Tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom er en sjælden genetisk form for Alzheimers, der rammer mennesker langt før den typiske alder på 65 år, nogle gange allerede i 30’erne eller 40’erne. At forstå denne tilstand hjælper familier med at genkende symptomer tidligt og få adgang til den støtte, de har brug for i løbet af en uventet og udfordrende rejse.

Epidemiologi

Tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom, også kaldet EOFAD, udgør en lille brøkdel af alle Alzheimer-tilfælde. Mindre end 5% af alle tilfælde af Alzheimers sygdom er forårsaget af en enkelt genetisk mutation, der går i arv i familier.^[1] Når man kigger specifikt på mennesker, der udvikler Alzheimers før 65 år – kaldet tidlig debuterende Alzheimers – er kun omkring 5 til 10% af disse tilfælde forbundet med arvelige genetiske mutationer.^[2]

Omkring 110 ud af hver 100.000 voksne mellem 30 og 64 år har Alzheimers med tidligt debut.^[5] Dette betyder, at selvom Alzheimers, der rammer yngre mennesker, er ualmindeligt, er det kun en brøkdel inden for denne gruppe, der har den familiære form forårsaget af specifikke genetiske mutationer. Faktisk er der kun nogle få hundrede mennesker verden over, som vides at bære de gener, der forårsager EOFAD.^[12]

Sygdommen diskriminerer ikke efter køn. Den rammer mænd og kvinder lige meget.^[12] Når nogen har en mutation i et af EOFAD-generne, står hvert af deres børn over for en 50% chance for at arve den samme mutation.^[1] Dette skaber et mønster, hvor flere familiemedlemmer på tværs af generationer kan udvikle symptomer i lignende aldre.

I familier, der er ramt af EOFAD, viser mennesker normalt symptomer langt før 65 år. Symptomer kan begynde allerede i 30’erne eller 40’erne, selvom de fleste mennesker med tidlig debuterende Alzheimers først bemærker forandringer mellem 45 og 64 år.^[1][8] Dette er slående anderledes end typisk Alzheimers, som overvejende rammer mennesker på 65 år og derover.

Årsager

Grundårsagen til tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom ligger i forandringer i specifikke gener. Indtil videre har forskere identificeret 230 mutationer i tre særlige gener, der forårsager EOFAD.^[3] Disse tre gener er Presenilin 1 (PS1 eller PSEN1) på kromosom 14, Presenilin 2 (PS2 eller PSEN2) på kromosom 1 og Amyloid forløberprotein (APP) på kromosom 21.^[1][2]

Når en mutation opstår i et af disse tre gener, forstyrrer det en fælles biologisk vej i hjernen. Specifikt påvirker mutationerne, hvordan kroppen producerer og nedbryder et proteinfragment kaldet amyloid beta peptid. Disse mutationer fører til overproduktion af dette giftige proteinfragment i hjernen.^[3][6]

Amyloid beta peptid har en skadelig tendens til at klumpe sammen. Når der produceres for meget, ophobes det i hjernen og danner klæbrige aflejringer kaldet amyloid plaques. Disse plaques er et af de karakteristiske kendetegn ved Alzheimers sygdom.^[6] Ophobningen af disse giftige klumper ser ud til at skade nerveceller i hjernen, hvilket i sidste ende fører til deres død.

Blandt de tre gener er mutationer i PSEN1 den mest almindelige årsag til familiær Alzheimers sygdom.^[12] Arvemønsteret for EOFAD kaldes autosomalt dominant. Dette udtryk betyder, at hvis en forælder bærer en af disse mutationer, har hvert barn 50% (1 ud af 2) chance for at arve den.^[1] Hvis et barn arver mutationen, vil de sandsynligvis udvikle Alzheimers sygdom før 65 år.^[5]

I modsætning til nogle genetiske tilstande, der kræver mutationer fra begge forældre, kræver EOFAD kun, at man arver én kopi af et muteret gen for at forårsage sygdommen.^[12] Sygdommen springer ikke generationer over – den følger et klart familiemønster, hvor berørte individer ofte har forældre, tanter, onkler eller bedsteforældre, som også udviklede tidlig debuterende Alzheimers.^[12]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom er at have en familiehistorie med tilstanden. Hvis du har en forælder eller bedsteforælder med Alzheimers med tidligt debut forårsaget af en genetisk mutation, øges din risiko for at udvikle sygdommen betydeligt.^[5] Men at have en familiehistorie garanterer ikke, at du vil udvikle sygdommen – det afhænger af, om du har arvet den specifikke mutation.

