CADASIL er en sjælden arvelig sygdom, der opstår, når fortykkede blodkarsvægge reducerer blodgennemstrømningen til hjernen, hvilket fører til slagtilfælde, migræne og progressiv kognitiv tilbagegang, som i sidste ende kan resultere i demens.

Hvad er CADASIL?

CADASIL står for cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati. Dette lange navn beskriver, hvad der sker i kroppen under denne tilstand. Cerebral henviser til hjernen, hvor sygdommen primært påvirker kroppen. Autosomal dominant beskriver, hvordan tilstanden nedarves, hvilket betyder, at kun én kopi af et unormalt gen fra den ene forælder kan forårsage lidelsen. Arteriopati betyder, at der er en sygdom, som påvirker arterierne, de blodkar der transporterer blod rundt i kroppen. Subkortikale infarkter er små områder af dødt væv under hjernens ydre lag, forårsaget af manglende blodforsyning. Leukoencefalopati henviser til beskadigelse af hjernens hvide substans, som indeholder nervefibre, der hjælper forskellige dele af hjernen med at kommunikere med hinanden.

CADASIL betragtes som den mest almindelige form for arvelig slagtilfældesygdom. Tilstanden påvirker primært små og mellemstore blodkar i hjernens hvide substans. Når disse blodkar bliver beskadiget, kan de ikke levere nok ilt og næringsstoffer til hjernevævet, hvilket fører til de forskellige symptomer, som mennesker med CADASIL oplever.

Dette er en progressiv tilstand, hvilket betyder, at symptomerne typisk forværres over tid. Selvom sygdommen er til stede fra fødslen på grund af genetiske mutationer, viser de fleste mennesker ikke tegn på sygdom, før de når voksenalderen. Den hastighed, hvormed sygdommen udvikler sig, kan variere betydeligt fra person til person, selv inden for samme familie.

Hvem får CADASIL?

CADASIL kan ramme alle uanset køn, race eller etnicitet. Lidelsen er blevet identificeret i familier fra hele verden, herunder europæiske, amerikanske, mellemøstlige, afrikanske og asiatiske befolkninger. Både mænd og kvinder påvirkes lige meget af denne tilstand.

Fordi CADASIL er en sjælden sygdom, og fordi den ofte fejldiagnosticeres eller forbliver ukendt, har det været udfordrende at fastslå dens nøjagtige hyppighed i den generelle befolkning. Undersøgelser har estimeret forskellige prævalensrater afhængigt af den undersøgte population. En undersøgelse fandt en prævalens på cirka 2 tilfælde pr. 100.000 voksne for genetisk bekræftet CADASIL, selvom forskere mener, at det faktiske antal mennesker, der bærer mutationer, kan være højere, muligvis omkring 4 tilfælde pr. 100.000 voksne.^[1]

Nyere storskalede genetiske undersøgelser har antydet, at mutationer forbundet med CADASIL kan være mere almindelige end tidligere antaget, med nogle estimater så høje som 3 til 4 tilfælde pr. 1.000 mennesker. Dette højere antal kan omfatte mennesker med mildere former af sygdommen, som aldrig udvikler alvorlige symptomer eller får en diagnose. Hyppigheden af sygdomsfremkaldende mutationer ser ud til at være højere i visse asiatiske befolkninger sammenlignet med europæiske befolkninger, selvom CADASIL er dokumenteret på alle kontinenter.^[1]

Hvad forårsager CADASIL?

CADASIL forårsages af mutationer i et gen kaldet NOTCH3, som er placeret på kromosom 19. Dette gen giver instruktioner til at fremstille et protein, der sidder på overfladen af glatte muskelceller, som er de celler, der omgiver og understøtter blodkar. NOTCH3-proteinet spiller en vigtig rolle i den normale funktion af disse muskelceller.

Når mutationer opstår i NOTCH3-genet, bliver det protein, det producerer, unormalt. Dette defekte protein ophobes i væggene af små og mellemstore blodkar i hele kroppen, særligt i hjernen. Over tid forårsager denne ophobning, at blodkarsvæggene bliver tykke og beskadigede. De glatte muskelceller, som normalt hjælper karrene med at fungere korrekt, dør gradvist, og karrene selv bliver i stigende grad beskadigede.^[1]

Efterhånden som blodkarrene forringes, kan de ikke længere effektivt levere blod til hjernevævet. Denne reducerede blodgennemstrømning betyder, at dele af hjernen modtager for lidt ilt og næringsstoffer til at overleve, hvilket fører til vævsdød i små områder i hele hjernen. Denne proces påvirker især den hvide substans, som er vævet i hjernen bestående af nervefibre dækket af en beskyttende belægning.

