Rhabdoid tumor i nyren er en exceptionelt sjælden og aggressiv kræftform hos børn, som primært rammer spædbørn og småbørn, ofte før de fylder to år. Trods sygdommens sjældenhed er det afgørende at forstå denne sygdom for familier, der står over for denne ødelæggende diagnose.

Epidemiologi

Rhabdoid tumor i nyren repræsenterer en af de sjældneste former for børnekræft. Ifølge medicinske estimater rammer denne sygdom færre end én person per million i den generelle befolkning, hvilket gør den ekstraordinært ualmindelig.^[1] Hos børn specifikt udgør rhabdoide tumorer kun 0,9 til 2 procent af alle nyretumorer, hvilket understreger, hvor usædvanlig denne kræftform virkelig er.^[5]

Sygdommen viser et meget tydeligt mønster med hensyn til alder. Rhabdoide tumorer rammer hovedsageligt babyer og meget små børn, med den højeste forekomst observeret hos spædbørn mellem 11 og 18 måneder gamle.^[1] Den gennemsnitlige alder ved diagnose er cirka 15 måneder.^[2] Forekomsten når sit højdepunkt fra et til fire års alderen, selvom sygdommen lejlighedsvis kan ramme ældre børn og endda voksne under ekstremt sjældne omstændigheder.^[4]

I USA diagnosticeres cirka 20 til 25 nye tilfælde af maligne rhabdoide tumorer hvert år i hele landet.^[2] Dette utrolig lille antal afspejler tilstandens ekstreme sjældenhed. Det britiske register har estimeret en aldersstandardiseret årlig forekomst af rhabdoid tumor uden for centralnervesystemet til omkring ét tilfælde per to millioner børn, selvom dette tal faktisk måske undervurderer den sande forekomst.^[7]

Rhabdoide tumorer kan forekomme forskellige steder i kroppen. Når de specifikt påvirker nyrerne, kaldes de rhabdoide tumorer i nyren. Disse tumorer kan også udvikle sig i andre bløddele såsom leveren, lungerne og huden, eller i centralnervesystemet inklusiv hjernen og rygmarven.^[1] Blandt spædbørn under et år kan rhabdoide tumorer udgøre omkring 20 procent af alle nyrekræfttilfælde og 15 procent af bløddelstumorerne, hvilket gør dem forholdsmæssigt mere betydningsfulde i denne meget unge aldersgruppe.^[7]

Årsager

Grundårsagen til rhabdoid tumor i nyren ligger i genetiske ændringer, der opstår i cellerne. De fleste tilfælde skyldes en mutation i et gen kaldet SMARCB1, som også er kendt under andre navne inklusiv INI1, SNF5 og BAF47.^[1] Dette gen spiller en essentiel rolle i at beskytte kroppen mod kræftudvikling. At forstå, hvordan dette gen fungerer, hjælper med at forklare, hvorfor disse tumorer dannes.

SMARCB1-genet er, hvad forskere kalder et tumorsuppressorgen, hvilket betyder, at det producerer proteiner, der hjælper med at kontrollere, hvordan celler vokser og deler sig. Når dette gen fungerer normalt, virker det som et bremsesystem, der forhindrer celler i at vokse ukontrolleret. Men når SMARCB1-genet bliver muteret eller beskadiget, mister det sin evne til at regulere cellevækst ordentligt. Dette tab af kontrol tillader tumorceller at formere sig hurtigt og aggressivt.^[1]

I næsten alle rhabdoide tumorer, inklusive dem der påvirker nyren, er SMARCB1-genet slukket eller muteret.^[2] Mindre almindeligt kan mutationer i et andet tumorsuppressorgen kaldet SMARCA4 forårsage rhabdoide tumorer, selvom dette sker sjældent.^[1]

Forskning har vist, at den nuværende forståelse antyder, at rhabdoide tumorer drives af epigenetisk dysregulering snarere end problemer med en specifik biologisk vej.^[4] Epigenetiske ændringer påvirker, hvordan gener tændes eller slukkes uden at ændre selve DNA-sekvensen. SMARCB1-genet er en del af et større kompleks, der hjælper med at ombygge kromatin, den struktur der pakker DNA inde i cellerne. Når denne ombyggningsproces går galt, kan det føre til kræftudvikling.

