Akut graft versus host sygdom i leveren er en alvorlig komplikation, der kan opstå efter en knoglemarv- eller stamcelletransplantation, hvor donorens immunceller angriber modtagerens levervæv og forårsager betændelse og skade, som kræver hurtig medicinsk behandling.

Hvordan behandles komplikationer efter transplantation?

Når et menneske modtager en stamcelle- eller knoglemarvstransplantation fra en anden person, starter kroppen en kompleks helingsproces. Nogle gange under denne proces kan de donerede celler genkende modtagerens organer som fremmede og iværksætte et angreb mod dem. Når dette sker i leveren inden for de første 100 dage efter transplantationen, kalder lægerne det akut graft versus host sygdom, eller akut GVHD, i leveren. Denne tilstand kræver omhyggelig medicinsk håndtering for at beskytte leveren og hjælpe patienten med at komme sig sikkert.

De primære mål med behandling af akut lever-GVHD fokuserer på at kontrollere den immunreaktion, der forårsager skade, håndtere ubehagelige eller farlige symptomer og forhindre tilstanden i at blive mere alvorlig eller livstruende. Behandlingsvalgeneafhænger i høj grad af, hvor alvorlig tilstanden er, hvilke andre organer der også kan være påvirket, og den enkelte patients overordnede sundhed og omstændigheder. Ingen enkelt tilgang virker for alle, hvilket er grunden til, at læger omhyggeligt tilpasser behandlingsplaner til at matche hver persons unikke situation.

Medicinske fagfolk bruger både veletablerede behandlinger, der er godkendt af sundhedsmyndighederne, og nyere terapier, der stadig studeres i forskningssammenhænge kaldet kliniske forsøg. Standardbehandlinger er blevet testet grundigt og danner rygraden i behandlingen, mens eksperimentelle tilgange i kliniske forsøg giver håb for patienter, der ikke reagerer godt på konventionelle muligheder, eller som ønsker at bidrage til at fremme medicinsk viden for fremtidige patienter.

Standardbehandling i lægevidenskaben

Grundlaget for behandling af akut GVHD i leveren starter endda før tilstanden viser sig. Læger bruger forebyggende medicin umiddelbart efter transplantationen for at reducere chancerne for, at GVHD overhovedet udvikler sig. Den mest anvendte forebyggelsesstrategi kombinerer to typer medicin: cyclosporin (en medicin, der undertrykker immunsystemet) givet i cirka seks måneder, sammen med korte forløb af methotrexat (et lægemiddel, der også dæmper immunresponser). Læger overvåger omhyggeligt cyclosporinniveauer i blodet og sigter mod at holde dem over 200 nanogram pr. milliliter for at opretholde effektiv beskyttelse.

I nogle transplantationscentre, især når donoren ikke er i familie med modtageren, erstatter læger cyclosporin med en anden lignende medicin kaldet tacrolimus. Dette alternativ kan give bedre kontrol af GVHD-symptomer i visse situationer, selvom det ikke nødvendigvis forbedrer de overordnede overlevelsesrater. Nogle forebyggelsesplaner inkluderer også tilføjelse af prednison, en type steroidmedicin, til blandingen. Selvom prednison kan reducere, hvor ofte GVHD opstår, ændrer det heller ikke de langsigtede overlevelsesresultater.

En anden forebyggende tilgang involverer brug af antithymocytglobulin, forkortet ATG, som gives før transplantationen finder sted. Denne behandling sænker markant risikoen for at udvikle alvorlige grader af akut GVHD og reducerer også chancerne for, at kronisk GVHD udvikler sig senere. Imidlertid forbedrer ATG ikke den overordnede overlevelse heller, muligvis fordi patienter, der modtager det, står over for højere risici for alvorlige infektioner, da deres immunsystem er mere undertrykt.

Når akut GVHD udvikler sig på trods af forebyggende foranstaltninger, bestemmer alvorligheden af leverinvolveringen behandlingsintensiteten. Læger klassificerer lever-GVHD i stadier baseret på bilirubinniveauer—et gult stof, der ophobes, når leveren ikke fungerer ordentligt. Denne ophobning forårsager gulsot, hvor huden og det hvide i øjnene får en gullig farve. I milde tilfælde med kun let forhøjelse af bilirubin kan læger vælge at overvåge patienten tæt uden at tilføje behandling med det samme og fortsætte den forebyggende medicin, der allerede er på plads.

