PIK3CA-aktiverede mutationer repræsenterer en af de mest almindelige genetiske ændringer, der findes på tværs af mange humane kræftformer, og spiller en afgørende rolle i, hvordan tumorer udvikler sig og vokser, men deres tilstedeværelse forudsiger overraskende nok ikke altid et dårligt udfald for patienterne.

Forståelse af PIK3CA og dets rolle i kroppen

PIK3CA-genet giver instruktioner til at producere et protein kaldet p110 alpha, som er en del af et enzym kaldet phosphatidylinositol 3-kinase, eller PI3K for kort. Dette enzym fungerer som et signalrelæ inde i cellerne og hjælper med at kontrollere mange vigtige aktiviteter, der holder cellerne i gang med at fungere korrekt. Når PIK3CA-genet fungerer normalt, hjælper det med at regulere, hvornår celler skal vokse og dele sig, hvordan de bevæger sig rundt, og hvornår de skal overleve eller dø^[1].

P110α-proteinet fungerer som den katalytiske underenhed af PI3K, hvilket betyder, at det udfører det faktiske arbejde i enzymet. Det gør dette ved at tilføje fosfatgrupper til bestemte molekyler, hvilket derefter udløser en kædereaktion af signaler gennem hele cellen. Disse signaler påvirker processer som cellevækst og deling, bevægelse af celler til forskellige steder, produktion af nye proteiner og celleoverlevelse. Forskning antyder også, at PI3K-signalering kan hjælpe med at regulere hormoner og spille en rolle i, hvordan fedtceller modnes^[1].

PIK3CA-genet er placeret på kromosom 3q26.3 og strækker sig over cirka 34 kilobaser i længden. Det indeholder 20 segmenter kaldet eksoner, som tilsammen koder for et protein bestående af 1.068 aminosyrer. To regioner af dette gen er særligt vigtige: ekson 9, som koder for det helikale domæne, og ekson 20, som koder for kinasedomænet. Disse domæner er steder, hvor de fleste kræftrelaterede mutationer forekommer^[7].

Epidemiologi: Hvor almindelige er PIK3CA-mutationer

PIK3CA-mutationer er bemærkelsesværdigt almindelige i humane kræftformer. Aktiverende mutationer i dette gen findes hos cirka 30 til 40 procent af patienter med kræft, hvilket gør PIK3CA til et af de hyppigst muterede gener på tværs af tumortyper^[5][6]. Ifølge data fra Catalogue of Somatic Mutations in Cancer optræder PIK3CA-mutationer i omkring 25 procent af alle analyserede tumorer^[6].

I brystkræft specifikt er PIK3CA-mutationer særligt udbredte og forekommer i cirka 30 til 40 procent af tilfældene. Analyse af data fra 6.338 patienter med brystkræft på tværs af 10 offentligt tilgængelige studier viste, at 35,7 procent havde tumorer med PIK3CA-mutationer^[5]. Disse mutationer er særligt beriget i visse brystkræft-undertyper. Blandt hormonreceptor-positive, HER2-negative brystkræfttilfælde når mutationsraten omkring 42 procent, mens HER2-positive brystkræfttilfælde viser en mutationsrate på 31 procent. Derimod har triple-negative brystkræfttilfælde en lavere mutationsrate på omkring 16 procent^[5].

PIK3CA-mutationer er ikke begrænset til brystkræft. De optræder også i kolorektal kræft, hvor de findes i 20 til 25 procent af tyk­tarmskræft og 10 procent af endetarmskræft. Størstedelen af disse mutationer, cirka 80 procent, forekommer i ekson 9 og ekson 20^[4][14]. PIK3CA-mutationer er blevet identificeret i cirka et dusin forskellige kræfttyper, herunder blærekræft, hvor de findes i omkring halvdelen af ikke-muskelinvasive blærekræft­tumorer, samt i livmoderkræft, hoved- og halskræft, æggestokskræft og ikke-småcellet lungekræft^[1][11].

Fordelingen af PIK3CA-mutationer viser nogle demografiske mønstre. I kolorektal kræft er disse mutationer mere almindelige i højresidige tyktarmskræfttilfælde end i venstre­sidige tyktarmskræft og endetarmskræft^[4][14]. For brystkræft ser postmenopausale kvinder med østrogen­receptor-positiv sygdom ud til at være en gruppe, hvor disse mutationer har særlig klinisk betydning^[12].

