Alfa-thalassæmi, også kendt som alfa thalassæmi, er en arvelig blodsygdom, der påvirker kroppens evne til at producere tilstrækkelig hæmoglobin, som er det protein i de røde blodlegemer, der transporterer ilt rundt i kroppen. Tilstanden kan variere fra slet ingen symptomer til at forårsage alvorlige helbredsproblemer, der begynder allerede før fødslen.

Hvad er alfa-thalassæmi

Alfa-thalassæmi er en tilstand, der går i arv i familier og overføres fra forældre til deres børn gennem generne. Den påvirker, hvordan kroppen danner hæmoglobin, som er det iltbærende protein, der findes inde i de røde blodlegemer. Når hæmoglobinniveauet er for lavt, får kroppens væv ikke nok ilt, hvilket fører til en tilstand kaldet anæmi, hvor der ikke er nok sunde røde blodlegemer til at udføre arbejdet ordentligt.^[1]

Tilstanden har fået sit navn fra alfa-globin proteinkæderne, som er en del af hæmoglobin. Normalt er hæmoglobin opbygget af fire proteinkæder: to alfa-kæder og to ikke-alfa-kæder. Ved alfa-thalassæmi producerer kroppen mindre alfa-globin, end den burde, eller nogle gange slet ingen. Denne ubalance gør, at de røde blodlegemer nedbrydes lettere og påvirker, hvordan nye røde blodlegemer dannes i knoglemarven.^[2]

Epidemiologi

Alfa-thalassæmi er en forholdsvis almindelig blodsygdom rundt om i verden, selvom den påvirker visse befolkningsgrupper mere end andre. Tusindvis af babyer fødes hvert år med forskellige former for alfa-thalassæmi, især i Sydøstasien. Tilstanden forekommer også hyppigt blandt mennesker, hvis forfædre kom fra middelhavslande, Afrika, Mellemøsten, Indien og Centralasien.^[1]

Det geografiske mønster for alfa-thalassæmi er tæt forbundet med områder, hvor malaria har været eller stadig er almindelig. De genændringer, der forårsager thalassæmi, opstod oprindeligt i menneskelige befolkninger som en form for delvis beskyttelse mod malaria. Det betyder, at det at have et eller to ændrede gener faktisk gav en overlevelsesfordel i regioner, hvor malaria var udbredt. Som følge heraf er thalassæmi mere almindelig i befolkninger med forfædrenes rødder i dele af verden, hvor malaria er eller var udbredt, herunder Afrika, Sydeuropa og Vest-, Syd- og Østasien.^[2]

Cirka fem procent af verdens befolkning bærer en globin-variant, selvom kun omkring 1,7 procent har alfa- eller beta-thalassæmi-anlæg. Tilstanden påvirker mænd og kvinder lige meget og forekommer i cirka 4,4 ud af hver 10.000 levendefødte. Blandt visse etniske grupper kan thalassæmi-anlægget påvirke alt fra fem til 30 procent af befolkningen.^[12]

Årsager

Alfa-thalassæmi er næsten altid en arvelig tilstand, hvilket betyder, at den overføres fra biologiske forældre til deres børn. Den betragtes som et recessivt træk, hvilket betyder, at det at have kun ét defekt gen normalt ikke er nok til at forårsage alvorlig sygdom. Tilstanden involverer ændringer eller sletninger i de gener, der styrer produktionen af alfa-globin protein.^[3]

Hver person har normalt fire alfa-globin gener, to nedarvet fra deres mor og to fra deres far. Disse gener, kaldet HBA1 og HBA2, giver instruktionerne til at lave alfa-globin protein. Alfa-thalassæmi opstår typisk som følge af sletninger, der involverer disse gener. Mindre almindeligt forårsager ændringer i DNA-sekvensen i eller nær disse gener tilstanden. Disse ændringer omtales ofte som ikke-slettede varianter, og de har en tendens til at være mere alvorlige end simple sletninger.^[1]

Der er cirka 130 kendte mutationer, der kan forårsage alfa-thalassæmi. Når et eller flere af disse gener er defekte eller mangler, kan kroppen ikke producere nok alfa-globin. Denne mangel betyder, at cellerne laver lidt eller slet ingen normal hæmoglobin. I stedet kan cellerne producere unormale former for hæmoglobin kaldet hæmoglobin Bart eller hæmoglobin H, som ikke effektivt kan transportere ilt til kroppens væv.^[1]