For mere betydelig lever-GVHD, især når det forekommer sammen med hud- eller mave-tarmsymptomer, involverer standardbehandlingen i første linje tilføjelse af kortikosteroider til den eksisterende forebyggende medicin. Det mest almindeligt anvendte steroid er methylprednisolon, typisk startet ved en dosis på 2 milligram pr. kilogram kropsvægt pr. dag, delt i to doser. Læger har eksperimenteret med doser fra så lavt som 1 milligram til så højt som 60 milligram pr. kilogram, men den moderate dosis på 2 milligram pr. kilogram er blevet det mest accepterede udgangspunkt.

Målet med steroidbehandling er at dæmpe den overaktive immunreaktion, der får donorcellerne til at angribe leveren. De fleste patienter, der reagerer godt på denne indledende terapi, ser deres symptomer forbedres inden for 30 til 42 dage. Når forbedringen begynder, reducerer læger gradvist steroiddosis over tid—en proces kaldet nedtrapning. En almindelig tilgang involverer nedtrapning til en samlet kumulativ dosis på 2000 milligram pr. kvadratmeter kropoverflade, hvilket hjælper med at minimere steroidrelaterede komplikationer, samtidig med at GVHD stadig kontrolleres.

Behandlingslængden varierer betydeligt afhængigt af, hvordan hver patient reagerer, og om GVHD forsvinder fuldstændigt eller fortsætter med at forårsage problemer. Nogle patienter kan have brug for flere måneders behandling, mens andre kræver endnu længere forløb. I løbet af denne tid overvåger sundhedsteams leverfunktionstest regelmæssigt for at spore, om bilirubinniveauerne falder, og om leverenzymerne vender tilbage mod normale områder.

Desværre kommer kortikosteroider med en række potentielle bivirkninger, især når de bruges i høje doser eller i længere perioder. Almindelige problemer omfatter øget risiko for infektioner, fordi immunsystemet er undertrykt, forhøjede blodsukkerniveauer, der kan føre til diabetes, svækkelse af knoglerne kaldet osteoporose, muskelsvaghed især i de store muskler i hofter og lår, humørændringer, søvnbesvær, vægtøgning og væskeophobning. Patienter kan også udvikle maveirritation eller sår, forhøjet blodtryk og ændringer i, hvordan deres krop fordeler fedt.

Fordi steroider kan forårsage disse betydelige bivirkninger, forsøger læger at bruge den laveste effektive dosis i den kortest nødvendige tid. De ordinerer også yderligere medicin for at forhindre eller håndtere specifikke steroidrelaterede problemer, såsom lægemidler til at beskytte maveslimhinden, calcium- og D-vitamintilskud til at beskytte knogler og medicin til at kontrollere blodsukker eller blodtryk, hvis disse bliver forhøjede.

Behandling når standardmetoder ikke virker

Når akut lever-GVHD ikke forbedres med den indledende steroidbehandling, eller hvis det bliver værre på trods af steroider, kalder læger dette steroidresistent GVHD. Denne situation er mere udfordrende og farlig og kræver yderligere eller alternative behandlinger. Desværre har ingen enkelt andenlinjebehandling vist sig overlegen i forhold til andre i veldesignede studier, så læger vælger mellem flere muligheder baseret på deres erfaring, patientens specifikke omstændigheder og hvad der er tilgængeligt på deres behandlingscenter.

En mulighed for steroidresistent sygdom involverer brug af yderligere immunsuppressive lægemidler såsom mycophenolatmofetil, ofte forkortet MMF, eller sirolimus. Disse lægemidler virker gennem andre mekanismer end steroider for at undertrykke immunsystemet og kan hjælpe, når steroider alene ikke er tilstrækkelige. De kan bruges individuelt eller kombineret med fortsættelse af steroidbehandling ved justerede doser.

En anden behandlingsmulighed er antithymocytglobulin, som blev nævnt tidligere som en forebyggende foranstaltning, men som også kan tjene som en behandling for etableret GVHD. ATG indeholder antistoffer, der ødelægger visse typer immunceller, især T-celler, som er de vigtigste syndere i at forårsage GVHD-skade. Ved at eliminere disse angribende celler kan ATG nogle gange bringe alvorlig GVHD under kontrol, når andre behandlinger har fejlet.

