel, der blokerer BCL-2-proteinet og hjælper med at dræbe kræftceller[4][5]
  • Azacitidin (AZA) – et hypometylerende middel, der påvirker genaktivitet i kræftceller[4][5]

Standard kemoterapi

For pædiatriske patienter og andre grupper kombineres JNJ-75276617 med konventionel kemoterapirygrad[1]:

  • Dexamethason – et steroid, der har anti-inflammatoriske og kræftdræbende egenskaber[1]
  • Vincristin – et plantebaseret kemoterapi-lægemiddel[1]
  • Pegaspargase – et enzym, der hjælper med at dræbe kræftceller[1]
  • Fludarabin – et lægemiddel, der forstyrrer DNA-reparation i kræftceller[1]
  • Cytarabin – et lægemiddel, der blokerer DNA-syntese[1][5]
  • Intratekal kemoterapi – lægemidler injiceret direkte i rygmarvsvæsken[1]

Intensiv kemoterapi

For unge voksne patienter, der kan tåle intensiv behandling, kombineres JNJ-75276617 med[5]:

  • Cytarabin – som basal kemoterapi[5]
  • Daunorubicin eller idarubicin – anthracyklin-lægemidler, der er meget potente kemoterapi-midler[5]

Administration og dosering

JNJ-75276617 gives som mundtlig behandling i forskellige formuleringer[3]:

Lægemiddelformer

  • Filmovertrukne tabletter – den mest almindelige form[7]
  • Kapsler – i forskellige styrker[7]
  • Tabletter – standard tabletter[7]
  • Pulver til oral opløsning – især til børn eller patienter, der har svært ved at sluge tabletter[7]

Dosering og behandlingscyklusser

Lægemidlet gives typisk i 28-dages cyklusser[1][3]:

  • Patienterne tager medicinen dagligt gennem munden[3]
  • Behandlingen fortsætter, indtil sygdommen forværres eller uacceptable bivirkninger opstår[4]
  • For pædiatriske patienter justeres dosis baseret på alder og tidligere erfaringer fra voksne patienter[1]

Dosisfinding

I fase 1-forsøgene anvendes en gradvis dosiseskalering for at finde den anbefalede fase 2-dosis (RP2D)[3]:

  • Startdosen er baseret på præ-kliniske studier og voksne data[1]
  • Dosis øges gradvist baseret på dosis-begrænsende toksiciteter (DLT)[3]
  • Et studie-evalueringsteam (SET) vurderer sikkerheden før hver dosiseskalering[1]

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhed er et hovedfokus i alle kliniske forsøg med JNJ-75276617. Forskerne overvåger nøje for bivirkninger[1][3]:

Primære sikkerhedsparametre

  • Antal patienter med bivirkninger – alle uønskede hændelser registreres[1][3]
  • Sværhedsgrad af bivirkninger – gradueres fra mild (grad 1) til dødelig (grad 5) ifølge NCI-CTCAE version 5.0[1][3]
  • Dosis-begrænsende toksiciteter (DLT) – alvorlige bivirkninger, der begrænser dosisøgning[1][3]

Specifik sikkerhedsovervågning

Forskerne er særligt opmærksomme på:

  • Hjertetoksicitet – kontrol af hjerterytme og QT-intervaller[4]
  • Leverfunction – regelmæssig kontrol af leverenzymer[4]
  • Nyrefunktion – overvågning af kreatinin og nyrefunktion[4]
  • Infektioner – på grund af immunsuppression fra behandlingen[4]

Laboratorieparametre

Patienterne får taget regelmæssige blodprøver for at overvåge[5]:

  • Blodtal – antal røde og hvide blodlegemer samt blodplader
  • Leverenzymer – AST, ALT og bilirubin
  • Nyrefunktion – kreatinin og eGFR
  • Elektrolytter – natrium, kalium og andre vigtige salte

Effektivitetsmålinger

Forsøgene måler forskellige aspekter af, hvor godt JNJ-75276617 virker mod leukæmi:

Primære effektivitetsendepunkter

Komplet remission (CR)

Komplet remission er det vigtigste mål for succes og defineres som[4][5]:

  • Knoglemarvsblaster mindre end 5%
  • Ingen cirkulerende leukæmiceller
  • Ingen sygdom uden for knoglemarven
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 10⁹/L
  • Blodpladetal ≥ 100 × 10⁹/L

Komplet remission med delvis hæmatologisk bedring (CRh)

CRh opfylder alle CR-kriterier, men med[5]:

  • Neutrofiltal > 0,5 × 10⁹/L
  • Blodpladetal > 50 × 10⁹/L

Overordnet respons (ORR)

Overordnet responsrate inkluderer procenten af patienter, der opnår CR, CRh eller komplet remission med ufuldstændig hæmatologisk bedring (CRi)[1][3].

