BK-virusinfektion er en almindelig barndomssygdom, som normalt går ubemærket hen, men den kan blive en alvorlig bekymring for mennesker, der har fået organtransplantationer, især nyretransplantationer. Efter den første infektion forbliver virussen hvilende i kroppen hele livet, kun for potentielt at blive reaktiveret, når immunsystemet svækkes af medicin eller sygdom.

Epidemiologi

BK-virusinfektion er bemærkelsesværdigt udbredt i hele den menneskelige befolkning. De fleste mennesker møder denne virus i deres barndomsår, ofte uden nogensinde at vide, at de blev inficeret. Forskning tyder på, at en betydelig del af voksne bærer antistoffer mod BK-virus, hvilket indikerer tidligere eksponering. En undersøgelse af raske bloddonorer fandt, at cirka 82% testede positivt for antistoffer mod virussen, hvilket viser, hvor almindelig denne infektion virkelig er.^[2]

Virussen påvirker mennesker på tværs af alle befolkningsgrupper i barndommen, men dens kliniske betydning opstår primært i specifikke voksne befolkningsgrupper. Blandt nyretransplantationsmodtagere udgør virussen en særlig udfordring. Mellem 1% og 10% af mennesker, der modtager nyretransplantationer, udvikler en tilstand kaldet BK-virus-associeret nefropati, hvilket betyder nyreskade forårsaget af virussen. Af dem, der udvikler denne komplikation, kan op til 80% miste deres transplanterede nyre.^[2] Tilstanden kan opstå på varierende tidspunkter efter transplantationen, fra så tidligt som flere dage til så sent som fem år efter proceduren.^[2]

Omfanget af organtransplantation på verdensplan gør BK-virus til en betydelig bekymring. I Det Forenede Kongerige blev der udført 2.263 nyretransplantationsprocedurer i 2021 og 2022. USA nåede et rekordhøjt antal på 25.487 nyretransplantationer i 2021. Når man overvejer knoglemarv eller stamcelletransplantationer, er tallene lige så betydelige, med næsten 5.000 procedurer årligt i USA, cirka 4.000 i Det Forenede Kongerige og over 32.000 på tværs af Europa som helhed. Med BK-virus, der påvirker op til 15% af transplantationspatienter, er de folkesundhedsmæssige konsekvenser betydelige.^[5]

Årsager

BK-virus tilhører en familie af vira kaldet Polyomaviridae, som er dobbeltstrenget DNA-vira. Virussen blev først opdaget og isoleret i 1971 fra en patient, der havde modtaget en nyretransplantation. Denne patient, en 39-årig mand med initialerne B.K., udviklede en forsnævring af urinlederen efter sin transplantation, hvilket førte forskere til at identificere denne nye virus.^[2]

Den første infektion med BK-virus opstår typisk i barndommen. På dette stadium kan virussen producere symptomer, der ligner en mild forkølelse eller luftvejsinfektion, eller den kan ikke forårsage nogen mærkbare symptomer overhovedet. Mange børn oplever deres første møde med BK-virus uden, at deres forældre eller læger nogensinde indser, at en infektion har fundet sted. Efter denne primære infektion forlader virussen ikke kroppen. I stedet rejser den til nyrerne og urinvejene, hvor den etablerer det, der kaldes en latent infektion, hvilket betyder, at den forbliver til stede, men inaktiv, som en sovende tilstedeværelse, der ikke forårsager nogen skade.^[4]

Virussen forbliver i denne hvilende tilstand i cellerne, der beklæder nyrerne og urinvejene, for resten af en persons liv. Det menes, at op til 80% af den generelle befolkning bærer denne latente form af BK-virus uden nogensinde at opleve nogen problemer.^[2] Virussen bliver kun problematisk, når noget forstyrrer kroppens evne til at holde den under kontrol, hvilket typisk sker, når immunsystemet svækkes eller undertrykkes.

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle betydelig BK-virusinfektion er immunsuppression, hvilket betyder at have et svækket immunsystem. Immunsystemet holder normalt den hvilende BK-virus i skak og forhindrer den i at blive aktiv og forårsage problemer. Når dette overvågningssystem kompromitteres, kan virussen “vågne” og begynde at formere sig igen.^[4]

Nyretransplantationsmodtagere står over for den højeste risiko for BK-viruskomplikationer. Efter at have modtaget en ny nyre skal disse patienter tage kraftige lægemidler kaldet immunsuppressiva for at forhindre deres krop i at afstøde det donerede organ. Disse lægemidler dæmper bevidst immunresponsen, hvilket er nødvendigt for at beskytte den transplanterede nyre mod at blive angrebet som fremmed væv. Men denne samme undertrykkelse af immunsystemet skaber en mulighed for, at den hvilende BK-virus kan reaktiveres. Virussen reaktiveres mest almindeligt inden for det første år efter transplantationen, selvom det kan forekomme senere.^[4]