Monoklonale antistoffer repræsenterer en anden kategori af behandling for svært kontrollerbar GVHD. Disse er laboratorielavede proteiner designet til at målrette specifikke dele af immunsystemet. Eksempler omfatter medicin, der målretter interleukin-2-receptoren (et protein, der findes på aktiverede immunceller) eller andre immunsystemkomponenter. Selvom disse behandlinger viser løfte, bærer de også risici for at øge infektionsmodtageligheden og har ikke konsekvent vist bedre overlevelsesresultater end andre tilgange.

For patienter, hvis akutte lever-GVHD ikke reagerer på flere behandlingslinjer, kan læger nå et punkt, hvor de er nødt til at have svære samtaler om behandlingens nytteløshed. Dette betyder at erkende, når fortsat aggressiv terapi er usandsynlig at hjælpe og måske kun forårsager mere lidelse. I sådanne situationer skifter fokus fra at forsøge at helbrede GVHD til at give lindrende pleje, der opretholder livskvaliteten og håndterer symptomer uden at forfølge behandlinger, der har lille chance for at virke.

Innovative behandlinger i klinisk forskning

Fordi standardbehandlinger ikke virker for alle med akut lever-GVHD, og fordi disse behandlinger kan forårsage betydelige bivirkninger, fortsætter forskere med at studere nye tilgange gennem kliniske forsøg. Disse forskningsstudier tester lovende terapier, der endnu ikke har modtaget godkendelse til rutinemæssig brug, men viser potentiale baseret på laboratorieforskning eller tidlig patienterfaring.

En innovativ tilgang, der studeres, er ekstrakorporeal fotofærese, forkortet ECP. Denne behandling involverer fjernelse af noget af patientens blod, adskillelse af de hvide blodlegemer, behandling af dem med en lysfølsom medicin kaldet 8-methoxypsoralen, udsættelse for ultraviolet lys og derefter returnering til patientens krop. Lysbehandlingen ændrer cellerne på måder, der kan hjælpe med at reducere GVHD. ECP er blevet brugt både som en del af konditioneringsregimet før transplantation og som en behandling for akut GVHD, der ikke reagerer på steroider. Nogle studier tyder på, at det kan være særligt nyttigt for visse typer af GVHD, selvom der er behov for mere forskning for at bestemme præcist, hvornår og hvordan denne tilgang bedst bruges.

Kliniske forsøg undersøger også forskellige kræftvækstblokkere eller målrettede terapier. For eksempel blokerer medicin som ruxolitinib og imatinib specifikke enzymer kaldet tyrosinkinaser, der spiller roller i betændelse og immuncelle-aktivering. Ved at forstyrre disse molekylære veje kan disse lægemidler muligvis reducere GVHD uden at undertrykke hele immunsystemet på den måde, steroider gør. Tidlige resultater fra nogle forsøg har vist løfte, hvor patienter oplevede forbedring i GVHD-symptomer, men disse behandlinger studeres stadig for at forstå deres fulde fordele og risici.

Et andet forskningsområde fokuserer på cellulære terapier, især ved brug af mesenkymale stamceller. Disse er specielle celler, der kan dyrkes i laboratoriet og har egenskaber, der hjælper med at regulere immunresponser og reducere betændelse. Når de gives til patienter med steroidresistent GVHD, kan disse celler måske hjælpe med at dæmpe immunangrebet uden de alvorlige bivirkninger forbundet med traditionelle immunsuppressive lægemidler. Forskellige kliniske forsøg i forskellige lande, herunder USA og Europa, studerer mesenkymale stamceller for at bestemme de bedste måder at bruge dem på.

Forskere udforsker også lægemidler, der virker ved at blokere specifikke inflammatoriske molekyler. For eksempel er medicin, der hæmmer tumornekrosefaktor (TNF), et inflammatorisk protein, blevet studeret til GVHD-behandling. Eksempler omfatter infliximab og etanercept, som allerede er godkendt til behandling af andre inflammatoriske tilstande som leddegigt. Selvom disse lægemidler kan reducere betændelse i GVHD, øger de også infektionsrisikoen, og studier har ikke klart vist, at de forbedrer overlevelsen sammenlignet med andre muligheder.

