Homolog rekombinationsdefekt positiv fremskreden ovariecancer er en kompleks tilstand, der kræver specialiserede tests og målrettede behandlingsmetoder. At forstå din tumors HRD-status kan åbne døre til personlige behandlinger, der kan hjælpe med at kontrollere sygdomsudviklingen og forbedre livskvaliteten.

Hvad er målet med behandling af HRD-positiv fremskreden ovariecancer?

Når du eller en du holder af får en diagnose med fremskreden ovariecancer, som tester positiv for homolog rekombinationsdefekt, eller HRD, bliver behandlingsforløbet meget individuelt tilpasset. De vigtigste mål med behandlingen er at bremse sygdomsudviklingen, håndtere symptomer, opretholde livskvaliteten og forlænge overlevelsen. Behandlingsbeslutninger afhænger af flere faktorer, herunder sygdommens stadie, dit generelle helbred, tidligere modtagne behandlinger og vigtigst af alt, de specifikke genetiske og molekylære karakteristika ved din tumor.^[1]

HRD er en molekylær egenskab, der er til stede i næsten halvdelen af alle fremskreden ovariecancer-tilfælde. Det betyder, at kræftcellerne ikke kan reparere brud i deres DNA effektivt gennem en proces kaldet homolog rekombinationsreparation. Denne defekt kan skyldes mutationer i gener som BRCA1 og BRCA2, eller andre genetiske og molekylære ændringer, der påvirker DNA-reparationsvejen.^[1][2]

Medicinske selskaber og onkologiske retningslinjer anbefaler, at alle patienter med fremskreden ovariecancer gennemgår test for at bestemme deres HRD-status så tidligt som muligt efter diagnosen. Denne test hjælper læger med at identificere, hvilke behandlinger der har størst sandsynlighed for at være effektive for hver enkelt patient. Der findes standardbehandlinger godkendt af medicinske myndigheder til HRD-positive tumorer, og igangværende klinisk forskning fortsætter med at udforske nye behandlingsmuligheder, der kan tilbyde yderligere fordele.^[3][6]

Behandlingslandskabet for HRD-positiv fremskreden ovariecancer har udviklet sig betydeligt. Ud over traditionel kemoterapi og kirurgi er der dukket målrettede behandlinger op, som specifikt udnytter DNA-reparationsdefekterne i disse tumorer. At forstå din HRD-status giver både dig og dit behandlingsteam mulighed for at træffe informerede beslutninger om, hvilken behandlingsretning der kan være mest passende for din unikke situation.^[4]

Standardbehandlinger

Standardbehandling for HRD-positiv fremskreden ovariecancer begynder typisk med en kombination af kirurgi og platinbaseret kemoterapi. Målet med operationen er at fjerne så meget synlig tumor som muligt, en procedure kaldet cytoreduktiv kirurgi eller debulking. Dette følges ofte af kemoterapi med platinholdige lægemidler som carboplatin eller cisplatin, nogle gange kombineret med andre kemoterapimidler som paclitaxel. Platinbaseret kemoterapi virker ved at beskadige DNA’et i kræftceller, og HRD-positive tumorer er ofte særligt følsomme over for denne type behandling, fordi de ikke effektivt kan reparere den DNA-skade, som disse lægemidler forårsager.^[8][9]

Efter at have afsluttet den indledende kemoterapi vil mange patienter med HRD-positiv fremskreden ovariecancer modtage vedligeholdelsesbehandling. Vedligeholdelsesbehandling betyder at tage medicin regelmæssigt efter den indledende behandling har opnået et respons, med det formål at forhindre kræften i at vokse eller vende tilbage så længe som muligt. For HRD-positive patienter involverer dette ofte en klasse af lægemidler kaldet PARP-hæmmere—hvilket står for poly (ADP-ribose) polymerase-hæmmere. Disse målrettede lægemidler virker ved at blokere et enzym, som kræftceller har brug for til at reparere visse typer DNA-skader.^[9][12]