Sekundære effektivitetsendepunkter

Overlevelse

  • Samlet overlevelse (OS) – tiden fra behandlingsstart til død af enhver årsag[3][4]
  • Hændelsesfri overlevelse (EFS) – tiden fra behandlingsstart til behandlingssvigt, tilbagefald eller død[3][4]

Responsvarighed

  • Varighed af respons (DOR) – hvor længe responset varer[1][3]
  • Tid til respons (TTR) – hvor hurtigt behandlingen virker[1][3]

Minimal resterende sygdom (MRD)

MRD-negativitet måler, om der er meget små mængder leukæmiceller tilbage efter behandling, selvom patienten er i remission[3][4]. Dette er en vigtig indikator for langtidsprognose.

Transfusionsuafhængighed

Procenten af patienter, der opnår transfusionsuafhængighed – defineret som ikke at have behov for blodtransfusioner i en 56-dages periode[3][4].

Stammcelletransplantation

Forsøgene måler også, hvor mange patienter der får mulighed for allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HSCT) efter behandling med JNJ-75276617[1][4].

Biomarkører og farmakologi

Forsøgene undersøger også, hvordan lægemidlet påvirker leukæmiceller på molekylært niveau[1]:

  • Udtømning af leukæmiske blaster – reduktion i antallet af kræftceller
  • Differentiering af leukæmiske blaster – udvikling af kræftceller til mere normale celler
  • Ændringer i genekspression – hvordan menin-KMT2A-målgener påvirkes
  • Plasmakoncentrationer – måling af lægemiddelniveauer i blodet[2][3]
Emne Information
Lægemiddelnavn JNJ-75276617 (Bleximenib)
Virkemåde Menin-KMT2A-hæmmer
Behandlingsform Mundtlig (tabletter, kapsler, pulver)
Sygdomme Akut myeloid leukæmi (AML), Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL)
Genetiske mål KMT2A-omarrangementer, NPM1-mutationer, nucleoporin-ændringer
Patientgrupper Børn og voksne med nydiagnosticeret eller tilbagevendende akut leukæmi
Kombinationsbehandlinger Venetoclax, azacitidin, standard kemoterapi
Antal aktive studier 6 store internationale forsøg
Forsøgsfaser Fase 1, Fase 2, Fase 3
Primære mål Sikkerhed, dosisfinding, effektivitet

FAQ

  • Hvad er JNJ-75276617 og hvordan virker det? JNJ-75276617, også kaldet bleximenib, er et eksperimentelt lægemiddel, der hæmmer proteinet menin-KMT2A. Det tages gennem munden som tabletter eller kapsler og virker ved at blokere bestemte proteiner, der hjælper leukæmiceller med at vokse og overleve.
  • Hvilke typer leukæmi behandles med JNJ-75276617 i forsøgene? Lægemidlet testes til behandling af akut myeloid leukæmi (AML) og akut lymfoblastisk leukæmi (ALL). Det undersøges specifikt hos patienter med bestemte genetiske ændringer som KMT2A-omarrangementer, NPM1-mutationer eller nucleoporin-ændringer.
  • Hvordan gives JNJ-75276617 til patienterne? JNJ-75276617 gives gennem munden som tabletter, filmovertrukne tabletter, kapsler eller pulver til oral opløsning. Det gives typisk i 28-dages cyklusser, hvor patienten tager medicinen dagligt hjemme.
  • Kan JNJ-75276617 kombineres med andre behandlinger? Ja, i mange af forsøgene testes JNJ-75276617 i kombination med andre kræftbehandlinger som venetoclax, azacitidin, cytarabin, daunorubicin og andre kemoterapi-lægemidler. Kombinationsbehandling kan være mere effektiv end behandling med ét lægemiddel alene.
  • Hvem kan deltage i kliniske forsøg med JNJ-75276617? Forsøgene inkluderer både voksne og børn med akut leukæmi. Nogle studier fokuserer på nydiagnosticerede patienter, mens andre er for patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent sygdom. Alle deltagere skal have specifikke genetiske ændringer i deres leukæmi.