Der er ingen klar miljømæssig årsag eller livsstilsfaktor, der er blevet identificeret som bidragende til udvikling af rhabdoid tumor. Sygdommen ser ikke ud til at være resultatet af noget, forældre gjorde eller ikke gjorde under graviditeten eller børneopdragelsen. De genetiske mutationer, der forårsager disse tumorer, sker på celleniveau af årsager, der forbliver ufuldstændigt forstået af medicinsk videnskab.

Risikofaktorer

I modsætning til mange andre kræftformer har rhabdoid tumor i nyren ikke typiske risikofaktorer relateret til livsstil, kost eller miljømæssige eksponeringer. Den primære kendte risikofaktor er genetisk, specifikt relateret til mutationer i SMARCB1- eller SMARCA4-generne.

Den mest betydningsfulde risikofaktor er at have en nedarvet mutation i SMARCB1-genet. Selvom flertallet af rhabdoide tumorer forekommer hos børn uden familiehistorik med tilstanden på grund af spontane nye mutationer, er nogle børn født med en nedarvet genændring overført fra en forælder.^[1] Når et barn arver denne mutation, har de en tilstand, der undertiden kaldes rhabdoid prædispositionssyndrom, som øger deres risiko for at udvikle disse tumorer.

Børn med kimcellemutationer (mutationer til stede i alle kroppens celler fra fødslen) der påvirker SMARCB1-genet, er prædisponeret til at udvikle rhabdoide tumorer. Disse samme mutationer øger også risikoen for at udvikle en anden genetisk tilstand kaldet schwannomatose, som involverer vækst af godartede tumorer på nerver.^[4]

Børn, der er født med eller udvikler én rhabdoid tumor, kan være i øget risiko for at udvikle yderligere tumorer forskellige steder. Børn i deres første leveår kan undertiden præsentere sig med mere end én primær rhabdoid tumor samtidigt, hvilket er konsistent med en genetisk prædisposition for kræft.^[4] Disse spædbørn udvikler typisk tumorer flere steder, såsom både i centralnervesystemet og nyren, eller i hjernen sammen med leveren eller lungen.

Meget ung alder, særligt at være under tre år og især mellem 11 og 18 måneder, repræsenterer en demografisk risikofaktor simpelthen fordi sygdommen forekommer hyppigst i denne udviklingsperiode.^[1] Dette bør dog ikke forveksles med en modificerbar risikofaktor, da alderen i sig selv ikke kan ændres.

Det er vigtigt at bemærke, at rhabdoide tumorer ikke går i arv i familier i traditionel forstand for de fleste tilfælde. Tilstanden viser typisk ikke et hereditært mønster, og de fleste familier har ingen tidligere historie med sygdommen.^[1] Når genetiske ændringer opstår, sker de spontant under celleudviklingen snarere end at blive overført gennem generationer.

Som en del af den medicinske behandling kan børn diagnosticeret med rhabdoide tumorer gennemgå genetisk evaluering for at bestemme, om de bærer en kimcellemutation. Denne testning hjælper læger med at forstå sandsynligheden for, at barnet udvikler yderligere tumorer, og om mutationen potentielt kan påvirke andre familiemedlemmer eller blive overført til fremtidige børn.^[1]

Symptomer

Symptomerne på rhabdoid tumor i nyren varierer afhængigt af barnets alder og hvor tumoren er placeret i kroppen. Fordi disse tumorer vokser og spreder sig meget hurtigt, udvikler symptomerne sig ofte hurtigt og forværres over en periode på blot dage eller uger. Denne hurtige progression gør det særligt vigtigt for forældre og omsorgspersoner at søge lægehjælp omgående, når bekymrende tegn viser sig.^[1]