Årsager: Hvordan PIK3CA-mutationer udvikler sig

PIK3CA-mutationer, der bidrager til kræft, er somatiske mutationer, hvilket betyder, at de opstår i løbet af en persons levetid i kroppens celler i stedet for at blive arvet fra forældre. Disse mutationer overføres ikke fra forældre til børn gennem reproduktive celler. I stedet opstår de tilfældigt i individuelle celler som DNA-kopieringsfejl, der akkumuleres over tid eller som reaktion på miljøfaktorer, der beskadiger DNA^[1][4].

I de fleste kræfttilfælde opstår PIK3CA-mutationer på specifikke steder i genet kaldet hotspots. De mest almindelige mutationer samles i to regioner: ekson 9, som koder for det helikale domæne af proteinet, og ekson 20, som koder for kinasedomænet. Fem specifikke mutationer tegner sig for omkring 73 procent af alle PIK3CA-mutationer fundet i brystkræft: H1047R (35 procent), E545K (17 procent), E542K (11 procent), N345K (6 procent) og H1047L (4 procent)^[5][10].

Disse mutationer virker ved at ændre enkelte byggesten kaldet aminosyrer i p110α-proteinet. For eksempel erstatter H1047R-mutationen aminosyren histidin med arginin på position 1047. Tilsvarende resulterer E545K- og E542K-mutationerne i ekson 9 i overaktivering af PIK3CA-signalvejen nedstrøms. De gør dette ved at ændre proteindomæner og forstyrre den normale hæmmende interaktion mellem den katalytiske p110α-underenhed og den regulerende p85α-underenhed^[7].

I sjældne tilfælde kan PIK3CA-mutationer opstå under tidlig embryonal udvikling, før fødslen. Når dette sker, er mutationen kun til stede i nogle af kroppens celler, hvilket skaber en blanding af normale og muterede celler kaldet mosaicisme. Denne type mutationsmønster kan føre til overvækst­lidelser snarere end kræft, såsom Klippel-Trenaunay syndrom, som er karakteriseret ved modermærker, vævsovervækst og veneformationer^[1].

Patofysiologi: Hvordan PIK3CA-mutationer påvirker cellefunktionen

At forstå, hvordan PIK3CA-mutationer ændrer normal cellefunktion, hjælper med at forklare, hvorfor de bidrager til kræftudvikling. PI3K-enzymet eksisterer normalt i en inaktiv tilstand, når cellerne er i hvile, hvor den regulerende p85-underenhed holder den katalytiske p110α-underenhed slukket. Når vækstfaktorer stimulerer celler, aktiveres systemet på en kontrolleret måde. PIK3CA-mutationer forstyrrer imidlertid denne omhyggelige kontrol^[2].

Mutationer i PIK3CA får p110α-proteinet til at blive overaktivt, hvilket betyder, at PI3K-enzymet forbliver tændt selv uden korrekte vækstfaktorsignaler. Denne konstante aktivering udløser overdreven signalering gennem det, som forskere kalder PI3K/AKT/mTOR-vejen. Denne vej kontrollerer adskillige cellulære processer, herunder hvor hurtigt celler vokser og deler sig, om celler overlever eller dør, hvordan celler bevæger sig, og hvordan de bruger næringsstoffer^[2][13].

Det ændrede p110α-protein fører til øget membranrekruttering af enzymet, hvilket betyder, at mere af det aktive enzym akkumuleres ved cellemembranerne, hvor det kan generere signaler. Forskellige mutationer opnår dette gennem forskellige mekanismer. Mutationer ved C-terminalen af proteinet, såsom H1047R og M1043I, øger membranbinding gennem ét sæt ændringer, mens mutationer i det helikale domæne virker gennem forskellige strukturelle ændringer. Dette forklarer, hvorfor forskellige PIK3CA-mutationer alle kan føre til kræft, selv om de forekommer på forskellige positioner i genet^[3].

De nedstrøms effekter af øget PI3K-signalering omfatter stimulering af AKT, et centralt protein i vejen, der regulerer celleproliferation, overlevelse og stofskifte. Når AKT bliver overaktivt på grund af PIK3CA-mutationer, fremmer det ukontrolleret cellevækst og deling. Det hjælper også celler med at undgå normale dødssignaler, hvilket gør det muligt for beskadigede celler, der burde dø, at overleve og akkumulere. Desuden ændrer aktiveret AKT, hvordan celler behandler næringsstoffer og energi, hvilket understøtter den hurtige vækst, som kræftceller kræver^[2].

Interessant nok er ikke alle effekter af PIK3CA-mutationer ensartet skadelige. Forskning tyder på, at disse mutationer i visse sammenhænge, især i brystkræft, faktisk kan forstyrre metastaseprocessen eller fremkalde cellulær senescens, hvor celler holder op med at dele sig. De kan også modificere aktin-cytoskelettet i tumorceller på måder, der kunne påvirke tumoradfærd. Disse komplekse effekter kan forklare, hvorfor patienter med PIK3CA-muterede tumorer nogle gange har bedre resultater end forventet^[12].

