Philadelphia-kromosom positiv er en genetisk abnormitet, der findes ved visse blodkræftformer, hvor dele af to kromosomer bytter plads og skaber et unormalt protein, som driver den ukontrollerede vækst af hvide blodlegemer. Forståelse af, hvordan denne tilstand diagnosticeres, hjælper læger med at vælge den rette behandlingstilgang og overvåge, hvor godt terapien virker for hver enkelt patient.

Introduktion: Hvem bør testes og hvornår

Ikke alle har behov for testning for Philadelphia-kromosomet, men visse grupper af mennesker bør overveje diagnostisk testning. Hvis du er blevet diagnosticeret med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) eller kronisk myeloid leukæmi (CML), vil din læge anbefale specifikke tests for at kontrollere, om Philadelphia-kromosomet er til stede i dine kræftceller.^[1] Denne information er afgørende, fordi den hjælper med at bestemme, hvilke behandlinger der vil virke bedst for dig.

Voksne diagnosticeret med ALL bør gennemgå Philadelphia-kromosom testning som en del af deres standarddiagnostiske udredning. Forekomsten af dette kromosom forekommer hos cirka 20 til 30 procent af voksne ALL-patienter, selvom det er meget mindre almindeligt hos børn, hvor det kun viser sig hos omkring 5 procent af børn med ALL.^[6] Sandsynligheden for at have Philadelphia-kromosom positiv sygdom stiger med alderen, og omkring halvdelen af alle ALL-patienter over 50 år har denne genetiske abnormitet.^[6]

Personer med CML bør også testes for Philadelphia-kromosomet. Denne genetiske ændring findes hos cirka 90 procent af mennesker med CML, hvilket gør det til et kendetegn ved denne særlige blodkræft.^[3] Testningen sker normalt kort efter din første kræftdiagnose, typisk inden for en til to uger efter at lægerne har bekræftet, at du har leukæmi.^[15] Denne venteperiode giver tid til, at specialiseret genetisk testning kan give detaljerede resultater om de specifikke karakteristika ved dine kræftceller.

Standard diagnostiske metoder

Diagnosticering af Philadelphia-kromosom positiv sygdom involverer flere specialiserede laboratorie tests, der undersøger dine kromosomer og gener. Disse tests hjælper læger med at identificere de specifikke genetiske ændringer i dine blod- eller knoglemarvsceller. Forståelse af, hvad hver test gør, kan hjælpe dig med at føle dig mere forberedt på den diagnostiske proces.

Cytogenetisk testning

Cytogenetisk testning er en af de primære metoder, der bruges til at påvise Philadelphia-kromosomet. Denne type testning ser direkte på dine kromosomer under et mikroskop for at identificere eventuelle strukturelle abnormiteter.^[1] Philadelphia-kromosomet er en forkortet version af kromosom 22, som opstår når stykker af kromosomerne 9 og 22 brækker af og bytter plads. Forskere kalder dette en gensidig translokation, og de skriver det i medicinsk stenografi som t(9;22).^[4]

Når kromosomerne 9 og 22 udveksler stykker, skaber de en fusion af to gener: BCR fra kromosom 22 og ABL1 fra kromosom 9. Dette skaber et nyt kombineret gen kaldet BCR-ABL1, som producerer et unormalt protein, der fortæller hvide blodlegemer at vokse og formere sig for hurtigt.^[6] Cytogenetisk testning kan påvise tilstedeværelsen af dette ændrede kromosom i din krop og hjælpe læger med at bekræfte, om din leukæmi er Philadelphia-kromosom positiv.

En specialiseret type cytogenetisk testning kaldet FISH (fluorescens in situ hybridisering) bruges ofte, fordi den kan påvise BCR-ABL1 omarrangeringen mere præcist. Denne test bruger fluorescerende farvestoffer, der hæfter sig til specifikke dele af kromosomerne, hvilket gør det lettere at se, om kromosomerne har byttet stykker.^[4]

Molekylær testning

Molekylær testning måler niveauerne af BCR-ABL1 proteinet i din krop på et meget detaljeret niveau. I modsætning til cytogenetisk testning, der ser på kromosomstrukturen, undersøger molekylær testning selve det genetiske materiale for at påvise tilstedeværelsen og mængden af det unormale BCR-ABL1 fusionsgen.^[1] Denne type testning er ekstremt følsom og kan påvise meget små mængder kræftceller, som måske ikke er synlige med andre metoder.

