Indholdsfortegnelse

• Hvad er SLN124?
• Polycythemia Vera – Sygdommen der behandles
• Hvordan virker SLN124?
• Den kliniske undersøgelse
• Hvem kan deltage?
• Sikkerhed og bivirkninger
• Hvad måles i studiet?

Hvad er SLN124?

SLN124 er et syntetisk dobbeltstrengset siRNA-oligonukleotid, der er udviklet som en potentiel ny behandling for Polycythemia Vera^[1]. Dette lægemiddel tilhører en avanceret klasse af medicin kaldet siRNA-terapeutika, som arbejder ved at målrette specifikke gener i kroppen.

Lægemidlet er designet til at blokere TMPRSS6-genet, som spiller en central rolle i reguleringen af jernbalancen i kroppen^[1]. SLN124 er koblet til en ligand med tre N-acetylgalactosamin-rester, som hjælper med at dirigere lægemidlet til leveren, hvor det kan udøve sin virkning.

SLN124 gives som en injektionsopløsning og administreres subkutant (under huden)^[1]. Lægemidlet er udviklet af Silence Therapeutics AG og har fået orphan drug designation (EU/3/24/2996), hvilket betyder, at det er godkendt til udvikling for en sjælden sygdom^[1].

Polycythemia Vera – Sygdommen der behandles

Polycythemia Vera er en sjælden blodsygdom, der tilhører gruppen af myeloproliferative neoplasmer^[1]. Ved denne sygdom producerer knoglemarven for mange røde blodlegemer, hvilket resulterer i fortykning af blodet.

Sygdommen diagnosticeres ifølge WHO-kriterierne fra 2016 og kræver følgende^[1]:

• Forhøjet hæmoglobin eller hæmatokrit over bestemte grænser
• Karakteristiske knoglemarvs-forandringer
• Tilstedeværelse af JAK2V617F-mutation eller JAK2 exon 12-mutation
• Lavt niveau af erythropoietin i blodet

Den primære behandling for Polycythemia Vera består traditionelt af regelmæssige flebotomier (blodudtagninger) for at reducere antallet af røde blodlegemer og holde hæmatokritten under 45%^[1]. Patienter kan også modtage cytoreduktiv behandling med lægemidler som hydroxyurea, interferon, busulfan eller ruxolitinib.

Hvordan virker SLN124?

SLN124 arbejder gennem en sofistikeret mekanisme, der involverer RNA-interferens. Lægemidlet er rettet mod TMPRSS6-mRNA, som er den genetiske instruktion for at producere TMPRSS6-proteinet^[1].

TMPRSS6-proteinet spiller en afgørende rolle i reguleringen af hepcidin, som er kroppens hovedregulator af jernbalancen. Ved at blokere TMPRSS6 kan SLN124 potentielt:

• Øge produktionen af hepcidin
• Reducere jernabsorptionen fra tarmen
• Begrænse jernets tilgængelighed for produktionen af røde blodlegemer
• Dermed reducere overproduktionen af røde blodlegemer

Den GalNAc-ligand, som SLN124 er koblet til, sikrer, at lægemidlet primært optages af leverceller, hvor TMPRSS6 hovedsageligt produceres^[1]. Dette gør behandlingen mere målrettet og potentielt mindre belastende for andre organer.

Den kliniske undersøgelse

Den aktuelle kliniske undersøgelse af SLN124 er designet som et fase 1/2-studie med flere forskellige faser^[1].

Fase 1 – Åben dosiseskalering

Fase 1 er et åbent, dosisfindende studie, hvor alle deltagere ved, at de får SLN124^[1]. Hovedformålene med denne fase er:

• Vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af enkelt- og multiple doser
• Evaluere effekten på flebotomi-kravene hos patienter med Polycythemia Vera
• Bestemme de farmakokinetiske parametre (hvordan kroppen behandler lægemidlet)
• Undersøge de farmakodynamiske effekter på blodparametre og jernmetabolisme-biomarkører

Fase 2 – Randomiseret, dobbeltblindet studie

Fase 2 består af flere perioder^[1]:

Placebo-kontrolleret periode: En randomiseret, dobbeltblindet fase hvor deltagerne inddeles i tre grupper:

• Gruppe 1: Modtager kun SLN124
• Gruppe 2: Modtager SLN124 og placebo i alternerende rækkefølge
• Gruppe 3: Modtager kun placebo (saltvand)

Forlængelsesperioder: Efter den kontrollerede periode følger en dobbeltblindet forlængelsesperiode og en åben forlængelsesperiode, hvor alle deltagere kan modtage SLN124^[1].

