Dents sygdom er en sjælden genetisk nyresygdom, der næsten udelukkende rammer mænd og forårsager progressiv skade på nyrestrukturer kaldet proksimale tubuli, hvilket ofte fører til nyresten og i sidste ende nyresvigt i voksenalderen.

Hvad er Dents sygdom

Dents sygdom er en kronisk nyrelidelse, der begynder med problemer i strukturer kaldet proksimale tubuli, som er de små rør i nyrerne, der har ansvaret for at reabsorbere næringsstoffer og mineraler tilbage i blodbanen, efter at de er blevet filtreret. Når disse rør ikke fungerer ordentligt, lækker vigtige stoffer ud i urinen i stedet for at blive gemt til kroppens brug. Dette fører til en kaskade af problemer, der forværres over tid og i sidste ende truer nyrefunktionen.^[1]

Sygdommen er til stede fra fødslen, fordi den er forårsaget af genetiske ændringer, men symptomerne viser sig normalt i barndommen. Mange personer forbliver dog udiagnosticerede indtil voksenalderen, især hvis deres symptomer er milde eller kun opdages tilfældigt under rutineundersøgelser. Det primære kendetegn, der forekommer hos næsten alle patienter, er tilstedeværelsen af små proteinmolekyler i urinen, kendt som lavmolekylær proteinuri. Derudover har berørte personer typisk for meget calcium i urinen, en tilstand kaldet hypercalciuri, som kan føre til calciumaflejringer i nyrerne og tilbagevendende nyresten.^[3]

Fordi sygdommen primært rammer mænd og er knyttet til kønschromosomerne, betragtes den som en X-bundet lidelse. Dette arvemønster forklarer, hvorfor kvinder kan bære den genetiske mutation med få eller ingen symptomer, mens deres sønner, der arver mutationen, udvikler den fulde sygdom. Det sande antal berørte personer kan være højere end rapporteret, da sygdommen kan forblive ukendt, når symptomerne er subtile, eller når dens træk forveksles med andre nyresygdomme.^[1]

Epidemiologi

Dents sygdom klassificeres som en sjælden tilstand. Omkring 250 berørte familier er blevet dokumenteret i medicinsk litteratur, selvom forskere mener, at det faktiske antal kan være højere på grund af underdiagnosticering. Mange tilfælde identificeres ikke, fordi personer måske kun har milde tegn og symptomer, der ikke giver anledning til medicinsk undersøgelse. Desuden overlapper trækkene ved Dents sygdom med dem fra andre nyrelidelser, hvilket kan føre til fejldiagnoser eller helt overses.^[1]

Blandt typerne af Dents sygdom er Dents sygdom type 1 mere almindelig end Dents sygdom type 2. Specifikt tegner mutationer i CLCN5-genet (som forårsager type 1) sig for cirka 60 procent af alle tilfælde af Dents sygdom, mens mutationer i OCRL-genet (som forårsager type 2) tegner sig for omkring 15 procent af tilfældene. I de resterende 25 procent af tilfældene forbliver den genetiske årsag ukendt, hvilket tyder på, at yderligere undertyper eller relaterede gener kan eksistere.^[1]

Sygdommen manifesterer sig næsten udelukkende hos mænd på grund af dens X-bundne arvemønster. Mænd har kun ét X-kromosom, så en enkelt muteret kopi af genet er nok til at forårsage sygdommen. Kvinder har to X-kromosomer, så de ville have brug for mutationer i begge kopier for at udvikle den fulde tilstand, hvilket er ekstremt usandsynligt. Nogle kvindelige bærere oplever dog milde symptomer såsom overskydende calcium i urinen og sjældent nyresten eller moderat proteinuri på grund af tilfældig X-kromosom-inaktivering.^[2]

Årsager

Dents sygdom er en genetisk lidelse, hvilket betyder, at den er forårsaget af ændringer i specifikke gener, der nedarves gennem familier. Sygdommen skyldes mutationer i enten CLCN5-genet eller OCRL-genet, som begge er placeret på X-kromosomet. Disse gener giver instruktioner til at fremstille proteiner, der er essentielle for normal nyrefunktion, især i de proksimale tubuli, hvor det meste af reabsorptionen af filtrerede stoffer finder sted.^[1]

CLCN5-genet producerer et protein, der fungerer som en klorid- og brintionudveksler. Dette protein, kaldet ClC-5, er medlem af en familie af kanaler og transportører, der hjælper med at kontrollere bevægelsen af kloridioner over cellemembraner. I nyrens proksimale tubuli spiller ClC-5 en kritisk rolle i at hjælpe celler med at tage proteiner, mineraler og andre værdifulde materialer tilbage fra den filtrerede væske. Når mutationer forstyrrer CLCN5-genet, fejler reabsorptionsprocessen, hvilket får disse stoffer til at spilde ud i urinen i stedet for at blive returneret til blodbanen.^[4]