En vigtig molekylær test kaldes RT-qPCR (revers transkription kvantitativ polymerase kædereaktion). Denne test kan bestemme, hvor godt din behandling virker ved at måle, hvor meget BCR-ABL1 der er til stede i dit blod eller din knoglemarv.^[1] Læger bruger denne test regelmæssigt gennem hele din behandling for at overvåge dit respons og opdage eventuelle tegn på, at sygdommen måske er ved at komme tilbage.

En anden værdifuld molekylær testningsmetode er næste generations sekventering (NGS), specifikt NGS-Clonoseq testen. Denne avancerede teknologi kan opdage ekstremt lave niveauer af kræftceller og give meget nøjagtig vurdering af det, læger kalder målbar restsygdom eller MRD.^[7] Når tests viser ingen eller meget lave niveauer af kræftceller selv med disse følsomme metoder, kan læger beskrive din tilstand som MRD-negativ, hvilket indikerer en dyb remission.

Blod- og knoglemarvstest

Før de specialiserede genetiske tests kan udføres, skal læger indsamle prøver af dit blod eller din knoglemarv. En knoglemarvsbiopsi involverer fjernelse af en lille prøve af det svampede væv inde i dine knogler, hvor blodceller produceres. Denne procedure finder typisk sted i hoftebenet og giver celler, der kan undersøges for genetiske abnormiteter som Philadelphia-kromosomet.^[8]

Blodprøver er simplere at udføre og mindre invasive end knoglemarvsbiopsier. Blodprøver kan vise unormale antal hvide blodlegemer, hvilket kan få din læge til at undersøge nærmere for leukæmi. Under overvågning og behandling hjælper regelmæssige blodprøver med at spore, hvordan dine blodcelle antal reagerer på terapi.^[8]

Identifikation af forskellige BCR-ABL1 varianter

Ikke alle Philadelphia-kromosom positive kræftformer er helt ens. Afhængigt af hvor bruddet opstår i BCR-genet, kan forskellige versioner af BCR-ABL1 proteinet dannes. De to hovedtyper kaldes P190 og P210, opkaldt efter deres molekylære vægte.^[6] Det mindre P190 protein findes hos over to tredjedele af patienter med Philadelphia-kromosom positiv ALL, mens det større P210 protein, som er typisk for kronisk myeloid leukæmi, viser sig hos omkring en tredjedel af Ph+ ALL patienter.^[6]

Testning kan identificere, hvilken variant du har, selvom begge typer generelt reagerer på lignende behandlinger med traditionelle kemoterapitilgange. I laboratoriestudier viser P190 proteinet højere aktivitet og er mere effektivt til at stimulere væksten af lymfoide celler, men i den virkelige kliniske praksis har patienter med begge proteintyper historisk set haft lignende resultater, når de behandles med standard kemoterapiregimer.^[6]

Mutationstestning under behandling

Efterhånden som behandlingen skrider frem, kan kræftcellerne udvikle yderligere ændringer kaldet mutationer, der kan påvirke, hvor godt behandlingerne virker. Testning for disse mutationer bliver særligt vigtig, hvis din kræft holder op med at reagere på terapi. Philadelphia-kromosomet selv kan udvikle nye mutationer, der gør kræften resistent over for visse behandlinger.^[1]

En særligt vigtig mutation kaldes T315I. Denne mutation kan vise sig i BCR-ABL1 proteinet under behandling og kan få din nuværende terapi til at holde op med at virke. Hvis du udvikler resistens over for behandling, vil din læge sandsynligvis teste for mutationer som T315I for at bestemme, om et skift til en anden medicin måske vil være mere effektivt.^[1] Regelmæssig testning for mutationer hjælper dit behandlingsteam med at justere din behandlingsplan, hvis det er nødvendigt.

