Indholdsfortegnelse

• Hvad er tolDC behandling?
• Hvilke sygdomme behandles med tolDC?
• Fremstilling af tolDC
• Administration og dosering
• Sikkerhed og bivirkninger
• Effekt og resultater
• Kliniske forsøg

Hvad er tolDC behandling?

Tolerogene dendritiske celler (tolDC) er en ny type personaliseret cellebehandling, der udvikles til behandling af autoimmune sygdomme^[1][2]. Behandlingen bruger patientens egne hvide blodlegemer, som modificeres i laboratoriet til at blive tolerogene – det vil sige, at de kan lære immunsystemet ikke at angribe kroppens eget væv^[3].

TolDC fremstilles ved at tage CD14+ monocytter fra patientens blod og behandle dem med 1-alfa,25-dihydroxyvitamin D3 (den aktive form af D3-vitamin) sammen med specielle vækstfaktorer^[1][4]. Denne proces foregår under GMP (Good Manufacturing Practice) forhold for at sikre høj kvalitet og sikkerhed^[5].

Hvilke sygdomme behandles med tolDC?

Multiple Sklerose

TolDC undersøges primært til behandling af multiple sklerose (MS), en autoimmun sygdom hvor immunsystemet angriber myelin – det beskyttende lag omkring nerverne i hjernen og rygmarven^[1][2][4]. Behandlingen testes på flere former for MS:

• Relapsing-remitting MS – hvor sygdommen kommer i skub
• Progressive MS – hvor symptomerne bliver gradvist værre
• Sekundær progressiv MS – hvor sygdommen udvikler sig fra skubvis til progressiv

Til MS-behandling indlæses tolDC med myelin-peptider – små proteinstykker fra myelin, der lærer cellerne at genkende og beskytte denne vigtige struktur^[1][5].

Reumatoid Artritis

Ved reumatoid artritis testes tolDC som behandling direkte i det betændte knæled gennem artroskopi – en procedure hvor behandlingen gives ind i leddet med et lille kamera^[3]. Dette er den første kliniske afprøvning af tolDC givet direkte i et led.

Type 1 Diabetes

TolDC undersøges også til behandling af type 1 diabetes, hvor immunsystemet ødelægger de insulin-producerende celler i bugspytkirtlen^[6]. Her behandles cellerne med D3-vitamin og dyrkes sammen med mesenkymale stamceller for at øge deres tolerogene effekt.

Fremstilling af tolDC

Fremstillingen af tolDC er en kompleks proces, der tager flere dage og foregår under sterile laboratorieforhold^[1][4]:

1. Blodindsamling: Patienten gennemgår leukaferese, hvor hvide blodlegemer fjernes fra blodet, mens resten returneres til kroppen
2. Celleisolering: CD14+ monocytter isoleres fra de indsamlede celler ved hjælp af magnetiske partikler og en CliniMACS maskine
3. Celledyrkning: Monocytterne dyrkes i 4-6 dage i medium med 2% humant serum, GM-CSF, IL-4 og D3-vitamin
4. Stimulering: På dag 4 stimuleres cellerne med en cytokin-cocktail for at give dem evnen til at vandre
5. Indlæsning: På dag 6 indlæses cellerne med myelin-peptider eller andre relevante antigener
6. Nefrysning: Cellerne nedfryses i portioner klar til brug

Hver batch tolDC underkastes streng kvalitetskontrol, der inkluderer:

• Celletælling og levedygtighed
• Analyse af cellemarkører med flowcytometri
• Test af cellernes evne til at dæmpe T-celle-reaktioner

Administration og dosering

Administrationsmåder

TolDC gives på forskellige måder afhængigt af sygdommen:

Intradermal injektion: Den mest almindelige metode til MS-patienter, hvor behandlingen gives som 5 små indsprøjtninger under huden i nakkeområdet^[1][4]. Dette sikrer, at cellerne dræner til de cervikale lymfeknuder i halsen, hvor de kan påvirke immunsystemet mest effektivt.

Intranodal injektion: I nogle forsøg gives tolDC direkte ind i lymfeknuderne i halsen under ultralydsvejledning^[5]. Dette sikrer, at cellerne kommer direkte til det sted, hvor immunreaktioner styres.

Intra-artikulær injektion: Ved reumatoid artritis gives tolDC direkte ind i det betændte knæled gennem artroskopi^[3].

Dosering og behandlingsplan

Doseringen af tolDC varierer mellem forsøgene:

• Fase I forsøg: Starter med 5 millioner celler og øger gradvist til 15 millioner celler pr. behandling^[2][5]
• Fase II forsøg: Bruger typisk 15 millioner celler pr. behandling^[1][4]
• Reumatoid artritis: Tester doser på 5, 10 og 15 millioner celler^[3]

Den typiske behandlingsplan omfatter 6 administrationer over 12-14 uger^[1][5]:

• De første 4 behandlinger gives hver 2. uge
• De sidste 2 behandlinger gives hver 4. uge
• Injektionsstederne skifter mellem højre og venstre side

Sikkerhed og bivirkninger

TolDC behandlingen har generelt vist sig sikker og godt tolereret i de kliniske forsøg^[1][2][3]. Sikkerheden vurderes ved at registrere alle bivirkninger og deres sværhedsgrad i henhold til WHO’s skala.