I de fleste tilfælde nedarves CADASIL fra en forælder, som også har tilstanden eller bærer mutationen. Fordi den følger et autosomalt dominant arvemønster, behøver kun den ene forælder at have mutationen for, at et barn kan arve den. Hvert barn af en ramt forælder har 50 procents chance for at arve det muterede gen. I sjældne tilfælde kan CADASIL dog opstå på grund af en spontan genetisk mutation, der sker af ukendte årsager, hvilket betyder, at ingen af forældrene bærer mutationen.^[1]

Risikofaktorer for CADASIL

Den primære risikofaktor for at udvikle CADASIL er at have en familiehistorie med tilstanden. Hvis den ene forælder har CADASIL eller bærer NOTCH3-mutationen, har hvert af deres børn en chance på én ud af to for at arve den genetiske ændring. Dette betyder, at søskende, forældre og børn af personer med CADASIL bør være opmærksomme på deres potentielle risiko.

Selvom det er nødvendigt at have den genetiske mutation for at udvikle CADASIL, har forskning vist, at visse livsstilsfaktorer og helbredstilstande kan påvirke, hvornår symptomerne begynder, og hvor hurtigt sygdommen udvikler sig. Undersøgelser har vist, at almindelige risikofaktorer for slagtilfælde, især rygning og højt blodtryk, er forbundet med tidligere debut af slagtilfælde og en hurtigere hastighed af hjerneskade synlig på billeddiagnostiske scanninger hos mennesker med CADASIL.^[1]

Rygning ser ud til at have en særligt betydelig negativ indvirkning på progressionen af CADASIL. Personer med CADASIL, der ryger, har en tendens til at opleve slagtilfælde i yngre aldre sammenlignet med ikke-rygere med tilstanden. Tilsvarende kan ukontrolleret højt blodtryk accelerere skaden på allerede sårbare blodkar i hjernen.

Andre kardiovaskulære risikofaktorer såsom højt kolesterol, diabetes, fedme og fysisk inaktivitet kan også bidrage til dårligere resultater ved CADASIL, selvom disse ikke er blevet undersøgt så omfattende som rygning og blodtryk. Disse faktorer forårsager ikke CADASIL i sig selv, men de ser ud til at forværre den underliggende blodkarsskade og kan udløse symptomer til at vise sig tidligere i livet.

Symptomer og hvordan de påvirker dagligdagen

Symptomerne på CADASIL begynder typisk at vise sig mellem 20 og 40 års alderen, selvom denne timing varierer betydeligt. Nogle mennesker bemærker muligvis ikke nogen symptomer, før de er 50 eller 60 år gamle, mens symptomer sjældent kan begynde i barndommen. Den mest almindelige alder for symptomer til først at vise sig er i midten af 30’erne til midten af 40’erne.

Migrænehovedpine, ofte ledsaget af en aura (sensoriske forstyrrelser, der opstår før eller under hovedpinen, såsom at se blinkende lys eller opleve prikkende fornemmelser), er ofte det første symptom, folk bemærker. Disse migræner kan være alvorlige og invaliderende. Auraen kan omfatte synsforstyrrelser som lyse eller farvede lys, sensoriske ændringer såsom prikken, taleproblemer som vanskeligheder med at finde ord, eller endda midlertidig svaghed eller forvirring. Ikke alle med CADASIL oplever migræne, men de forekommer hos en betydelig del af de berørte personer.^[1]

Slagtilfælde og forbigående iskæmiske anfald, nogle gange kaldet mini-slagtilfælde eller TIA’er, er den hyppigste og mest alvorlige manifestation af CADASIL, som påvirker cirka 85 procent af de mennesker, der udvikler symptomer. Disse opstår typisk uden de traditionelle risikofaktorer, der normalt ses ved almindelige slagtilfælde. Slagtilfældene ved CADASIL er normalt lakunære slagtilfælde, som er små slagtilfælde, der opstår dybt inde i hjernen snarere end på dens overflade. Den gennemsnitlige alder, hvor disse iskæmiske episoder begynder, er omkring 46 år, selvom de kan forekomme hvor som helst fra 30 til 70 års alderen.^[1]

Almindelige symptomer fra disse slagtilfælde omfatter pludselig svaghed eller følelsesløshed på den ene side af kroppen, vanskeligheder med balance og koordination, eller problemer med bevægelse. Disse slagtilfælde opstår ofte uden advarsel og kan ske gentagne gange over tid. Selv når slagtilfælde er “tavse”, hvilket betyder, at de ikke forårsager åbenlyse symptomer på det tidspunkt, de opstår, forårsager de stadig kumulativ skade på hjernen.