Knoglemarv eller stamcelletransplantationsmodtagere står også over for forhøjet risiko for BK-virus-relaterede komplikationer, selvom manifestationerne adskiller sig fra dem, der ses hos nyretransplantationspatienter. I denne befolkning er BK-virus især forbundet med en tilstand kaldet hæmoragisk cystitis, som er betændelse og blødning i blæren.^[2]

Andre faktorer, der kan øge risikoen, omfatter højere alder og mandligt køn. Skader på nyrerne kan også udløse virusaktivering. Mennesker med langvarige sygdomme, der svækker immunsystemet, såsom diabetes eller erhvervet immundefekt syndrom, kan også være mere modtagelige for BK-virusreaktivering.^[6] Derudover kan mennesker, der aldrig mødte virussen i barndommen og derefter modtager et organ fra en donor, der bærer virussen, være i øget risiko for at udvikle infektion.^[4]

Symptomer

Symptomerne på BK-virusinfektion varierer dramatisk afhængigt af, om det er en primær infektion i barndommen eller en reaktivering hos en immunsupprimeret person. Under den første barndomsinfektion er symptomerne typisk milde og let oversete. De kan ligne en almindelig forkølelse eller øvre luftvejsinfektion, med måske lidt feber. Fordi disse symptomer er så uspecifikke og milde, indser de fleste mennesker aldrig, at de er blevet inficeret med BK-virus.^[2]

Hos immunsvækkede individer, især transplantationsmodtagere, ændrer billedet sig betydeligt. Mange mennesker med BK-virusreaktivering oplever ingen symptomer overhovedet, og infektionen opdages kun gennem rutinemæssige blod- eller urinprøver under overvågning efter transplantation. Når virussen opdages, fordi nyrefunktionen begynder at falde, kan læger udføre yderligere test selv uden tydelige symptomer.^[4]

Når symptomer viser sig hos transplantationsmodtagere, kan de være ganske varierede og nogle gange alvorlige. Nyretransplantationspatienter kan opleve tegn på faldende nyrefunktion, som læger opdager gennem en progressiv stigning i en blodmarkør kaldet serum-kreatinin. Laboratorieanalyse af urin kan afsløre abnormiteter, herunder renale tubulære celler og inflammatoriske celler, som indikerer nyreskade.^[2]

Nogle patienter udvikler urinvejssymptomer, herunder at lade mere vand end normalt, opleve en brændende fornemmelse eller smerte under vandladning eller bemærke, at deres urin ser brun eller rødlig ud. Disse symptomer afspejler betændelse og skade på urinvejssystemet. Knoglemarvstransplantationsmodtagere kan opleve hæmoragisk cystitis, som forårsager synligt blod i urinen sammen med betydelig blæreubehag.^[6]

Yderligere symptomer, der kan forekomme i alvorlige tilfælde, omfatter maveproblemer, muskelsmerter eller svaghed, sløret syn, hoste, forkølelse eller vejrtrækningsbesvær og i sjældne tilfælde kramper. Virussen er også blevet forbundet med forsnævring af urinlederne, rørene der bærer urin fra nyrerne til blæren, og med en type nyrebetændelse kaldet interstitiel nefritis.^[2] Der har været rapporter om, at BK-virus blev påvist i prøver fra kvinder, der oplevede spontan abort, selvom virussen var til stede uden at forårsage tydelige kliniske symptomer.^[2]

Forebyggelse

Forebyggelse af BK-virusinfektion i den generelle befolkning er i øjeblikket ikke mulig, fordi virussen er så udbredt, og den første infektion typisk forekommer i barndommen gennem person-til-person transmission. Men for transplantationsmodtagere er der blevet udviklet og testet flere forebyggelsesstrategier for at reducere risikoen for alvorlige BK-viruskomplikationer.

Den mest effektive forebyggelsesstrategi, der i øjeblikket er tilgængelig, er intensiv screening og overvågning. Transplantationscentre har udviklet protokoller, der involverer regelmæssig testning for BK-virus i blodet og urinen hos transplantationsmodtagere. Disse screeningsprogrammer begynder typisk en måned efter transplantationen, med månedlig testning i de første seks måneder, efterfulgt af testning hver tredje måned indtil to år efter transplantation. Denne årvågne tilgang giver læger mulighed for at opdage virussen tidligt, før den forårsager betydelig skade på det transplanterede organ.^[5]

Når screening opdager BK-virus i urinen, kaldet viruri, eller i blodet, kaldet viræmi, kan læger gribe ind tidligt ved at reducere patientens immunsuppressive lægemidler. Denne reduktion giver immunsystemet mulighed for at genvinde nok styrke til at bekæmpe virussen, mens det stadig opretholder beskyttelse af det transplanterede organ. Undersøgelser har vist, at intensive screeningsprogrammer efterfulgt af tidlig reduktion af immunsuppression kan forhindre nyretransplantattab og betydeligt mindske mængden af virus i blodet et år efter transplantation.^[3]