PARP-hæmmere godkendt til brug ved HRD-positiv fremskreden ovariecancer inkluderer olaparib, niraparib og rucaparib. Disse lægemidler tages typisk som orale tabletter én eller to gange dagligt. Olaparib er for eksempel godkendt til brug som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjes platinbaseret kemoterapi i kombination med et andet lægemiddel kaldet bevacizumab, specifikt til patienter hvis tumorer er HRD-positive. Bevacizumab er et lægemiddel, der virker ved at blokere dannelsen af nye blodkar, som tumorer har brug for for at vokse.^[3][10][11]

Varigheden af vedligeholdelsesbehandling varierer fra patient til patient. Nogle mennesker fortsætter med at tage PARP-hæmmere i to år eller mere, mens andre måske stopper tidligere, hvis kræften udvikler sig, eller hvis bivirkningerne bliver for svære at håndtere. Regelmæssig overvågning gennem billedscanning og blodprøver hjælper læger med at vurdere, hvor godt behandlingen virker.^[3]

Kliniske retningslinjer fra organisationer som National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler test for BRCA1- og BRCA2-status hos alle patienter med ovariecancer. I fravær af BRCA-mutationer kan test for bredere HRD-status give information om den potentielle fordel ved PARP-hæmmerbehandling. Både kimlinjetest (ved brug af blod eller spyt til at søge efter arvelige mutationer) og tumortest (ved brug af væv fra tumoren) anbefales.^[6]

For patienter med tilbagevendende ovariecancer—det vil sige kræft, der er kommet tilbage efter den indledende behandling—kan platinbaseret kemoterapi bruges igen, hvis der er gået tilstrækkelig tid siden den sidste behandling. PARP-hæmmere er også godkendt som vedligeholdelsesbehandling efter respons på platinbaseret kemoterapi i den tilbagevendende situation, især for patienter med BRCA-mutationer eller HRD-positive tumorer.^[3][16]

Test for HRD-status

At bestemme om din tumor er HRD-positiv kræver specialiserede laboratorietest. Der er to hovedtyper af test, der hjælper med at identificere HRD-status: genetisk test og genomisk test. At forstå forskellen mellem disse test er vigtigt for at træffe informerede behandlingsbeslutninger.^[4][13][14]

Genetisk test undersøger specifikke arvelige gener i dit DNA, såsom BRCA1 og BRCA2. Denne type test bruger en blod- eller spytprøve og leder efter mutationer, som du kan være født med, og som er til stede i hver celle i din krop. Disse kaldes kimlinjes mutationer. Hvis du har en kimlinjes BRCA-mutation, kan du have arvet den fra en af dine forældre, og det betyder også, at dine familiemedlemmer måske bærer den samme mutation og har øget kræftrisiko.^[3][16][18]

Tumortest, også kaldet genomisk test eller biomarkørtest, er anderledes. Denne test ser specifikt på DNA’et fra dit tumorvæv. Den kan identificere både arvelige mutationer og erhvervede mutationer—ændringer i DNA, der udviklede sig i løbet af dit liv og kun er til stede i kræftcellerne. En HRD-test er en type tumortest, der vurderer den overordnede DNA-profil af din tumor, herunder BRCA-mutationer og andre ændringer, der indikerer HRD.^[4][13][14]

HRD-test leder efter flere markører for DNA-skade og genomisk ustabilitet. Disse markører kaldes nogle gange genomiske ar—permanente signaturer i tumorens DNA, der afspejler tidligere problemer med DNA-reparation. De vigtigste målte markører inkluderer genomisk tab af heterozygositet (gLOH) og storskalede tilstandsovergange (LST). Disse tekniske termer refererer til specifikke mønstre af kromosomale ændringer, der akkumuleres, når celler ikke kan reparere DNA-brud korrekt.^[2][4][17]