Almindelige bivirkninger

De mest rapporterede bivirkninger er lokale reaktioner på injektionsstedet:

• Rødme og hævelse
• Ømhed eller smerte
• Kløe

Overvågning

Patienter overvåges nøje efter behandlingen^[1]:

• Indlæggelse natten over efter første behandling
• Daglige telefonopkald i 5 dage efter behandling
• Regelmæssige lægebesøg med fysisk undersøgelse
• Blod- og urinprøver for at overvåge kroppens reaktion

Kontraindikationer

TolDC må ikke gives til patienter med:

• Alvorlige immunsupprimerende behandlinger i fortiden
• Aktive infektioner som hepatitis B/C eller HIV
• Kræfthistorie (undtagen lokalt hudkræft)
• Graviditet eller amning
• Alvorlige hjerte-, lever- eller nyresygdomme

Effekt og resultater

Primære effektmål

Effekten af tolDC måles på forskellige måder:

MRI-scanning: Det vigtigste mål er reduktion i antallet af nye eller forstørrede T2-læsioner i hjernen, som viser skade på myelinen^[1][4]. Andre MRI-mål inkluderer:

• Total hjernevolumen
• Hjerneatrofi (svind)
• Gadolinium-optagende læsioner (aktiv betændelse)

Funktionsvurdering: Patienternes funktionsevne måles med EDSS (Expanded Disability Status Scale), der går fra 0 (intet handicap) til 10 (død af MS)^[1][2].

Sekundære effektmål

Andre vigtige målinger inkluderer:

• 9-Hole Peg Test (9HPT): Måler armfunktion ved at placere 9 pinde i huller så hurtigt som muligt^[1][2]
• 25-Foot Walk Test (T25FW): Måler hvor hurtigt patienten kan gå 25 fod^[2][4]
• Symbol Digit Modalities Test (SDMT): Tester kognitiv funktion og informationsbehandlingshastighed^[1][4]
• Skubrate: Antallet af MS-skub pr. år sammenlignet med året før behandling^[2][5]

Biomarkører

Forsøgene måler også biologiske markører for sygdomsaktivitet:

• Neurofilament Light Chain (NfL): En markør for nerveskade^[1]
• Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP): Viser aktivering af støtteceller i hjernen
• Immunologiske markører for tolerance og T-celle-reaktioner

Kliniske forsøg

Fase I forsøg

Det første fase I forsøg (NCT02618902) testede sikkerheden af tolDC hos MS-patienter^[2]. Forsøget var et dose-eskalerende studie, hvor patienter først fik 5 millioner celler, derefter 10 millioner og til sidst 15 millioner celler. Hovedformålet var at vise, at behandlingen var sikker og at cellerne kunne fremstilles i tilstrækkelig kvalitet.

Et spansk fase I forsøg (NCT02903537) testede intranodal administration af tolDC direkte i lymfeknuderne^[5]. Dette forsøg inkluderede også en gruppe patienter, der samtidig fik interferon-beta behandling.

Fase II forsøg

Flere fase II forsøg er nu i gang for at teste behandlingens effekt:

NCT07020715 er et åbent fase IIa forsøg til patienter med progressive former for MS^[1]. Patienter følges i 24 uger før behandling, får 6 tolDC behandlinger, og følges derefter i 24 uger med mulighed for yderligere 52 ugers opfølgning.

NCT06715605 er et kontrolleret fase II forsøg, hvor tolDC behandling sammenlignes med standard behandling^[4]. Dette forsøg inkluderer både patienter, der får tolDC, og en kontrolgruppe, der får førstelinjebehandling som interferon-beta eller glatiramer acetat.

Andre sygdomme

TolDC testes også ved andre autoimmune sygdomme:

Reumatoid artritis: Det første forsøg (NCT01352858) testede tolDC givet direkte i betændte knæled^[3]. 12 patienter behandles – 9 med tolDC og 3 med kontrolbehandling (kun artroskopi og skylning).

Type 1 diabetes: Et fase ½ forsøg (NCT05207995) tester tolDC behandlet med mesenkymale stamceller hos diabetespatienter^[6]. Målet er at bevare resterende insulin-produktion ved at måle C-peptid niveauer og blodsukker kontrol.

Fremtidsperspektiver

De kliniske forsøg med tolDC repræsenterer en ny tilgang til behandling af autoimmune sygdomme ved at “reprogrammere” immunsystemet i stedet for at undertrykke det. Resultaterne fra fase II forsøgene vil vise, om denne personaliserede behandling kan blive et nyt behandlingstilbud til patienter med MS og andre autoimmune sygdomme^[7][1].