Primære mål

Det primære mål for fase 2 er at vurdere andelen af patienter, der opnår respons mellem uge 18 og 36^[1]. En responder defineres som en patient, hvor hæmatokritten forbliver under 45% uden behov for flebotomier i denne periode.

Hvem kan deltage?

Inklusionskriterier

For at deltage i studiet skal patienter opfylde flere kriterier^[1]:

Grundlæggende krav:

• Være mindst 18 år gamle
• Have en bekræftet diagnose af Polycythemia Vera ifølge WHO-kriterierne
• Have en ECOG-score på 0, 1 eller 2 (mål for funktionsevne)
• Kunne og ville overholde alle protokol-krav

Flebotomi-historik:

• Have haft mindst 3 flebotomier i de seneste 6 måneder
• Eller 5 eller flere flebotomier i det seneste år
• Med dokumenteret forhøjet hæmatokrit

Behandlingsstatus:

• Patienter uden cytoreduktiv behandling skal have været fri for sådan behandling i mindst 24 uger
• Patienter på cytoreduktiv behandling skal have haft stabil dosis i mindst 12 uger

Andre krav:

• Have haft en dermatologisk undersøgelse inden for specifikke tidsrammer
• Have hæmatokrit under 45% før dosering
• For fertile kvinder: Negativ graviditetstest og effektiv prævention

Eksklusionskriterier

Visse tilstande udelukker deltagelse^[1]:

Lægemiddelintolerance:

• Tidligere intolerance over for oligonukleotider eller GalNAc
• Intolerance over for subkutane injektioner

Tidligere behandlinger:

• Brug af eksperimentelle lægemidler inden for 6 uger
• Brug af GalNAc-målrettede produkter inden for 48 uger

Medicinske tilstande:

• Alvorlig leversygdom (ALT/AST ≥ 3 × øvre normalgrænse i fase 2)
• Betydelig nyresvigt
• Aktive infektioner eller maligne sygdomme
• Klinisk signifikant hjerte- eller lungesygdom
• Historie med større blødningsepisoder

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsvurderingen er en central del af studiet og inkluderer omfattende monitorering^[1]:

Sikkerhedsparametre

Forskerne overvåger følgende sikkerhedsaspekter:

• Bivirkninger: Alle uønskede hændelser registreres og vurderes
• Injektionssted-reaktioner: Lokale reaktioner ved injektionsstedet
• Laboratorie-sikkerhed: Regelmæssige blodprøver for at overvåge organfunktion
• Vitale tegn: Blodtryk, puls, temperatur og åndedræt
• EKG-parametre: Hjertets elektriske aktivitet
• Fysisk undersøgelse: Regelmæssige lægeundersøgelser

Særlige sikkerhedsovervejelser

På grund af lægemidlets natur som et siRNA-therapeutikum er der særlig fokus på:

• Potentielle immunreaktioner
• Effekter på leverfunktionen, da lægemidlet primært virker i leveren
• Ændringer i jernmetabolismen og relaterede parametre
• Langtidseffekter på blodparametre

Hvad måles i studiet?

Primære effektmål

I fase 1 fokuseres der på^[1]:

• Sikkerhed og tolerabilitet: Vurdering af bivirkninger og injektionssted-reaktioner
• Efficacy: Antal flebotomier i tre forskellige perioder sammenlignet med baseline
• Evaluering af specifikke biomarkører som sTfR1, serumferritin, og blodcelle-parametre

I fase 2 er hovedmålet^[1]:

• Respons-rate: Andelen af patienter der opnår hæmatokrit < 45% uden flebotomier mellem uge 18-36

Sekundære effektmål

Studiet måler også mange sekundære parametre:

Farmakokinetik:

• Cmax: Maksimal koncentration i blodet
• Tmax: Tid til maksimal koncentration
• Halveringstid: Hvor længe lægemidlet opholder sig i kroppen
• AUC: Samlet eksponering over tid

Farmakodynamik:

• Hæmatologiske parametre: Hæmatokrit, hæmoglobin, antal blodceller
• Jernmetabolisme-biomarkører: Hepcidin, transferrin-saturation, ferritin, serum-jern
• Erythropoiese-markører: GDF-15, erythroferrone, retikulocyttal

Livskvalitet:

• MPN-SAF-TSS: Myeloproliferativ Neoplasm Symptom Assessment Form
• PGI-C: Patient Global Impression of Change
• PROMIS SF Fatigue 10a: Træthedsmåling
• MF-SAF version 4: Myelofibrose symptomvurdering

Studiet følger deltagerne over en længere periode med regelmæssige vurderinger op til uge 181 i forlængelsesperioderne^[1]. Dette giver forskerne mulighed for at vurdere både kortsigtede og langsigtede effekter af SLN124-behandlingen.