En tumor klassificeres typisk som HRD-positiv, hvis enten en BRCA1- eller BRCA2-mutation er påvist, eller hvis den genomiske ar-score er høj. Forskellige testplatforme beregner denne score lidt forskelligt, men det grundlæggende princip er det samme: tumorer med mere genomisk ardannelse betragtes som HRD-positive. En tumor, der ikke har nogen BRCA-mutation og en lav genomisk ar-score, klassificeres som HRD-negativ.^[2][17]

Flere testplatforme er tilgængelige til bestemmelse af HRD-status. En meget brugt test er Myriad MyChoice CDx, som er godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) som en ledsagende diagnostik til visse PARP-hæmmere. Ledsagende diagnostik er test, der hjælper med at identificere, hvilke patienter der sandsynligvis vil få mest gavn af en specifik behandling. Andre virksomheder og laboratorier tilbyder også HRD-test ved brug af forskellige metoder og teknologier.^[10][12]

For at udføre HRD-test har dit behandlingsteam brug for en prøve af dit tumorvæv. Dette opnås normalt under operation for at fjerne tumoren eller fra en biopsi udført tidligere i den diagnostiske proces. I mange tilfælde kan væv fra din oprindelige biopsi bruges til HRD-test, så du måske ikke har brug for en yderligere procedure. Vævsprøven sendes til et specialiseret laboratorium, hvor teknikere analyserer DNA’et ved hjælp af avancerede sekventering teknologier.^[13][14]

Omkring 50 procent af kvinder med fremskreden ovariecancer har tumorer, der tester positivt for HRD. Vigtigst er det, at kun omkring halvdelen af HRD-positive tumorer har BRCA-mutationer—den anden halvdel er HRD-positive på grund af andre genetiske eller molekylære abnormiteter. Det betyder, at selvom du tester negativ for BRCA-mutationer, kan du stadig have en HRD-positiv tumor, der kan reagere godt på PARP-hæmmere.^{[3][6][11][13]}

Det anbefales, at HRD-test udføres så tidligt som muligt efter diagnose, ideelt set før eller kort efter start af førstelinjes kemoterapi. At kende din HRD-status hjælper med at vejlede behandlingsbeslutninger fra starten, herunder om PARP-hæmmer vedligeholdelsesbehandling kan være passende efter afslutning af indledende kemoterapi.^[3][13][14]

Behandling i kliniske forsøg

Kliniske forsøg er forskningsstudier, der tester nye behandlinger eller nye måder at bruge eksisterende behandlinger på. For patienter med HRD-positiv fremskreden ovariecancer tilbyder kliniske forsøg adgang til banebrydende behandlinger, der måske ikke er bredt tilgængelige endnu. Disse forsøg er omhyggeligt designet til at bestemme, om nye behandlinger er sikre og effektive.^[7][12]

Et af de skelsættende kliniske forsøg for HRD-positiv fremskreden ovariecancer var PAOLA-1-forsøget. Dette fase 3-forsøg testede kombinationen af olaparib (en PARP-hæmmer) plus bevacizumab som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjes platinbaseret kemoterapi. Forsøget inkluderede patienter med nydiagnosticeret fremskreden ovariecancer, som havde reageret på indledende kemoterapi. Resultaterne viste, at patienter med HRD-positive tumorer, der modtog kombinationen af olaparib og bevacizumab, havde signifikant længere progressionsfri overlevelse sammenlignet med dem, der kun modtog bevacizumab. Det betyder, at det tog længere tid for kræften at begynde at vokse igen hos patienter, der modtog kombinationsbehandlingen.^[10][11]

I PAOLA-1-forsøget blev HRD-status bestemt retrospektivt ved brug af Myriad MyChoice CDx-testen. HRD-positiv status blev defineret som at have enten en BRCA-mutation eller en høj genomisk ustabilitetsscore. Næsten halvdelen af patienterne i forsøget havde HRD-positive tumorer, hvilket er i overensstemmelse med det, der ses i den generelle ovariecancer-population. Forsøget demonstrerede, at HRD-test kan identificere patienter, der sandsynligvis vil få mest gavn af PARP-hæmmerbehandling.^[10]