OCRL-genet koder for et enzym kaldet fosfatidylinositol bisfosfat 5-fosfatase, som er involveret i behandlingen af visse fedtstoffer i cellemembraner. Dette enzym er aktivt i hele kroppen, ikke kun i nyrerne. Mutationer i OCRL-genet forårsager Dents sygdom type 2 og er også ansvarlige for en relateret tilstand kaldet Lowes syndrom, som har mere alvorlige symptomer, der påvirker øjnene og hjernen. Forskere arbejder stadig på at forstå, hvorfor OCRL-mutationer primært påvirker nyrerne ved Dents sygdom type 2, i betragtning af at enzymet produceres i mange væv.^[1]

Forskning tyder på, at når et af disse gener er muteret, forstyrres evnen hos de proksimale tubuli til at reabsorbere filtrerede stoffer. Dette fører til de karakteristiske træk ved Dents sygdom, herunder tab af proteiner og calcium i urinen, dannelse af nyresten og det progressive fald i nyrefunktionen over tid.^[5]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for Dents sygdom er at have en familiehistorie med tilstanden. Fordi Dents sygdom nedarves i et X-bundet recessivt mønster, er mænd langt mere tilbøjelige til at udvikle sygdommen end kvinder. Hvis en kvinde er bærer af en mutation i CLCN5- eller OCRL-genet, har hver af hendes sønner 50 procent chance for at arve mutationen og udvikle sygdommen. Tilsvarende har hver af hendes døtre 50 procent chance for at arve mutationen og blive bærer.^[7]

Mænd, der har sygdommen, vil videregive det muterede gen til alle deres døtre og gøre dem til bærere, men vil ikke videregive det til deres sønner, fordi fædre videregiver Y-kromosomet, ikke X-kromosomet, til mandlige afkom. Dette mønster betyder, at sygdommen typisk viser sig hos mænd på tværs af generationer og ofte springer en generation over, hvis den passerer gennem kvindelige bærere, der ikke viser symptomer.^[10]

I nogle tilfælde kan Dents sygdom forekomme som en de novo-mutation, hvilket betyder, at den optræder for første gang i en familie uden nogen tidligere historie med lidelsen. Disse spontane mutationer sker tilfældigt under dannelsen af reproduktive celler eller tidligt i udviklingen og nedarves ikke fra nogen af forældrene.^[7]

Kvindelige bærere af mutationen er normalt asymptomatiske eller har meget milde symptomer. På grund af et fænomen kaldet X-kromosom-inaktivering, hvor et af de to X-kromosomer i kvindelige celler tilfældigt slukkes, kan nogle kvindelige bærere dog manifestere milde træk ved sygdommen. Disse kan omfatte overskydende calcium i urinen og lejlighedsvis nyresten eller mild proteinuri. Det er sjældent, at kvindelige bærere udvikler kronisk nyresygdom, selvom det er blevet dokumenteret i nogle tilfælde.^[2]

Symptomer

Symptomerne på Dents sygdom varierer meget fra person til person, selv inden for samme familie. Nogle personer er kun mildt påvirkede og udvikler måske ikke mærkbare symptomer før voksenalderen, mens andre oplever betydelige problemer begyndende i barndommen. Det mest konsistente fund hos alle berørte mænd er tilstedeværelsen af små proteiner i urinen, en tilstand kendt som lavmolekylær proteinuri. Dette træk er til stede i 100 procent af tilfældene, men det forårsager normalt ingen symptomer og opdages kun gennem specialiseret urintest.^[7]

Et andet kendetegn ved Dents sygdom er hypercalciuri, hvilket betyder, at overdrevne mængder calcium udskilles i urinen. Dette forekommer hos mere end 95 procent af berørte personer. Hypercalciuri kan føre til dannelse af calciumaflejringer i nyrerne, en tilstand kaldet nefrokalcinose, samt tilbagevendende nyresten, kendt som nefrolitiasis. Patienter med overskydende calcium i deres urin kan opleve øget urinmængde og overdreven tørst, når deres kroppe forsøger at fortynde og skylle de høje calciumniveauer ud.^[5]

Nyresten er en almindelig og ofte smertefuld komplikation ved Dents sygdom. Sten kan forårsage episoder med svær smerte, kendt som nyrekolik, som typisk mærkes i ryggen, siderne og den nedre del af maven og kan stråle ned i lysken. Smerten kommer ofte i bølger, bygger op over flere minutter og aftager derefter i et gentaget cyklus. Nyresten kan også forårsage blod i urinen, en tilstand kaldet hæmaturi, som nogle gange kan ses med det blotte øje, men oftere kun opdages under et mikroskop.^[6]