Risikofaktorer for udvikling af PIK3CA-mutationer

Fordi PIK3CA-mutationer er somatiske snarere end arvelige, adskiller traditionelle risikofaktorer sig fra dem for arvelige genetiske tilstande. Mutationerne akkumuleres over tid, efterhånden som cellerne deler sig, hvilket betyder, at stigende alder er en iboende risikofaktor. Efterhånden som mennesker bliver ældre, undergår deres celler flere delinger, og hver deling medfører en lille risiko for kopieringsfejl, der kunne producere en PIK3CA-mutation.

Faktorer, der øger den overordnede kræftrisiko, kan også øge sandsynligheden for at udvikle PIK3CA-muteret kræft. For brystkræft omfatter etablerede risikofaktorer hormonelle påvirkninger, som det fremgår af den stærke forbindelse mellem PIK3CA-mutationer og hormonreceptor-positive brystkræfttilfælde. Kvinder, hvis tumorer udtrykker østrogenreceptorer, har en meget højere chance for at have PIK3CA-mutationer sammenlignet med dem med hormonreceptor-negative tumorer^[5][15].

I kolorektal kræft viser PIK3CA-mutationer associationer med andre genetiske ændringer. Ekson 9-mutationer i PIK3CA er forbundet med en højere sandsynlighed for KRAS-mutationer, men en lavere rate af BRAF-mutationer og mikrosatellitinstabilitet. Omvendt er ekson 20-mutationer forbundet med højere rater af både KRAS- og BRAF-mutationer samt mikrosatellitinstabilitet^[4][14].

Miljø- og livsstilsfaktorer, der generelt øger kræftrisikoen, såsom tobaksbrug, overdrevent alkoholforbrug, fedme og eksponering for kræftfremkaldende stoffer, kan indirekte bidrage til PIK3CA-mutationsudvikling ved at øge den samlede DNA-skade og antallet af celledelinger, der kræves til vævs­reparation. Dog er ingen specifikke miljøfaktorer blevet endeligt forbundet specifikt med PIK3CA-mutationer.

Symptomer: Hvordan PIK3CA-mutationer påvirker patienter

PIK3CA-mutationer selv forårsager ikke specifikke symptomer, der adskiller sig fra symptomerne ved kræft uden disse mutationer. I stedet oplever patienter symptomer relateret til typen og placeringen af deres kræft. Tilstedeværelsen af en PIK3CA-mutation påvises kun gennem specialiseret testning af tumorvæv eller blod.

Ved brystkræft kan patienter med PIK3CA-muterede tumorer opleve de samme symptomer som enhver brystkræftpatient: en knude i brystet eller underarmsområdet, ændringer i bryststørrelse eller -form, hudforandringer på brystet, brystvorteudflåd eller brystvorteindtrækning. Mutationsstatus ændrer ikke, hvordan disse symptomer præsenterer sig, selvom det kan påvirke, hvordan kræften reagerer på behandling^[5].

For blærekræftpatienter med PIK3CA-mutationer omfatter symptomerne typisk blod i urinen, smerter ved vandladning, hyppig vandladning, følelse af behov for at lade vandet uden at kunne, eller smerter i den nedre del af ryggen. Disse symptomer opstår uanset om tumoren har en PIK3CA-mutation, da mutationen påvirker kræftadfærd på celleniveau snarere end at ændre symptommønstre^[1].

I kolorektal kræft ændrer PIK3CA-mutationer ikke den typiske præsentation af sygdommen. Patienter kan opleve ændringer i afføringsmønster, blod i afføringen, mavesmerter eller kramper, uforklarligt vægttab eller træthed. Mutationens betydning ligger i, hvordan den påvirker prognose og behandlingsrespons snarere end symptompræsentation.

En bemærkelsesværdig undtagelse involverer sjældne udviklingslidelser forårsaget af PIK3CA-mutationer, der opstår under embryonal udvikling. Tilstande som Klippel-Trenaunay syndrom frembringer synlige symptomer, herunder portvinsfarvet modermærke, unormal overvækst af væv og knogler samt veneformationer. Disse repræsenterer dog en helt anderledes manifestation af PIK3CA-mutationer end dem, der findes i kræft^[1].

Forebyggelse: Kan PIK3CA-mutationer forebygges

Fordi PIK3CA-mutationer er somatiske ændringer, der opstår tilfældigt i kroppens celler snarere end arvelige tilstande, er der ingen specifikke forebyggelses­strategier til at stoppe disse mutationer i at udvikle sig. Dog kan generelle kræftforebyggelses­foranstaltninger reducere den samlede risiko for at udvikle kræftformer, der muligvis har PIK3CA-mutationer.