Nogle centre har undersøgt brugen af antibiotika kaldet fluorokinoloner til forebyggelse af BK-virusinfektion. Men forskning har fundet, at fluorokinolonprofylakse og behandling ikke giver nogen fordel i forebyggelsen af BK-virusinfektion hos nyretransplantationsmodtagere.^[3] Forskere arbejder fortsat på at udvikle nye forebyggende tilgange, herunder den potentielle brug af intravenøst immunoglobulin, som indeholder antistoffer, der kan hjælpe med at neutralisere virussen.^[3]

Patofysiologi

At forstå, hvordan BK-virus forårsager sygdom, kræver et kig på, hvad der sker på celle- og vævsniveau. Efter den første barndomsinfektion etablerer BK-virus latens i specifikke celler i nyrerne og urinvejene. Virussen favoriserer især celler kaldet renale tubulære celler og celler i slimhinden i urinvejene kaldet uroepitelium. På disse steder forbliver virussen hvilende, med dens genetiske materiale til stede i cellekernerne, men ikke aktivt producerer nye viruspartikler.^[8]

Når immunsuppression opstår, såsom efter organtransplantation, skifter balancen mellem virussen og immunsystemet. Uden tilstrækkelig immunovervågning begynder den hvilende virus at replikere igen. Virussen begynder at producere nye virale partikler, som først kan påvises i urinen, efterhånden som virale komponenter udskilles fra inficerede celler. Dette stadium kaldes viruri. Efterhånden som replikationen fortsætter og intensiveres, spreder virussen sig over vævslinjen kaldet interstitium i nyren. Inden for et par uger kan virale partikler passere ind i de små blodkar kaldet kapillærer, hvilket fører til viræmi, hvor virussen kan påvises i blodbanen.^[5]

I nyrerne hos transplantationsmodtagere forårsager aktiv BK-virusreplikation direkte skade på de tubulære celler, hvor virussen replikerer. Når patologer undersøger nyrevæv under mikroskopet, kan de se inficerede celler, der har et karakteristisk udseende. Disse celler indeholder inklusionslegemer, som er tætte akkumuleringer af virale partikler i cellekernerne. De inficerede celler kaldes nogle gange “lokkeceller”, fordi deres udseende kan forveksles med kræftceller på grund af deres unormale nukleare karakteristika.^[2]

Efterhånden som infektionen skrider frem, udløser den en inflammatorisk respons i nyrevævet, hvilket fører til det, der kaldes BK-virus-associeret nefropati. Nyrevævet bliver infiltreret med inflammatoriske celler, og den normale arkitektur af nyretubuli bliver forstyrret. Hvis det ikke kontrolleres, forårsager denne proces progressiv ardannelse og tab af nyrefunktion. Skaden kan være så alvorlig, at den transplanterede nyre fejler fuldstændigt, hvilket kræver, at patienten vender tilbage til dialyse.^[7]

Hos knoglemarvstransplantationsmodtagere adskiller patofysiologien sig noget. Virussen påvirker primært blæreslimhinden og forårsager hæmoragisk cystitis. Blærevævet bliver betændt og skrøbeligt, hvilket fører til blødning, der kan variere fra mikroskopisk blod i urinen til alvorlig, synlig blødning, der kan kræve medicinsk indgreb. De beskadigede blodkar i blærevæggen lækker blod ind i urinen, og betændelsen forårsager smerte og urintrang.^[10]

Virussen kan også forårsage forsnævring af urinlederne gennem en proces med betændelse og efterfølgende ardannelse. Denne tilstand, kaldet ureteral stenose, kan obstruere flowet af urin fra nyren til blæren, hvilket potentielt forårsager tilbageløb af urin og yderligere nyreskade. Den kroniske betændelse og vævsskade udløst af virussen skaber arvæv, der progressivt indsnævrer disse tubulære strukturer.^[2]

På molekylært niveau forstyrrer BK-virusreplikation normale cellulære funktioner. Virussen kaprer cellens maskineri til at producere virale proteiner og replikere viralt DNA. Denne proces fører til sidst til celledød, hvilket frigiver flere virale partikler, der kan inficere tilstødende celler. Cyklussen fortsætter og spreder infektionen gennem vævet, hvis immunsystemet ikke kan montere et effektivt respons for at indeholde den. Rollen af cellulær immunitet, især T-celler, er afgørende for at kontrollere BK-virusreplikation, hvilket er grunden til, at patienter på immunsuppressive lægemidler, der målretter T-cellefunktion, har den højeste risiko for alvorlig sygdom.^[8]