Igangværende kliniske forsøg fortsætter med at udforske måder at forbedre resultaterne for patienter med HRD-positiv ovariecancer. Nogle forsøg tester kombinationer af PARP-hæmmere med andre typer af målrettede behandlinger eller immunbehandlinger. Immunbehandlinger virker ved at hjælpe kroppens immunsystem med at genkende og angribe kræftceller. At kombinere forskellige typer behandlinger kan producere bedre resultater end nogen enkelt behandling alene.^[7][12]

Andre kliniske forsøg undersøger nye PARP-hæmmere eller forbedrede formuleringer af eksisterende lægemidler. Forskere studerer også biomarkører ud over HRD, der kan hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der vil reagere bedst på PARP-hæmmere eller andre behandlinger. At forstå de molekylære detaljer i hver patients tumor kan i sidste ende tillade endnu mere personlige behandlingsmetoder.^[7][12]

Kliniske forsøg udføres i faser. Fase I-forsøg tester primært sikkerheden af en ny behandling og bestemmer den passende dosis til brug i større studier. Disse forsøg inkluderer typisk et lille antal patienter. Fase II-forsøg evaluerer, om behandlingen viser tegn på effektivitet mod kræften og fortsætter med at overvåge sikkerheden. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling med den nuværende standardbehandling i en stor gruppe patienter for at bestemme, hvilken tilgang der er bedst.^[12]

Berettigelse til kliniske forsøg afhænger af mange faktorer, herunder typen og stadiet af kræft, tidligere modtagne behandlinger, HRD-status, generelt helbred og nogle gange alder. Hvis du er interesseret i at deltage i et klinisk forsøg, skal du diskutere dette med din onkolog. De kan hjælpe dig med at forstå, hvilke forsøg der kan være passende og tilgængelige i dit område. Kliniske forsøg udføres mange steder, herunder store kræftcentre i USA, Europa, Asien og andre regioner rundt om i verden.^[7][12]

Fremskridt i forståelsen af HRD har direkte informeret design af kliniske forsøg. Forskere inkluderer nu rutinemæssigt HRD-test i ovariecancer-forsøg for at identificere, hvilke patienter der mest sandsynligt vil drage fordel af eksperimentelle behandlinger. Denne præcisionsmedicinmetode hjælper med at sikre, at nye behandlinger når de patienter, der har mest brug for dem.^[7][12]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Platinbaseret kemoterapi
  • Førstelinjebehandling kombinerer typisk carboplatin eller cisplatin med paclitaxel
  • HRD-positive tumorer viser ofte særlig følsomhed over for platinlægemidler
  • Bruges både i initial behandling og nogle gange ved tilbagevendende sygdom
  • Kan kombineres med bevacizumab i nogle tilfælde
• PARP-hæmmer vedligeholdelsesbehandling
  • Inkluderer lægemidler som olaparib, niraparib og rucaparib
  • Tages oralt, typisk én eller to gange dagligt
  • Bruges som vedligeholdelse efter respons på platinbaseret kemoterapi
  • Virker ved at blokere DNA-reparation i kræftceller
  • Særligt effektiv i HRD-positive tumorer
• Kombinationsbehandling med bevacizumab
  • Bevacizumab blokerer dannelsen af nye blodkar, der nærer tumorer
  • Kan kombineres med kemoterapi under initial behandling
  • Kan kombineres med PARP-hæmmere som olaparib til vedligeholdelsesbehandling hos HRD-positive patienter
  • Gives ved intravenøs infusion
• Cytoreduktiv kirurgi
  • Kirurgisk fjernelse af så meget synlig tumor som muligt
  • Udføres ofte som en del af den indledende behandling
  • Kan udføres før eller efter kemoterapi afhængigt af individuelle omstændigheder
  • Målet er at efterlade minimal restsygdom