Igangværende kliniske forsøg for JNJ-75276617

  • Undersøgelse af medicinen bleximenib til behandling af akut leukæmi hos voksne patienter

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Holland Spanien

  • Afprøvning af lægemidlet bleximenib sammen med andre behandlinger hos patienter med akut myeloid leukæmi og særlige genetiske ændringer

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Spanien

Ordliste

  • Akut leukæmi: En aggressiv type blodkræft, hvor der hurtigt dannes mange unormale hvide blodlegemer i knoglemarven, som fortrænger normale blodceller.
  • Akut myeloid leukæmi (AML): Den mest almindelige type akut leukæmi hos voksne, hvor de unormale celler stammer fra myeloide stamceller i knoglemarven.
  • Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL): En type akut leukæmi, hvor de unormale celler stammer fra lymfoide stamceller. Mest almindelig hos børn, men forekommer også hos voksne.
  • Menin-KMT2A-hæmmer: En type medicin, der blokerer samspillet mellem to proteiner (menin og KMT2A), som hjælper leukæmiceller med at vokse og overleve.
  • KMT2A-omarrangementer: Genetiske ændringer i KMT2A-genet, som findes hos nogle patienter med akut leukæmi og kan gøre sygdommen sværere at behandle.
  • NPM1-mutationer: Ændringer i NPM1-genet, som findes hos omkring 30% af patienter med akut myeloid leukæmi.
  • Komplet remission (CR): En tilstand hvor der er færre end 5% leukæmiceller i knoglemarven og normale blodtal, hvilket betyder, at behandlingen har virket godt.
  • Dosis-begrænsende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger, der opstår ved en bestemt dosis af medicin og begrænser, hvor meget der sikkert kan gives til patienter.
  • Venetoclax: Et kræftlægemiddel, der bruges til behandling af visse former for blodkræft. Det blokerer et protein, der hjælper kræftceller med at overleve.
  • Azacitidin: Et kemoterapi-lægemiddel, der bruges til behandling af blodkræft. Det virker ved at ændre, hvordan gener aktiveres i kræftceller.
  • Cytarabin: Et kemoterapi-lægemiddel, der ofte bruges til behandling af akut leukæmi. Det forstyrrer DNA-dannelsen i kræftceller.
  • Stammcelletransplantation: En behandling, hvor patientens syge knoglemarv erstattes med sunde stamceller fra en donor for at gendanne normal blodcelleproduktion.
  • Minimal resterende sygdom (MRD): Meget små mængder leukæmiceller, der kan være tilbage efter behandling, selvom patienten er i remission.
  • ECOG performance status: En skala fra 0-5, der måler, hvor godt en kræftpatient kan klare daglige aktiviteter. 0 betyder normal aktivitet, 5 betyder død.
  • Fase 1-forsøg: Den første fase af kliniske forsøg, hvor man finder den rigtige dosis og undersøger sikkerheden af et nyt lægemiddel.
  • Fase 2-forsøg: Den anden fase af kliniske forsøg, hvor man undersøger, om lægemidlet virker mod sygdommen ved den sikre dosis fundet i fase 1.
  • Fase 3-forsøg: Store forsøg, der sammenligner det nye lægemiddel med standardbehandling for at se, hvilket der virker bedst.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05521087
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07295951
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04811560
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06852222
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05453903
  6. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersoegelse-af-medicinen-bleximenib-til-behandling-af-akut-leukaemi-hos-voksne-patienter/
  7. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlet-bleximenib-sammen-med-andre-behandlinger-hos-patienter-med-akut-myeloid-leukaemi-og-saerlige-genetiske-aendringer/
  8. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-behandling-med-bleximenib-kombineret-med-venetoclax-og-azacitidin-til-nydiagnosticeret-akut-myeloid-leukaemi/