Nogle kliniske forsøg undersøger, om medicin som pentostatin, alemtuzumab, vorinostat eller abatacept kan forebygge eller behandle GVHD mere effektivt end nuværende standardtilgange. Disse lægemidler virker gennem forskellige mekanismer for at modificere immunresponser. For eksempel blokerer abatacept et signal, som immunceller har brug for for at blive fuldt aktiveret, hvilket potentielt forhindrer dem i at angribe modtagerens væv i første omgang.

Kliniske forsøg, der studerer behandlinger for akut lever-GVHD, gennemgår typisk flere faser. Fase I-forsøg fokuserer primært på sikkerhed, test af om en behandling kan gives til mennesker uden at forårsage uacceptabel skade og bestemmelse af den passende dosis. Fase II-forsøg ser på, om behandlingen faktisk virker—reducerer den GVHD-symptomer eller forbedrer resultaterne? Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling direkte med den nuværende standardbehandling for at se, om den er bedre, værre eller omtrent det samme.

Patienter, der er interesserede i at deltage i kliniske forsøg for GVHD-behandling, kan diskutere muligheder med deres transplantationsteam. Berettigelse til specifikke forsøgafhænger af mange faktorer, herunder sværhedsgraden og stadiet af GVHD, hvilke behandlinger der allerede er blevet forsøgt, den overordnede sundhedsstatus og de specifikke krav til hver undersøgelse. Kliniske forsøg giver adgang til avancerede behandlinger, der endnu ikke er tilgængelige uden for forskningssammenhænge, men de involverer også usikkerheder, da disse behandlinger stadig evalueres.

Diagnosticering af lever-GVHD og skelnen fra andre problemer

Før læger kan behandle akut lever-GVHD effektivt, skal de først bekræfte, at det faktisk er GVHD, der forårsager leverproblemerne snarere end noget andet. Denne diagnostiske udfordring er særligt vanskelig, fordi mange forskellige tilstande kan forårsage lignende symptomer og laboratoriemæssige abnormiteter hos transplantationspatienter. Infektioner, medicinbivirkninger, sygdomme relateret til blodtransfusioner og andre transplantationskomplikationer kan alle efterligne GVHD eller forekomme samtidigt.

Diagnosen af akut lever-GVHD er afhængig af at kombinere flere typer information. Først overvejer læger timingen—akut GVHD udvikler sig typisk inden for 100 dage efter transplantation, selvom det lejlighedsvis kan vise sig senere. De ser på blodprøver, der måler leverenzymer og bilirubin, som angiver, hvor godt leveren fungerer. I lever-GVHD stiger bilirubinniveauerne, mens leverenzymerne også kan være forhøjede, selvom mønsteret kan variere.

Fysiske undersøgelsesfund er også vigtige. Læger kontrollerer for gulsot, vurderer om leveren føles forstørret eller øm ved undersøgelse af maven og leder efter tegn på, at GVHD påvirker andre organer som huden eller fordøjelseskanalen. At finde typiske GVHD-ændringer i andre organer gør det mere sandsynligt, at leverproblemer også skyldes GVHD snarere end en alternativ årsag.

I nogle tilfælde kan læger anbefale en leverbiopsi, hvor en lille prøve af levervæv fjernes ved hjælp af en nål og undersøges under et mikroskop. De karakteristiske ændringer af lever-GVHD omfatter skade på små galdekanaler (de små rør, der bærer galde gennem leveren), betændelse omkring disse kanaler og skade eller død af leverceller. Imidlertid er leverbiopsi ikke altid nødvendig eller sikker, især når blodstørkning er nedsat, eller når GVHD-diagnosen er klar baseret på andre beviser.

Udelukkelse af infektioner er afgørende, før immunsuppressiv behandling startes eller intensiveres. Læger bestiller test for vira som cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og hepatitisvira, der almindeligvis påvirker transplantationspatienter og kan forårsage leverbetændelse. De kan også lede efter bakterie- eller svampeinfektioner, der kan forklare symptomerne. At behandle en viral eller bakteriel infektion med mere immunundertrykkelse ville være farligt og potentielt give infektionen mulighed for at blive livstruende.