Omkring 60% af alle tilfælde af tidlig debuterende Alzheimers har en positiv familiehistorie, hvilket betyder, at personen har slægtninge, der også havde Alzheimers. Af disse er 13% arvet på en autosomalt dominant måde – hvilket betyder, at de er forårsaget af et af de tre kendte EOFAD-gener.^[2] Dette efterlader en stor andel af tidlige tilfælde, hvor årsagen ikke er klart genetisk, eller hvor forskere endnu ikke har identificeret de specifikke involverede gener.

Mennesker, der har en kendt mutation i PSEN1-, PSEN2- eller APP-generne, har en ekstremt høj risiko – næsten sikkerhed – for at udvikle tidlig debuterende Alzheimers, hvis de lever længe nok.^[12] For disse individer er spørgsmålet ikke om de vil udvikle symptomer, men hvornår.

Der er også en forbindelse mellem tidlig debuterende Alzheimers og Downs syndrom. Mennesker med Downs syndrom bliver født med en ekstra kopi af kromosom 21, som indeholder APP-genet. Dette betyder, at de har tre kopier af APP-genet i stedet for de sædvanlige to. Den ekstra produktion af amyloid beta peptid kan forklare, hvorfor mennesker med Downs syndrom har en øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom.^[6] Denne type Alzheimers er dog ikke arvelig og udgør mindre end 1% af alle Alzheimer-tilfælde.

For de fleste mennesker med tidlig debuterende Alzheimers er årsagen ikke relateret til et enkelt gen, og forskere forstår ikke fuldt ud, hvorfor nogle mennesker udvikler sygdommen i en yngre alder end andre.^[5] Nogle potentielle risikofaktorer, der er blevet undersøgt, omfatter hovedskader, hjerte-kar-sygdomme som højt blodtryk og diabetes samt lavere uddannelsesniveau eller mental stimulation, selvom disse mere almindeligt er forbundet med Alzheimers med sen debut snarere end den familiære form.^[17]

Symptomer

Symptomerne på tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom afspejler dem ved typisk Alzheimers, men de viser sig i en meget yngre alder. Sygdommen forårsager en progressiv nedgang i mentale evner, hvilket betyder, at symptomerne gradvist forværres over tid, efterhånden som sygdommen skader mere af hjernen.^[8]

Hukommelsestab er det mest almindelige og genkendelige symptom. I begyndelsen kan mennesker have svært ved at huske nylige begivenheder eller navnene på mennesker og ting. Dette er anderledes end lejlighedsvis at lægge nøglerne et forkert sted – det er en vedvarende og forværret manglende evne til at huske vigtig information.^[2][8] Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver hukommelsesproblemer mere alvorlige og kan også påvirke langtidshukommelsen.

Sprogvanskeligheder, kaldet afasi, er almindelige. Mennesker kan kæmpe for at finde det rigtige ord, når de taler eller skriver. De kommunikerer måske mindre end tidligere eller bruger forkerte ord, når de prøver at udtrykke sig.^[2][8] At følge samtaler kan også blive udfordrende.

Tidlig debuterende Alzheimers påvirker en persons evne til at tænke klart og løse problemer. Opgaver, der plejede at være lette, som at følge en opskrift eller administrere økonomi, kan blive forvirrende og svære. Mennesker kan tage usædvanlig lang tid om at træffe beslutninger eller virke forvirrede over, hvad de skal gøre næste gang, selv når de har instruktioner.^[2][8]

Forvirring om tid og sted er et andet symptom. Mennesker med EOFAD kan glemme, hvor de er, eller hvordan de kom dertil, selv i velkendte omgivelser som deres eget hjem.^[2] Denne rumlige desorientering kan være skræmmende for både den person, der oplever det, og deres kære.

Ændringer i adfærd og personlighed kan være særligt belastende for familier. En person med tidlig debuterende Alzheimers kan blive mere mistænksom over for andre, selv mennesker de har kendt i årevis. De kan opleve humørsvingninger, føle sig mere aggressive eller impulsive end normalt eller vise øget uro.^[2][8] Nogle mennesker trækker sig fra arbejde eller sociale aktiviteter, som de engang nød.

Fysiske symptomer kan også vise sig. Synsproblemer, balanceproblemer og problemer med koordination er mulige. Mennesker kan støde ind i møbler oftere eller have svært ved fine håndbevægelser som at binde sko eller skrive på tastatur.^[2][8] Andre rapporterede symptomer omfatter hallucinationer, kramper, nedsat muskeltonus og bevægelsesproblemer, der ligner Parkinsons sygdom.^[2]

I de senere stadier af sygdommen bliver symptomerne mere alvorlige. Mennesker kan miste evnen til at kommunikere helt, holde op med at genkende kære og have brug for hjælp til alle grundlæggende aktiviteter som at spise, bade sig og klæde sig på.^[2] Til sidst kræver personer med Alzheimers sygdom total pleje.