For tumorer placeret i nyren er et af de mest almindelige første tegn opdagelsen af en klump eller masse i barnets mave. Forældre eller læger kan mærke denne masse under rutinemæssig undersøgelse eller når de rører ved barnets maveområde.^[2] Tilstedeværelsen af en abdominal masse fører ofte til yderligere medicinsk undersøgelse. Fordi rhabdoide tumorer hyppigst rammer spædbørn, kan genkendelse af symptomer være udfordrende, da meget små børn ikke verbalt kan kommunikere deres ubehag. Barnet kan virke irritabelt eller gnaven, men de viser måske ikke åbenlyse tegn på smerte ud over generel uro, hvilket potentielt kan gøre tidlig diagnose vanskelig.^[2]

Blod i urinen, medicinsk kaldet hæmaturi, er et andet symptom, der kan forekomme.^[1] Forældre bemærker måske, at deres barns urin ser lyserød, rød eller colafarvet ud. Nogle børn kan også opleve besvær med at lade vandet eller vise tegn på ubehag, når de prøver at tisse.^[2] Disse urinvejssymptomer opstår, fordi den voksende tumor påvirker nyrefunktionen og urinvejssystemet.

Generelle symptomer, der påvirker hele kroppen, er også almindelige. Mange børn med rhabdoide tumorer udvikler feber, der kan komme og gå eller vedvare.^[1] Barnet kan opleve kvalme og opkastning, især hvis tumoren lægger pres på omkringliggende organer eller påvirker normale kropsfunktioner. Nedsat appetit observeres ofte, hvor barnet viser mindre interesse i at spise end normalt. Dette kan føre til mærkbart vægttab over tid.^[1]

Symptomer relateret til hvor tumoren vokser, og hvordan den påvirker nærliggende strukturer, inkluderer mavesmerter og hævelse af maven, som kan blive synligt oppustet.^[5] I nogle tilfælde bemærker forældre, at deres spædbarn eller småbarn virker mere træt end normalt og udviser usædvanlig søvnighed eller sløvhed.^[1] Barnet kan også udvikle hævede lymfeknuder, som er små kirtler, der kan mærkes under huden i områder som nakken, armhulerne eller lysken.^[1]

Hvis tumoren har spredt sig til andre dele af kroppen, kan yderligere symptomer vise sig afhængigt af, hvilke organer der er påvirket. Vejrtrækningsproblemer såsom åndenød kan opstå, hvis tumoren har spredt sig til lungerne.^[1] Nogle børn udvikler hovedpine, især hvis der er involvering af nervesystemet. Tab af balance eller problemer med at gå kan indikere, at tumoren har påvirket områder af hjernen, der styrer bevægelse og koordination.^[1]

Hos spædbørn kan en stigning i hovedstørrelse være mærkbar, hvis tumoren eller relaterede komplikationer forårsager væskeansamling i hjernen.^[1] Andre neurologiske symptomer kan inkludere nervelammelse, der påvirker barnets evne til at bevæge visse dele af deres krop normalt. Nogle børn kan opleve højt blodtryk som en konsekvens af nyrepåvirkning.^[7]

En case-rapport beskrev et tre måneder gammelt spædbarn, der præsenterede sig med feber, diarré og abdominal udspilethed. Ved undersøgelse fremstod spædbarnet dehydreret og sløvt, og læger kunne mærke en følbar masse i højre side af maven.^[5] Dette eksempel illustrerer, hvordan symptomer i starten kan ligne almindelige børnesygdomme, hvilket gør diagnose udfordrende uden ordentlig medicinsk undersøgelse.

Forebyggelse

Der er i øjeblikket ingen kendte metoder til at forhindre rhabdoid tumor i nyren i at udvikle sig. Fordi sygdommen skyldes genetiske mutationer, der enten opstår spontant eller er nedarvet, er der ingen livsstilsændringer, kostmodifikationer eller miljømæssige forholdsregler, der kan reducere risikoen for, at disse tumorer dannes.

I modsætning til nogle andre kræftformer, der kan forebygges gennem at undgå visse risikofaktorer som tobaksbrug, soleksponering eller kostvaner, opstår rhabdoide tumorer fra genetiske ændringer på celleniveau, der er uden for alles kontrol. Forældre bør forstå, at intet de gjorde eller undlod at gøre forårsagede deres barns tumor. Der er ingen kendte forebyggelige årsager eller risikofaktorer, der kunne være blevet undgået.