En anden vigtig tilstand at udelukke er lægemiddelinduceret leverskade, da transplantationspatienter tager mange lægemidler, der kan skade leveren. Almindelige syndere omfatter visse antibiotika, svampemidler og nogle af de kemoterapilægemidler, der bruges før transplantation. Gennemgang af medicintiming og overvejelse af, om symptomer dukkede op efter start af et nyt lægemiddel, hjælper med at skelne medicineeffekter fra GVHD.

Veno-okklusiv sygdom, også kaldet sinusoidal obstruktionssyndrom, er en anden alvorlig leverkomplikation efter transplantation, der kan ligne GVHD. Denne tilstand involverer blokering af små blodkar i leveren, der forårsager alvorlig leverskade, væskeophobning i maven, vægtøgning og smerte. Den opstår typisk tidligere end GVHD, normalt inden for de første par uger efter transplantation, og kræver forskellige behandlingstilgange.

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Immunsuppressive lægemidler til forebyggelse
  • Cyclosporin kombineret med methotrexat udgør standardforebyggelsesstrategien, hvor cyclosporin fortsættes i cirka seks måneder efter transplantation
  • Tacrolimus kan erstattes med cyclosporin, især ved ubeslægtede donortransplantationer, for potentielt at forbedre GVHD-kontrollen
  • Antithymocytglobulin (ATG) givet før transplantation reducerer markant risikoen for alvorlig akut GVHD
  • Mycophenolatmofetil (MMF) og sirolimus studeres som alternative eller yderligere forebyggende midler
• Kortikosteroidbehandling
  • Methylprednisolon er den primære behandling for aktiv akut lever-GVHD, typisk startet ved 2 mg pr. kilogram kropsvægt dagligt
  • Behandlingen fortsætter i gennemsnit 30 til 42 dage for patienter, der reagerer godt
  • Gradvis dosisreduktion (nedtrapning) til en kumulativ dosis på 2000 mg pr. kvadratmeter hjælper med at minimere bivirkninger
  • Prednison kan tilføjes til forebyggelsesregimer eller bruges under nedtrapningsfasen af behandlingen
• Anden linje immunsuppressive terapier
  • Mycophenolatmofetil (MMF) eller sirolimus kan tilføjes, når steroider alene ikke kontrollerer GVHD
  • Antithymocytglobulin (ATG) kan bruges som redningsterapi for steroidresistente tilfælde
  • Monoklonale antistoffer, der målretter interleukin-2-receptoren eller andre immunsystemkomponenter, tilbyder alternativer, når standardbehandlinger fejler
• Ekstrakorporeal fotofærese
  • Denne procedure involverer behandling af hvide blodlegemer uden for kroppen med 8-methoxypsoralen og ultraviolet lys, før de returneres til patienten
  • ECP kan bruges både som en del af præ-transplantation konditionering og som behandling for steroidresistent GVHD
  • Behandlingen modulerer immunresponser uden at forårsage de alvorlige bivirkninger forbundet med traditionel immunundertrykkelse
• Målrettet terapi med tyrosinkinasehæmmere
  • Medicin som ruxolitinib og imatinib blokerer specifikke enzymer involveret i betændelse og immuncelle-aktivering
  • Disse lægemidler studeres i kliniske forsøg til både forebyggelse og behandling af akut GVHD
  • Tidlige forsøgsresultater viser løfte om at reducere GVHD-symptomer gennem mere målrettet immunundertrykkelse
• Cellulære terapier
  • Mesenkymale stamceller dyrket i laboratoriet kan infunderes for at hjælpe med at regulere immunresponser
  • Disse celler kan reducere betændelse og GVHD-sværhedsgrad uden den brede immunundertrykkelse af traditionelle behandlinger
  • Kliniske forsøg i flere lande evaluerer effektiviteten af mesenkymal stamcelleterapi for steroidresistent GVHD
• Anti-inflammatoriske biologiske lægemidler
  • Tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere som infliximab og etanercept blokerer inflammatoriske signaler
  • Disse lægemidler er godkendt til andre inflammatoriske tilstande og studeres til GVHD-behandling
  • Selvom de kan reducere betændelse, forbliver øget infektionsrisiko en betydelig bekymring