Nogle personer med Dents sygdom udvikler en mere alvorlig form for proksimal tubuli-dysfunktion kendt som Fanconis syndrom. Dette syndrom involverer tab af flere stoffer i urinen, herunder aminosyrer, glukose, fosfat, kalium og bikarbonat. Når fosfatniveauerne i blodet bliver for lave, kan det føre til en knogletilstand kaldet rakitis hos børn eller osteomalaci hos voksne. Rakitis forårsager blødgørelse og svækkelse af knoglerne, hvilket kan resultere i knoglesmerter, hjulbenede ben og besvær med at gå. Hos små børn kan alvorlig rakitis forsinke gangudviklingen, få et barn til at stoppe med at bruge en ekstremitet eller føre til gråd, når barnet løftes op.^[5]

Den progressive nyreskade forårsaget af Dents sygdom fører ofte til kronisk nyresygdom og i sidste ende nyresvigt i slutstadiet (ESRD), en livstruende tilstand, hvor nyrerne ikke længere er i stand til at filtrere affaldsprodukter og overskydende væsker fra kroppen. Mellem 30 og 80 procent af berørte mænd udvikler ESRD, typisk mellem 30 og 50 års alderen, selvom nogle personer ikke når dette stadium før i tresserne eller senere. I nogle tilfælde forbliver nyrefunktionen stabil gennem hele livet.^[2]

Dents sygdom type 2, forårsaget af mutationer i OCRL-genet, kan være forbundet med yderligere symptomer ud over nyreproblemer. Disse kan omfatte mild intellektuel funktionsnedsættelse, reduceret muskeltonus kendt som hypotoni, og uklarhed af øjets linse kaldet grå stær. Den grå stær ved Dents sygdom type 2 er dog normalt subklinisk, hvilket betyder, at den ikke påvirker synet og kun opdages under en øjenundersøgelse. Berørte personer kan også have forhøjede niveauer af visse muskelenzymer i deres blod, såsom kreatinfosfokinas og laktatdehydrogenase, selv uden mærkbare muskelsymptomer.^[1]

Vækstrestriktion og kort statur ses også hos nogle patienter med Dents sygdom. I visse tilfælde er humant væksthormonbehandling blevet brugt til at håndtere vækstsvigt uden at påvirke nyrefunktionen negativt.^[2]

Forebyggelse

Fordi Dents sygdom er en genetisk tilstand, kan den ikke forebygges i traditionel forstand. Hvis der imidlertid er en kendt familiehistorie med sygdommen, kan genetisk rådgivning hjælpe kommende forældre med at forstå risikoen for at overføre mutationen til deres børn. Når en mor er en kendt bærer af CLCN5- eller OCRL-mutationen, har hvert af hendes børn 50 procent chance for at arve genet. Mandlige børn, der arver mutationen, vil udvikle sygdommen, mens kvindelige børn, der arver den, bliver bærere.^[7]

For familier med en kendt historie med Dents sygdom kan molekylær genetisk testning bekræfte, om en mutation er til stede. Kvindelige slægtninge til berørte mænd kan vælge at gennemgå testning for at afgøre, om de er bærere. Disse oplysninger kan være værdifulde for familieplanlægning og for at overvåge eventuelle milde symptomer, der kan udvikle sig hos kvindelige bærere.^[2]

Selvom den underliggende sygdom ikke kan forebygges, kan der tages skridt til at reducere risikoen for komplikationer og bremse progressionen af nyreskade. Livsstilsændringer spiller en vigtig rolle i håndteringen af sygdommen. At opretholde god hydrering er essentielt, da indtagelse af rigeligt vand hjælper med at fortynde urinen og reducere koncentrationen af calcium, hvilket gør det mindre sandsynligt, at nyresten dannes. En lavt-salt kost anbefales også, fordi overskydende salt i kosten kan øge calciumudskillelsen i urinen.^[7]

Patienter med Dents sygdom bør være forsigtige med medicin, der kan skade nyrerne. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) såsom ibuprofen, naproxen og aspirin bør undgås, når det er muligt, da disse lægemidler kan forringe nyrefunktionen. Visse antibiotika kan også være skadelige for nyrerne, så det er vigtigt for patienter at informere deres sundhedsudbydere om deres diagnose, inden de starter ny medicin. På samme måde kan kontrastfarvestoffer, der bruges i diagnostiske billeddannelsestest såsom CT-scanninger, MR-scanninger og angiografier, være giftige for nyrerne, og alternative billedmetoder bør overvejes, når det er muligt.^[7]