For familier med en kendt historie med SMARCB1-genmutationer eller for børn, der er blevet diagnosticeret med én rhabdoid tumor, bliver genetisk rådgivning en vigtig overvejelse snarere end en forebyggelsesstrategi. Genetisk rådgivning involverer møde med specialuddannede sundhedsprofessionelle, der kan hjælpe familier med at forstå de genetiske aspekter af sygdommen, vurdere risikoen for yderligere tumorer og diskutere implikationer for andre familiemedlemmer og fremtidige børn.^[1]

Børn, der bærer kimcelle-SMARCB1-mutationer, har en øget risiko for at udvikle flere rhabdoide tumorer. For disse børn bliver regelmæssig medicinsk overvågning vigtig for tidlig opdagelse snarere end forebyggelse. Hjerne- og rygmarvsafbilledningsundersøgelser bør altid udføres, når et barn er nydiagnosticeret med en nyre eller anden bløddelstumor for at kontrollere for tumorer i centralnervesystemet.^[4] Tilsvarende anbefales billeddannelse for at kontrollere for nyretumorer hos børn diagnosticeret med hjerne rhabdoide tumorer.

Fordi rhabdoide tumorer spreder sig hurtigt og kan være dødelige, hvis de ikke behandles omgående, er tidlig opdagelse gennem bevidsthed om symptomer afgørende. Forældre og omsorgspersoner bør søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de bemærker bekymrende tegn såsom en abdominal masse, blod i urinen, vedvarende feber, uforklarligt vægttab eller andre bekymrende symptomer hos deres spædbarn eller lille barn. Selvom dette ikke forhindrer tumoren i at dannes, tillader tidlig opdagelse hurtig behandling, hvilket er essentielt for det bedst mulige resultat.

Der er ingen screeningstests anbefalet for den generelle befolkning til at opdage rhabdoide tumorer, før symptomer viser sig, da sygdommen er ekstremt sjælden. Selv for familier med kendte genetiske mutationer er rutinemæssige screeningsprotokoller ikke veletablerede på grund af tilstandens sjældenhed. Medicinsk håndtering fokuserer primært på hurtig diagnose og aggressiv behandling, når symptomer viser sig, snarere end på forebyggende screening.

Patofysiologi

At forstå patofysiologien af rhabdoid tumor i nyren betyder at udforske, hvordan de normale processer for cellevækst og deling bliver forstyrret, hvilket fører til aggressiv kræftudvikling. Historien begynder på molekylært niveau med gener, der normalt beskytter kroppen mod ukontrolleret cellevækst.

I raske væv producerer SMARCB1-genet et protein, der danner en del af en større molekylær maskine kaldet SWI/SNF kromatin-ombyggelseskomplekset.^[4] Dette kompleks spiller en kritisk rolle i at kontrollere, hvilke gener der tændes eller slukkes i cellerne. Tænk på kromatin som tæt viklet indpakningsmateriale, der pakker DNA ind. SWI/SNF-komplekset fungerer som et molekylært værktøj, der kan løsne eller stramme denne indpakning og gøre visse gener mere eller mindre tilgængelige for aktivering. Denne ombyggelsesproces er essentiel for normal celleudvikling, vækst og specialisering.

Når SMARCB1-genet fungerer korrekt, arbejder det som en tumorsuppressor, hvilket betyder, at dets proteinprodukt hjælper med at forhindre celler i at blive kræftfremkaldende. Proteinet produceret af dette gen hjælper med at kontrollere cellevækst ved at regulere ekspressionen af mange andre gener involveret i celledeling og overlevelse. I rhabdoide tumorer bliver dette gen inaktiveret gennem mutation, deletion eller andre mekanismer.^[4]

I langt de fleste rhabdoide tumorer fungerer SMARCB1-genet ikke – det er blevet “slukket”.^[2] Når begge kopier af dette gen bliver inaktiveret (da mennesker har to kopier af de fleste gener, én fra hver forælder), fjernes den beskyttende bremse på cellevækst. Uden funktionelt SMARCB1-protein kan kromatin-ombyggelseskomplekset ikke arbejde ordentligt, hvilket fører til udbredt forstyrrelse af normale genekspressionsmønstre gennem hele cellen.