Hvordan HRD påvirker behandlingsrespons

Tilstedeværelsen af HRD i ovariecancer-tumorer har vigtige konsekvenser for, hvordan patienter reagerer på behandling. Studier har vist, at patienter med HRD-positive tumorer har en tendens til at have højere responsrater til platinbaseret kemoterapi sammenlignet med dem med HRD-negative tumorer. I et studie af kinesiske patienter med høj-grad serøst ovarie-karcinom viste de med HRD-positiv status signifikant forbedret progressionsfri overlevelse sammenlignet med HRD-negative patienter, når de blev behandlet med førstelinjes platinbaseret kemoterapi.^[8]

Årsagen til at HRD-positive tumorer reagerer bedre på platinlægemidler relaterer til, hvordan disse tumorer håndterer DNA-skade. Platin-kemoterapi virker ved at skabe tværbindinger i DNA, der forhindrer kræftceller i at dele sig. Normale celler kan reparere denne skade, men HRD-positive kræftceller kan ikke effektivt rette disse brud, fordi deres DNA-reparationsmaskineri allerede er svækket. Dette gør dem mere sårbare over for platinbaserede behandlinger.^[9]

På samme måde udnytter PARP-hæmmere DNA-reparationsdefekten i HRD-positive tumorer. PARP er et enzym, der hjælper med at reparere enkeltstrengede brud i DNA. Når PARP blokeres af en PARP-hæmmer, akkumuleres disse enkeltstrengede brud og kan blive til dobbeltstrengede brud—en mere alvorlig form for DNA-skade. I normale celler kan den homologe rekombinationsreparationsvej reparere dobbeltstrengede brud. Men i HRD-positive kræftceller fungerer denne reparationsvej ikke ordentligt, så skaden akkumuleres til dødelige niveauer, og kræftcellerne dør. Dette koncept kaldes syntetisk letalitet.^[9][12][17]

Forskning har vist, at patienter med BRCA-mutationer eller andre HRR-vejens genmutationer er mere tilbøjelige til at være platin-følsomme og have bedre progressionsfri overlevelse. Selv blandt patienter uden BRCA-mutationer viser de med HRD-positive tumorer stadig fordele ved PARP-hæmmerbehandling, selvom omfanget af fordelen kan være noget mindre end hos patienter med BRCA-mutationer.^[8][10]

Ud over BRCA: Andre gener involveret i HRD

Selvom BRCA1 og BRCA2 er de mest kendte gener associeret med HRD, er de ikke de eneste involverede gener. Den homologe rekombinationsreparationsvej involverer mange forskellige proteiner, og mutationer i gener, der koder for disse proteiner, kan potentielt føre til HRD. Disse gener omtales kollektivt som HRR-gener (homolog rekombinationsreparations-gener).^[2][17]

Andre gener associeret med HRD inkluderer RAD51B, RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, PALB2, CDK12, CHEK1, CHEK2, ATM, FANCL og H2AX, blandt andre. Mutationer i disse gener kan bidrage til HRD og kan gøre tumorer mere følsomme over for platin-kemoterapi og PARP-hæmmere. Ikke alle mutationer i disse gener forårsager dog nødvendigvis HRD—den funktionelle påvirkning afhænger af den specifikke mutation og hvordan den påvirker proteinfunktionen.^[2][17]

Ud over genetiske mutationer kan HRD også skyldes epigenetiske faktorer. Epigenetiske ændringer er modifikationer, der påvirker, hvordan gener tændes eller slukkes uden at ændre den underliggende DNA-sekvens. For eksempel kan methylering af BRCA1-promotoren stiltiende BRCA1-genet, hvilket fører til tab af BRCA1-proteinfunktion, selvom genets sekvens i sig selv er normal. Denne type epigenetisk tavshed kan producere HRD lige så effektivt som en genetisk mutation.^[2][9]

Fordi HRD kan opstå gennem flere mekanismer—BRCA-mutationer, andre HRR-genmutationer eller epigenetiske ændringer—giver test, der måler genomisk ardannelse, en mere omfattende vurdering af HRD-status end test for BRCA-mutationer alene. Dette er grunden til, at omfattende HRD-test anbefales til at vejlede behandlingsbeslutninger ved fremskreden ovariecancer.^[1][2][17]