Sværhedsgraden af alfa-thalassæmi afhænger af, hvor mange af de fire alfa-globin gener der er påvirket. Hvis kun ét gen er defekt eller mangler, kaldes personen en tavs bærer og har normalt ingen symptomer. Når to gener er påvirket, har personen alfa-thalassæmi-anlæg eller minor. Tre defekte gener resulterer i hæmoglobin H-sygdom, som forårsager moderate til alvorlige symptomer. Når alle fire gener er defekte eller mangler, resulterer det i den mest alvorlige form kaldet alfa-thalassæmi major eller hæmoglobin Bart hydrops fetalis syndrom.^[2]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle alfa-thalassæmi er familiehistorie og etnisk baggrund. Fordi dette er en arvelig tilstand, øger det at have forældre, der bærer de ændrede gener, risikoen betydeligt. Mennesker, hvis herkomst kan spores til Asien, Stillehavsøerne, Middelhavsregionen, Mellemøsten eller Afrika, har højere risiko for thalassæmi.^[13]

Alfa-thalassæmi major opstår kun, når begge forældre bærer to ikke-fungerende alfa-globin gener. I sådanne tilfælde er der ved hvert svangerskab én ud af fire, eller 25 procents chance for, at barnet vil arve begge sæt ikke-fungerende gener og udvikle denne alvorlige form af tilstanden. Foreløbig screening af forældre kan udføres med en simpel blodprøve kaldet en komplet blodtælling. Hvis denne test viser reduceret middelcelleværdi, og personen ikke er anæmisk på grund af jernmangel, bør der udføres specifik testning for arvelige anæmier, herunder alfa-thalassæmi.^[13]

Personer med et eller to ikke-fungerende gener er normalt symptomfrie, men kan videregive disse gener til deres børn. Denne bærerstatus er almindelig i befolkninger fra områder, hvor malaria er eller var endemisk. At have alfa-thalassæmi-anlæg gør ikke en person syg, men det er vigtigt at vide om det, når man planlægger at få børn, især hvis en partner også måske bærer anlægget.^[6]

Symptomer

Symptomerne på alfa-thalassæmi varierer meget afhængigt af, hvor mange alfa-globin gener der er påvirket. Personer, der er tavse bærere med kun ét defekt gen, oplever slet ingen symptomer. På samme måde har personer med alfa-thalassæmi-anlæg, hvor to gener er påvirket, måske meget mild anæmi, men ofte ingen mærkbare symptomer. Disse personer har typisk ikke brug for nogen medicinsk behandling.^[4]

Når tre alfa-globin gener er defekte eller mangler, udvikles en tilstand kaldet hæmoglobin H-sygdom. Personer med hæmoglobin H-sygdom oplever moderat til alvorlig anæmi. Symptomerne kan omfatte ekstrem træthed, bleg hud, åndenød, hurtig hjerterytme, gulfarvning af hud og øjne (gulsot), humørsvingninger eller irritabilitet og langsom vækst hos børn. Nogle mennesker med denne tilstand kan også udvikle en forstørret milt, som kan forårsage ubehag eller en følelse af fylde i maven. De fleste børn med hæmoglobin H-sygdom viser ikke symptomer, når de fødes, men tegn viser sig i den tidlige barndom.^[4]

Den mest alvorlige form, alfa-thalassæmi major eller hæmoglobin Bart hydrops fetalis syndrom, forårsager alvorlige problemer selv før fødslen. Denne tilstand er kendetegnet ved hydrops fetalis, hvor overskydende væske ophobes i barnets krop før fødslen. Yderligere tegn omfatter alvorlig anæmi, en forstørret lever og milt, hjertefejl samt abnormiteter i urinvejssystemet eller kønsorganerne. Uden behandling er de fleste babyer med denne tilstand dødfødte eller dør kort efter fødslen. Denne alvorlige form kan også forårsage farlige komplikationer for moderen under graviditeten, herunder farligt højt blodtryk med hævelse (præeklampsi), for tidlig fødsel og unormal blødning.^[1]

Personer med hæmoglobin H-sygdom eller alfa-thalassæmi major kan også opleve komplikationer fra jernophobning i kroppen, enten fra selve sygdommen eller fra hyppige blodtransfusioner. Dette ekstra jern kan beskadige vigtige organer som hjertet, leveren og det endokrine system (de kirtler, der producerer hormoner). Andre alvorlige helbredsproblemer kan omfatte knogledeformiteter fra ændringer i knoglemarven, galdesten og øget risiko for infektioner, især hvis milten er blevet fjernet.^[4]

Forebyggelse

Fordi alfa-thalassæmi er en arvelig genetisk tilstand, kan den ikke forebygges i traditionel forstand. Der er dog vigtige skridt, som enkeltpersoner og familier kan tage for at forstå deres risiko og træffe informerede beslutninger. Genetisk rådgivning før undfangelse er afgørende for mennesker, der har risiko for at få et barn med thalassæmi. Denne rådgivning kan hjælpe kommende forældre med at forstå, om de bærer generne for thalassæmi, og hvad det betyder for deres fremtidige børn.^[3]