Den nuværende videnskabelige hypotese antyder, at rhabdoide tumorer primært drives af epigenetisk dysregulering snarere end ændringen af en specifik biologisk signaleringssti.^[4] Epigenetiske ændringer påvirker, hvordan gener udtrykkes, uden at ændre den faktiske DNA-sekvens. Når SWI/SNF-komplekset ikke kan fungere normalt på grund af manglende SMARCB1-protein, opstår udbredte epigenetiske ændringer gennem cellens genom, der påvirker ekspressionen af hundreder eller tusinder af gener samtidigt.

Disse forstyrrede genekspressionsmønstre får celler til at miste deres normale identitet og vækstkontrols. Cellerne begynder at dele sig hurtigt og ukontrolleret og danner en tumor. De resulterende rhabdoide celler har karakteristiske træk, når de undersøges under et mikroskop – de er store celler med usædvanlige karakteristika. Tumorerne er navngivet “rhabdoide”, fordi kræftcellerne ligner rhabdomyoblaster, som er celler, der normalt udvikler sig til muskler, selvom rhabdoide tumorer faktisk ikke er relateret til muskelvæv.^[1]

Histologisk (når undersøgt under et mikroskop) udviser rhabdoide tumorer karakteristiske rhabdoide celler, der er store med excentrisk placerede cellekerner og rigelig, eosinofil (lyserød-farvende) cytoplasma.^[6] Disse celler indeholder karakteristiske strukturer, der er synlige under mikroskopet, og som hjælper patologer med at identificere tumortypen. En case-rapport beskrev tumorvæv sammensat af solide ark, der viste usædvanlig proliferation af epitheloide celler med eosinofil cytoplasma og atypiske træk.^[5]

Mekanisk og fysisk forårsager rhabdoide tumorer problemer gennem flere mekanismer. Efterhånden som tumoren vokser hurtigt i nyren, kan den invadere omkringliggende strukturer, herunder blodkar, nyrens opsamlingssystem og nærliggende organer. Tumorerne opstår almindeligvis fra primitive medullære celler (celler fra den indre del af nyren) og kan invadere både hilum (hvor kar går ind og ud af nyren) og opsamlingssystemet (rørene der dræner urin).^[5]

Disse tumorer er højt maligne, hvilket betyder, at de er kræftfremkaldende og aggressive.^[1] De vokser meget hurtigere end normalt væv og har en stærk tendens til at sprede sig eller metastasere til andre dele af kroppen. Kræftceller kan bryde væk fra den oprindelige nyretumor og rejse gennem blodbanen eller lymfesystemet for at etablere nye tumorer i fjerne organer såsom lungerne, leveren, hjernen eller andre steder. Denne hurtige spredning er en af grundene til, at rhabdoide tumorer er så vanskelige at behandle succesfuldt.

På vævsniveau forstyrrer rhabdoide tumorer normal nyrearkitektur og funktion. Efterhånden som tumoren vokser, komprimerer og ødelægger den normalt nyrevæv. Dette kan føre til nyredysfunktion, der påvirker organets evne til at filtrere blod og producere urin ordentligt. Kompressionen af omkringliggende strukturer kan forårsage hævelse, smerte og andre symptomer. Når tumorer vokser store, kan de få maven til at hæve synligt.

Kroppens immunsystem kæmper typisk med effektivt at genkende og bekæmpe rhabdoide tumorer. Disse kræftceller har måder at undgå immunopdagelse og -ødelæggelse på, hvilket tillader dem at fortsætte med at vokse på trods af kroppens naturlige forsvarsmekanismer. Tumorerne udvikler også deres egen blodforsyning gennem en proces kaldet angiogenese, hvor nye blodkar vokser for at fodre de hurtigt delende kræftceller.

Sjældne mutationer i et andet gen kaldet SMARCA4 kan også forårsage rhabdoide tumorer gennem lignende mekanismer, da dette gen også koder for en komponent af SWI/SNF kromatin-ombyggelseskomplekset.^[1] Når enten SMARCB1 eller SMARCA4 går tabt, bliver hele kromatin-ombyggelsesapparatet dysfunktionelt, hvilket fører til den karakteristiske aggressive opførsel af rhabdoide tumorer.