Progressiv tilbagegang i hukommelse og tænkeevner er en anden vigtig egenskab ved CADASIL. Denne kognitive svækkelse forværres typisk gradvist over år og årtier. Folk kan have vanskeligheder med opmærksomhed, problemløsning, planlægning af komplekse opgaver eller hurtig behandling af information. Hukommelsesproblemer, især korttidshukommelse, bliver mere og mere mærkbare. Denne progressive kognitive tilbagegang fører ofte til vaskulær demens, en type demens forårsaget af reduceret blodgennemstrømning til hjernen. Ved 65 års alderen vil de fleste personer med CADASIL have betydelig kognitiv svækkelse eller demens.^[1]

Psykiske sundhedsændringer er også almindelige ved CADASIL og kan i væsentlig grad påvirke livskvaliteten. Depression forekommer ofte og kan vise sig, før andre symptomer bliver åbenlyse. Folk kan også opleve apati, hvilket betyder, at de mister interessen for aktiviteter, de engang nød, og mangler motivation. Angst, irritabilitet og i sjældne tilfælde bipolar lidelse er også blevet rapporteret. Nogle personer kan opleve ændringer i personlighed eller adfærd over tid.

Mindre almindelige symptomer omfatter kramper, synsproblemer såsom synsfeltdefekter, langsomme bevægelser og rysten, der ligner Parkinsons sygdom, episoder af forvirring eller endda koma forårsaget af akut encefalopati (pludselig dysfunktion af hjernen), og pludseligt indsættende svimmelhed med kvalme, opkastning og gangbesvær. Nogle mennesker kan udvikle vanskeligheder med at kontrollere deres blære eller opleve problemer med deres gang, selv uden at have haft et åbenlyst slagtilfælde.^[1]

Kombinationen og alvoren af symptomerne varierer meget fra person til person, selv blandt familiemedlemmer, der deler den samme genetiske mutation. Denne variation gør det svært at forudsige nøjagtigt, hvordan CADASIL vil påvirke et bestemt individ. Dog er det generelle mønster et af langsom progression, hvor symptomerne gradvist forværres over mange år.

Forebyggelse og risikoreduktion

Fordi CADASIL er en genetisk lidelse, er der ingen måde at forhindre nogen, der bærer mutationen, i at udvikle tilstanden. Der er dog vigtige skridt, som mennesker med CADASIL kan tage for potentielt at bremse sygdomsprogression og reducere risikoen for slagtilfælde og andre komplikationer.

For personer med CADASIL er kontrol af kardiovaskulære risikofaktorer ekstremt vigtig. Håndtering af højt blodtryk er en topprioritet, da ukontrolleret hypertension kan forværre skaden på allerede sårbare blodkar. Personer med CADASIL bør få deres blodtryk tjekket regelmæssigt og arbejde sammen med deres læge om at holde det inden for et sundt område gennem livsstilsændringer eller medicin, hvis det er nødvendigt.^[1]

Rygestop er kritisk vigtigt for alle med CADASIL, der ryger. Forskning viser tydeligt, at rygning er forbundet med tidligere debut af slagtilfælde og øget hastighed af hjerneskade ved CADASIL. At stoppe med at ryge i enhver alder kan hjælpe med at beskytte hjernen mod yderligere skade.

Opretholdelse af sunde kolesterol- og blodsukkerniveauer anbefales også. Selvom disse faktorer ikke er blevet undersøgt så omfattende ved CADASIL som ved almindeligt slagtilfælde, bidrager de til den overordnede vaskulære sundhed. Dette inkluderer at følge en hjertesund kost, opretholde en sund vægt og tage medicin, hvis det er ordineret af en læge.

Regelmæssig fysisk træning tilskyndes som en del af en aktiv livsstil. Træning understøtter den overordnede kardiovaskulære sundhed og kan hjælpe med at opretholde kognitiv funktion. Personer med CADASIL bør dog diskutere passende træningsniveauer med deres sundhedsudbyder, især hvis de har oplevet slagtilfælde eller har andre begrænsninger.