Foreløbig screening involverer en simpel blodprøve kaldet en komplet blodtælling. Hvis denne test viser mindre og færre røde blodlegemer, og personen ikke er anæmisk på grund af jernmangel, bør der udføres specifik testning for thalassæmi. Dette kan omfatte hæmoglobin-typebestemmelse og analyse af alfa-globin genmutationer. For par, hvor begge partnere har to ikke-fungerende gener, kan prænatale testmuligheder såsom chorionvillusprøve eller amniocentese diagnosticere, om et udviklende barn har alfa-thalassæmi major.^[13]

Genetisk rådgivning kan også diskutere muligheder som at bruge donorsæd eller donorægceller eller at gennemgå in vitro-befrugtning med genetisk testning af embryoner før implantation. Disse tilgange giver familier mulighed for at træffe informerede valg om reproduktion baseret på deres værdier og omstændigheder.^[3]

For personer, der allerede er diagnosticeret med alfa-thalassæmi, fokuserer forebyggelse på at undgå komplikationer. Det er særligt vigtigt at holde sig ajour med vaccinationer, da personer med thalassæmi har højere risiko for visse infektioner. Dette gælder især for dem, der har fået fjernet deres milt. At opretholde en sund livsstil med ordentlig ernæring og regelmæssig motion kan også hjælpe med at forebygge nogle komplikationer. Personer med thalassæmi bør diskutere med deres læge, om de skal begrænse jernrige fødevarer i deres kost, da for meget jern kan ophobes i blodet.^[14]

Patofysiologi

For at forstå, hvordan alfa-thalassæmi påvirker kroppen, kræver det et kig på, hvordan normal hæmoglobin fungerer. Hæmoglobin består af fire proteinkæder: to alfa-globin kæder og to ikke-alfa-kæder (enten beta, gamma eller delta). Disse kæder arbejder sammen med et jernholdigt molekyle for at transportere ilt fra lungerne til væv i hele kroppen. Typen af hæmoglobin afhænger af, hvilke kæder der er til stede. Babyer har primært føtal hæmoglobin med gamma-kæder, men omkring seks måneders alderen skifter de til voksen hæmoglobin med beta-kæder.^[12]

Ved alfa-thalassæmi producerer kroppen reducerede eller fraværende mængder af alfa-globin kæder på grund af defekter i HBA1- og HBA2-generne. Hver person har normalt fire kopier af disse gener (to HBA1 og to HBA2) med to kopier arvet fra hver forælder. Når et eller flere af disse gener er slettet eller ændret, falder alfa-globin produktionen. Sværhedsgraden af tilstanden afhænger af, hvor mange gener der er påvirket, og om ændringerne er sletninger eller ikke-slettede varianter, hvor ikke-slettede varianter generelt er mere alvorlige.^[1]

Når alfa-globin er mangelfuld, kan kroppen ikke lave nok normal hæmoglobin. Denne mangel har to hovedeffekter. For det første kan de røde blodlegemer uden nok hæmoglobin ikke transportere tilstrækkelig ilt til kroppens væv, hvilket forårsager anæmi. For det andet bliver de overskydende beta-globin kæder, der produceres, men ikke kan parre sig med alfa-globin, ustabile. Disse uparede kæder danner unormale hæmoglobin molekyler såsom hæmoglobin Bart (findes hos nyfødte) eller hæmoglobin H (findes hos ældre børn og voksne). Disse unormale hæmoglobiner er ikke kun dårlige til at transportere ilt, men beskadiger også de røde blodlegemer og får dem til at nedbrydes for tidligt i en proces kaldet hæmolyse.^[3]

Nedbrydningen af røde blodlegemer har flere konsekvenser. Knoglemarven forsøger at kompensere ved at producere flere røde blodlegemer og arbejder overarbejde for at holde trit med tabet. Denne øgede aktivitet i knoglemarven kan føre til ændringer i knoglestrukturen, især i ansigtet og kraniet. Nedbrydningen af røde blodlegemer frigiver også jern, som kan ophobes i organer som hjertet, leveren og de endokrine kirtler og potentielt forårsage skade over tid. Derudover bliver milten, som filtrerer beskadigede blodceller, ofte forstørret, da den arbejder hårdere for at fjerne de unormale celler.^[12]

I den mest alvorlige form, alfa-thalassæmi major, er alle fire alfa-globin gener fraværende eller ikke-funktionelle. Dette betyder, at der slet ikke produceres noget normalt alfa-globin. Uden noget funktionelt alfa-globin kan det udviklende foster ikke lave nok hæmoglobin til at understøtte vækst og udvikling. Der udvikles alvorlig anæmi, og fosterets hjerte skal arbejde ekstremt hårdt for at pumpe den lille mængde iltholdig blod, der er til rådighed. Denne belastning kan føre til hjertesvigt, hvilket får væske til at ophobes i hele kroppen i en tilstand kaldet hydrops fetalis. Manglen på ilt forhindrer også normal organudvikling, hvilket fører til flere alvorlige komplikationer.^[1]