Diagnostik til kvalifikation til kliniske forsøg

Kliniske forsøg, der tester nye behandlinger for Philadelphia-kromosom positiv leukæmi, bruger specifikke diagnostiske tests som adgangskriterier. Disse tests sikrer, at deltagerne har de sygdomskarakteristika, der undersøges, og sikkert kan gennemgå den eksperimentelle behandling. Forståelse af disse kvalifikationstests kan hjælpe dig med at vide, om du måske er berettiget til et klinisk forsøg.

Bekræftelse af Philadelphia-kromosom status

For at deltage i de fleste kliniske forsøg for Philadelphia-kromosom positiv sygdom skal du have laboratoriebekræftelse på, at dine kræftceller indeholder Philadelphia-kromosomet eller BCR-ABL1 fusionsgenet. Forsøg kræver typisk enten cytogenetisk testning, der viser kromosomal translokation, eller molekylær testning, der detekterer BCR-ABL1 genet.^[4] Nogle studier accepterer måske begge typer testresultater, mens andre måske specificerer, hvilken testningsmetode der skal bruges til indskrivning.

Baseline molekylær responstestning

Mange kliniske forsøg måler, hvor dybt din krop reagerer på behandling ved at teste for målbar restsygdom. Før man starter en eksperimentel terapi, skal forskere etablere dit baseline niveau af BCR-ABL1 for at sammenligne med fremtidige testresultater. Denne baseline testning involverer ofte RT-qPCR eller næste generations sekvenseringsmetoder, der kan opdage meget små antal kræftceller.^[7]

Nogle forsøg indskriver specifikt patienter, der har opnået visse niveauer af sygdomskontrol, såsom komplet remission, men stadig har påviseligt BCR-ABL1. Andre studier kan fokusere på patienter, hvis sygdom har tilbagefald eller er blevet resistent over for standardbehandlinger. Dine molekylære testresultater hjælper med at bestemme, hvilket forsøg der måske er passende for din situation.

Mutationsscreening

Kliniske forsøg, der tester nyere medicin, screener ofte deltagere for specifikke mutationer i BCR-ABL1 genet. For eksempel kan forsøg, der studerer lægemidler designet til at overvinde behandlingsresistens, specifikt indskrive patienter med T315I mutationen, da denne mutation gør kræftceller resistente over for mange standardterapier.^[1] Mutationstestning hjælper med at matche patienter til forsøg, hvor de mest sandsynligt vil drage fordel af den eksperimentelle behandling.

Overvågningstests under forsøg

Når du er indskrevet i et klinisk forsøg, vil du gennemgå regelmæssig overvågning med de samme typer tests, der bruges til diagnosticering. Forskere sporer dine BCR-ABL1 niveauer på specifikke tidspunkter for at måle, hvor godt den eksperimentelle behandling virker. Disse overvågningstests kan forekomme månedligt, hver par måneder eller med andre intervaller afhængigt af forsøgsprotokollen.^[1]

At opnå det, læger kalder MRD-negativ komplet remission, er blevet et vigtigt mål i Philadelphia-kromosom positiv leukæmibehandling. Dette betyder, at avancerede testningsmetoder ikke kan opdage kræftceller eller BCR-ABL1 protein, selv på meget lave niveauer. Når denne dybe remission er nået, kan sygdommen gå ind i en tilstand af remission.^[1] Kliniske forsøg sporer ofte, hvor mange deltagere der opnår dette responsniveau, og hvor længe de opretholder det.

Yderligere kvalifikationskriterier

Ud over at bekræfte Philadelphia-kromosom status kræver kliniske forsøg typisk andre diagnostiske tests for at sikre deltagerens sikkerhed. Disse kan omfatte generelle sundhedsvurderinger såsom hjertefunktionstests, lever- og nyrefunktionstests og overordnede blodcelletællinger. Forsøg kan udelukke patienter med visse helbredstilstande, der kunne øge risici fra den eksperimentelle behandling. Dit behandlingsteam vil forklare alle de nødvendige tests og kriterier for ethvert forsøg, du overvejer.