Til familieplanlægningsformål kan mennesker med CADASIL eller dem, der har en familiehistorie med tilstanden, ønske at konsultere en genetisk rådgiver. Genetisk test kan afgøre, om nogen bærer NOTCH3-mutationen, før symptomer viser sig. Denne information kan hjælpe individer med at træffe informerede beslutninger om at få børn og forstå deres børns risiko. Prænatal test og præimplantationsgenetisk diagnostik er muligheder for par, der er bekymrede for at overføre CADASIL til deres børn, selvom disse er personlige beslutninger, der bør diskuteres med genetiske rådgivere og sundhedsudbydere.^[1]

Mental sundhedspleje er et vigtigt, men ofte overset aspekt af forebyggelse. Fordi depression og andre humørsygdomme er almindelige ved CADASIL, er det vigtigt at søge behandling for disse tilstande for den overordnede livskvalitet. Dette kan omfatte rådgivning, kognitiv adfærdsterapi eller medicin mod depression og angst.

Hvordan sygdommen ændrer kroppen

At forstå, hvad der sker inde i kroppen under CADASIL, hjælper med at forklare, hvorfor symptomer opstår, og hvorfor de udvikler sig over tid. Sygdommen begynder på det molekylære niveau med unormalt NOTCH3-protein, men dens virkninger bliver til sidst synlige i hjernens struktur og funktion.

Det grundlæggende problem ved CADASIL er den progressive skade på små og mellemstore arterier, især i hjernen. Det unormale NOTCH3-protein ophobes i væggene af disse blodkar og danner granulære aflejringer, der kan ses under særlig mikroskopi. Denne ophobning påvirker de glatte muskelceller, som normalt hjælper blodkarrene med at opretholde deres form og regulere blodgennemstrømningen.^[1]

Efterhånden som sygdommen udvikler sig, undergår disse glatte muskelceller ændringer og dør til sidst. Blodkarsvæggene bliver fortykkede og stive, en proces kaldet hypertrofi. Karrene mister deres evne til at udvide sig og trække sig sammen normalt som reaktion på hjernens skiftende behov for blodgennemstrømning. De fortykkede vægge indsnævrer også rummet inde i karrene, hvorigennem blodet kan strømme, hvilket reducerer mængden af blod, der når hjernevævet.

Denne kompromitterede blodforsyning fører til kronisk underperfusion af hjernen, hvilket betyder, at hjernevævet konsekvent modtager mindre blod, end det har brug for til at fungere optimalt. Forskning har vist, at hos mennesker med CADASIL er cerebral blodgennemstrømning, blodvolumen, glukoseudnyttelse og karrenes evne til at reagere på ændringer i efterspørgslen alle svækket. Hjernen fungerer i det væsentlige i en tilstand af kronisk mild ilt- og næringsstofmangel.^[1]

Når blodgennemstrømningen bliver kritisk reduceret i et bestemt område, dør hjernevævet i den region og skaber det, der kaldes et infarkt. Ved CADASIL opstår disse infarkter typisk i de subkortikale regioner, som er områderne dybt inde i hjernen under den ydre cortex. Disse små infarkter akkumuleres over tid, selv når de ikke forårsager mærkbare symptomer i det øjeblik, de opstår.

Hjernens hvide substans er særligt sårbar ved CADASIL. Hvid substans består af nervefibre dækket af myelin, en fedtagtig beskyttende belægning, der hjælper signaler med at rejse hurtigt mellem forskellige dele af hjernen. Reduceret blodgennemstrømning beskadiger både nervefibrene og myelinen, hvilket fører til leukoencefalopati. Denne skade forstyrrer forbindelserne mellem forskellige hjerneregioner og interfererer med kognitive funktioner, bevægelse og andre neurologiske processer.

Over tid fører den akkumulerede skade til hjerneatrofi, hvilket betyder, at hjernevævet faktisk skrumper. Dette kan ses på billeddiagnostiske scanninger som forstørrede væskefyldte rum inden i hjernen. Det progressive tab af hjernevæv og forbindelser forklarer, hvorfor kognitiv tilbagegang forværres gradvist, og hvorfor folk til sidst udvikler demens.

De beskadigede blodkar bliver også skrøbelige og tilbøjelige til små blødninger, kaldet cerebrale mikroblødninger. Disse små hæmoragier kan påvises på visse typer af hjernebilleddiagnostiske scanninger. Selvom hver enkelt mikroblødning er lille, bidrager deres akkumulering over tid til hjerneskade.

Interessant nok, mens CADASIL primært forårsager symptomer relateret til hjernen, sker blodkarsændringerne i hele kroppen. De samme unormale proteinaflejringer kan findes i blodkar i huden og andre organer. Dette er grunden til, at læger nogle gange kan diagnosticere CADASIL ved at undersøge en lille prøve af hud under et mikroskop og lede efter de karakteristiske proteinaflejringer i hudens blodkar.^[1]