For personer diagnosticeret med Dents sygdom er regelmæssig overvågning afgørende. Årlige urintest for at måle protein- og calciumniveauer sammen med periodiske blodprøver for at vurdere nyrefunktionen kan hjælpe med at opdage forværring af nyreskade tidligt. Tidlig identifikation af faldende nyrefunktion muliggør rettidig intervention og justeringer af behandlingsstrategier.^[2]

Patofysiologi

For at forstå, hvordan Dents sygdom forstyrrer normal nyrefunktion, er det nyttigt at vide, hvordan sunde nyrer fungerer. Hver nyre indeholder omkring en million små filtreringsenheder kaldet nefroner. Hvert nefron består af et filter kaldet en glomerulus og et langt rør kaldet en tubuli. Blod filtreres kontinuerligt gennem glomerulus, som fjerner overskydende vand, affaldsprodukter og små molekyler, mens blodceller og store proteiner holdes i blodbanen. Denne filtreringsproces producerer en væske kaldet primærurin.^[3]

Tubuli, især den proksimale del tættest på glomerulus, er ansvarlige for at reabsorbere værdifulde stoffer fra primærurinen tilbage i blodbanen. Disse stoffer omfatter vand, elektrolytter såsom natrium, kalium, calcium og fosfat samt glukose, aminosyrer og små proteiner. Tubuli regulerer også kroppens syre-base-balance. Denne reabsorptionsproces sikrer, at kroppen bevarer de næringsstoffer og mineraler, den har brug for, mens den udskiller affaldsprodukter og overskydende stoffer i den endelige urin.^[3]

Ved Dents sygdom forstyrrer mutationer i CLCN5- eller OCRL-genet den normale funktion af de proksimale tubuli. CLCN5-genet producerer et protein kaldet ClC-5, som er en klorid- og brintionudveksler placeret i membranerne af celler i de proksimale tubuli. Dette protein er essentielt for at skabe det rette miljø inde i cellekamre kaldet endosomer, som bruges til at transportere og behandle de stoffer, der reabsorberes. Når ClC-5 er fraværende eller funktionsnedsættende, kan endosomerne ikke arbejde korrekt, og reabsorptionen af proteiner, calcium, fosfat og andre stoffer er forringet.^[5]

OCRL-genet producerer et enzym, der behandler specifikke fedtstoffer i cellemembraner. Dette enzym er involveret i at kontrollere formen og bevægelsen af cellulære strukturer, herunder dem, der er involveret i reabsorptionsprocessen. Når OCRL-enzymet er defekt, forstyrrer det den normale transport af materialer i celler, hvilket fører til lignende problemer med reabsorption i de proksimale tubuli.^[1]

Svigtet af de proksimale tubuli til at reabsorbere små proteiner resulterer i lavmolekylær proteinuri, kendetegnet ved Dents sygdom. På samme måde fører manglende evne til at reabsorbere calcium til hypercalciuri. Når overdrevent calcium forbliver i urinen, kan det krystallisere og danne calciumaflejringer i nyrevævet, hvilket forårsager nefrokalcinose, eller klumpe sammen for at danne nyresten.^[5]

Over tid fører den kroniske tilstedeværelse af høje calciumniveauer i urinen, dannelsen af sten og calciumaflejringer samt den vedvarende belastning på nyrerne til progressiv nyreskade. Nyrevævet bliver arret, og nyrernes filtreringskapacitet falder gradvist, hvilket i sidste ende resulterer i kronisk nyresygdom og i mange tilfælde nyresvigt i slutstadiet.^[2]

Hos nogle patienter er dysfunktionen af de proksimale tubuli mere omfattende, hvilket fører til et generaliseret tab af flere stoffer i urinen. Denne tilstand, kaldet Fanconis syndrom, resulterer i lave blodniveauer af fosfat, som er nødvendigt for knoglehelbredet. Lave fosfatniveauer forårsager rakitis eller osteomalaci, knoglesygdomme karakteriseret ved bløde, svage knogler, der kan blive deformerede eller smertefulde.^[5]

Det er stadig uklart, hvorfor mutationer i OCRL-genet, som producerer et protein, der er aktivt i hele kroppen, primært påvirker nyrerne ved Dents sygdom type 2. De samme genmutationer kan også forårsage Lowes syndrom, en mere alvorlig tilstand, der påvirker øjne, hjerne og nyrer. Forskere mener, at der kan være et kontinuum af sygdomssværhedsgrad afhængigt af den specifikke mutation, og hvor alvorligt den påvirker funktionen af OCRL-enzymet.^[5]