For forebyggelse af brystkræft kan det hjælpe med at opretholde en sund kropsvægt, begrænse alkoholforbrug, forblive fysisk aktiv og amme, hvis det er muligt, hvilket kan reducere den samlede brystkræftrisiko. Mens disse foranstaltninger ikke vil forhindre PIK3CA-mutationer specifikt, kan de sænke chancen for at udvikle brystkræft generelt. Kvinder bør også følge anbefalede screeningsretningslinjer, herunder regelmæssige mammografier, der starter ved 40 års alderen eller tidligere, hvis de har yderligere risikofaktorer.

Ved kolorektal kræft omfatter forebyggelses­strategier at opretholde en sund kost rig på frugt, grøntsager og fuldkorn, mens man begrænser forarbejdet kød og rødt kød. Regelmæssig fysisk aktivitet, opretholdelse af en sund vægt, undgåelse af rygning og begrænsning af alkoholforbrug bidrager alle til lavere kolorektal kræftrisiko. At følge anbefalede screeningsretningslinjer med koloskopi, der starter ved 45 års alderen eller tidligere for dem med højere risiko, giver mulighed for påvisning og fjernelse af præ­kancerose polypper, før de udvikler sig til kræft.

Interessant nok antyder nogle undersøgelser, at kolorektal kræft med PIK3CA-mutationer kan reagere særligt godt på aspirin eller andre non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er), når de bruges som forebyggende terapi før eller efter hovedbehandling. Dette forbliver et område for igangværende undersøgelse og er endnu ikke standard praksis^[4][14].

For blærekræft er den vigtigste forebyggelses­strategi at undgå tobaksrøg, da rygning er den stærkeste risikofaktor for denne kræft. Begrænsning af eksponering for industrikemikalier, at drikke rigeligt med væske og at håndtere urinvejsinfektioner omgående kan også hjælpe med at reducere risikoen.

Testning for PIK3CA-mutationer

Testning for PIK3CA-mutationer er blevet en vigtig del af kræftbehandling, især for brystkræft og kolorektal kræft. Mutationsstatus hjælper læger med at træffe informerede beslutninger om, hvilke behandlinger der sandsynligvis vil være mest effektive for individuelle patienter.

Ved brystkræft anbefaler kliniske retningslinjer testning for PIK3CA-mutationer hos patienter med hormonreceptor-positiv, HER2-negativ fremskreden eller metastatisk sygdom. Testning bestilles typisk under den indledende evaluering for metastatisk sygdom eller efter progression på første­linjebehandling. Testningen kan udføres på tumorvæv opnået gennem biopsi eller på blodprøver, der indeholder cirkulerende tumor-DNA^[13].

Flere testmetoder er tilgængelige. Den mest almindelige tilgang bruger næste-generations sekventering (NGS), som kan analysere flere gener samtidigt i en paneltest. Dette giver omfattende information om PIK3CA-status sammen med andre vigtige kræftrelaterede gener. En anden metode bruger polymerase­kæde­reaktion (PCR)-teknologi, som kan påvise specifikke kendte mutationer, men giver mindre omfattende information end NGS^[4][13].

FDA har godkendt en specifik test kaldet therascreen PIK3CA til at identificere patienter, der kan have gavn af målrettet terapi med lægemidlet alpelisib. Denne test påviser 11 hotspot-mutationer i PIK3CA-genet, primært i ekson 9 og 20. Forskning viser dog, at dette panel kun fanger omkring 72 procent af alle PIK3CA-mutationer fundet i brystkræft og identificerer omkring 80 procent af patienter med kendt PIK3CA-muteret brystkræft. Dette betyder, at nogle patienter med PIK3CA-mutationer muligvis ikke identificeres af denne specifikke test^[5][10].

For kolorektal kræft udføres PIK3CA-testning normalt gennem NGS i et multi-gen panel. Fordi mutationsstatus ikke altid matcher mellem den primære tumor og metastatiske steder, kan begge lokationer testes, hvis prøver er tilgængelige^[4][14].

Testresultater rapporteres som enten PIK3CA vildtype (hvilket betyder, at ingen mutation blev fundet) eller PIK3CA mutant (hvilket betyder, at en mutation blev påvist). Hvis en mutation findes, kan rapporten specificere, hvilken mutation, såsom “H1047R i ekson 20” eller “E545K i ekson 9.” At forstå, hvilken specifik mutation der er til stede, kan være vigtigt, fordi forskellige mutationer kan reagere forskelligt på behandlinger.