Det er vigtigt at bemærke, at det kan være svært at genkende symptomer hos sig selv, især i de tidlige stadier. Kære er ofte de første til at bemærke subtile ændringer, som den person, der oplever dem, ikke kan se.^[8] Hvis du eller en du har tillid til bemærker nogen af disse symptomer, er det vigtigt at se en sundhedsudbyder så hurtigt som muligt.

Forebyggelse

Fordi tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom er forårsaget af specifikke genetiske mutationer, er der i øjeblikket ingen måde at forebygge sygdommen hos mennesker, der bærer disse mutationer. Hvis en person arver en af de tre EOFAD-genmutationer fra en forælder, vil de næsten helt sikkert udvikle sygdommen, hvis de lever længe nok.^[5]

For familier, der er ramt af EOFAD, er genetisk rådgivning en vigtig ressource. Individer med en familiehistorie med tidlig debuterende Alzheimers bør overveje genetisk rådgivning for at vurdere deres risiko og diskutere, om genetisk testning er det rigtige for dem.^[17] Genetisk testning kan opdage mutationer i PS1-, PS2- og APP-generne.^[1] At vide, om du bærer en mutation, giver dig mulighed for at træffe informerede beslutninger om din fremtid, herunder familieplanlægning, karrierevalg samt juridisk og økonomisk planlægning.

At beslutte, om man skal gennemgå genetisk testning, er dog dybt personligt. Nogle mennesker vil gerne kende deres genetiske status, så de kan planlægge fremad, mens andre foretrækker ikke at vide det. Genetisk rådgivning hjælper individer med at forstå konsekvenserne af testning, herunder de følelsesmæssige, sociale og praktiske konsekvenser af at vide – eller ikke vide – deres genetiske risiko.

Selvom der ikke er nogen forebyggelse for dem med EOFAD-mutationer, arbejder forskere på at forstå bedre, hvordan livsstils- og miljøfaktorer kan påvirke, hvornår symptomer begynder, eller hvor hurtigt sygdommen udvikler sig. Nogle undersøgelser tyder på, at opretholdelse af hjerte-kar-sundhed, at forblive mentalt og socialt engageret og at undgå hovedskader kan spille en rolle for hjernens sundhed, selvom disse faktorer er mindre klare ved familiær Alzheimers sammenlignet med sporadiske tilfælde.^[17]

Patofysiologi

Patofysiologien for tidlig debuterende familiær Alzheimers sygdom involverer komplekse ændringer i, hvordan hjernen fungerer på cellulært niveau. I sin kerne er sygdommen forårsaget af den unormale ophobning af proteiner i hjernen, specifikt amyloid beta peptid og et protein kaldet tau.^[8]

Hjernen indeholder milliarder af nerveceller kaldet neuroner, som gør os i stand til at tænke, lære, huske og planlægge. Neuroner kommunikerer med hinanden ved at sende elektriske og kemiske signaler frem og tilbage. Når generne for PS1, PS2 eller APP er muterede, produceres store mængder amyloid beta peptid.^[3][6] Dette giftige proteinfragment klumper sammen for at danne klæbrige aflejringer kaldet amyloid plaques mellem neuroner i hjernen.

Samtidig snor tau-proteiner inde i neuroner sig sammen for at danne fiberlignende sammenfiltringer. Både plaquene uden for cellerne og sammenfiltringerne inde i cellerne forhindrer neuroner i at fungere ordentligt. De blokerer neuronernes evne til at sende signaler til hinanden.^[8] Over tid får denne ophobning af plaques og sammenfiltringer neuroner til at dø.

Døden af neuroner starter i ét område af hjernen og spreder sig derefter til andre områder. Efterhånden som flere og flere hjerneceller ødelægges, begynder hjernen at skrumpe, en proces kaldet atrofi. Denne progressive skade fører til de forværrede symptomer på Alzheimers sygdom – fra hukommelsestab og forvirring til det endelige tab af alle kognitive og fysiske funktioner.^[8]

Ved EOFAD påvirker mutationerne i PS1-, PS2- og APP-generne alle den samme vej: hvordan kroppen producerer og bearbejder amyloid beta peptid. Mutationerne får kroppen til at producere for meget af dette giftige fragment eller til at producere former af det, der er mere tilbøjelige til at klumpe sammen. Denne overdrevne produktion og ophobning af amyloid beta menes at udløse en kædereaktion, der i sidste ende fører til omfattende hjerneskade og symptomerne på Alzheimers sygdom.^[3][6]