Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Stro-002

STRO-002, også kendt som luveltamab tazevibulin, er et nyt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg til behandling af forskellige kræftformer. Dette antistof-lægemiddel-konjugat (ADC) er designet til at levere stærk kræftmedicin direkte til kræftceller ved at målrette folat receptor alfa (FOLR1). I denne artikel gennemgår vi de igangværende kliniske forsøg med STRO-002 og forklarer, hvad dette betyder for patienter med æggestokskræft, livmoderkræft, lungekræft og leukæmi.

Indholdsfortegnelse

Hvad er STRO-002?

STRO-002, også kendt som luveltamab tazevibulin, er et innovativt lægemiddel mod kræft, der i øjeblikket undersøges i flere kliniske forsøg verden over[1]. Det tilhører en klasse af lægemidler kaldet antistof-lægemiddel-konjugater (ADC), som kombinerer specificiteten af antistoffer med den kraftfulde anti-tumor aktivitet af cytotoksiske lægemidler[1].

STRO-002 består af et IgG1-antistof (SP8166) konjugeret til en cathepsin-spaltelig 3-aminophenyl hemiasterlin payload, hvilket resulterer i et homogent ADC med et lægemiddel-antistof-forhold på fire[4]. Det aktive warhead (SC209) hæmmer tubulin-polymerisation, hvilket fører til mitotisk arrest og celledød[4].

Hvordan virker STRO-002?

STRO-002 er designet til at målrette folat receptor alfa (FOLR1), også kendt som FRα, som er et protein, der findes på overfladen af mange kræftceller[1]. Når antistoffet binder sig til FOLR1 på kræftcellen, internaliseres komplekset, og det cytotoksiske lægemiddel frigives inde i cellen[1].

Det aktive stof SC209 hæmmer tubulin-polymerisation, hvilket er en vigtig proces for celledeling[4]. Dette fører til mitotisk arrest – en tilstand hvor cellen ikke kan fuldføre sin deling – og ultimativt celledød[4]. Denne målrettede tilgang gør det muligt at levere kraftfuld kræftmedicin direkte til kræftcellerne, mens normale celler i højere grad skånes.

Kræftformer under forskning

STRO-002 undersøges i kliniske forsøg til behandling af flere forskellige kræftformer, hvor FOLR1-udtryk er påvist[1]:

  • Æggestokskræft (epithelial ovariecancer), herunder æggelederkræft og primær peritoneal cancer[1]
  • Livmoderkræft (endometriecancer og endometrioid adenocarcinom)[1]
  • Lungekræft (non-småcellet lungecancer)[5]
  • Brystkræft (triple-negativ brystkræft)[3]
  • Akut myeloid leukæmi hos børn med specifik genetisk abnormitet[4]

Æggestokskræft forsøg

Det mest omfattende forskningsprogram for STRO-002 fokuserer på æggestokskræft og relaterede kræftformer. Der pågår flere vigtige forsøg:

Fase 1 monoterapi forsøg

Det første forsøg (NCT03748186) er et fase 1, åbent, multicenter, dosis-eskalering studie med efterfølgende dosis-ekspansion hos patienter med fremskreden epithelial æggestokskræft[1]. Studiet har til formål at identificere den maksimale tolererede dosis (MTD) og den anbefalede fase 2 dosis (RP2D)[1].

Patienter, der indskrives i studiet, skal have progressiv eller tilbagevendende sygdom efter standard godkendt terapi[1]. Alle deltagere skal have tumorvæv tilgængeligt til bestemmelse af FOLR1-ekspression via en ICH-analyse[1]. For livmoderkræft kræves et minimum niveau af FOLR1-udtryk, mens dette ikke er påkrævet for æggestokskræft[1].

Kombinationsbehandling med bevacizumab

Et andet vigtigt forsøg (NCT05200364) undersøger STRO-002 i kombination med bevacizumab[2]. Dette fase 1 studie evaluerer sikkerhed, farmakokinetik og foreløbig effekt af kombinationen hos patienter med fremskreden æggestokskræft, der er refraktær eller har recidiveret efter standard tilgængelig terapi[2].

Bevacizumab administreres i den mærkede dosis på 15 mg/kg IV hver 3. uge sammen med STRO-002 i stigende dosisniveauer[2]. Dosis-ekspansionen vil inkludere cirka 40 patienter med fremskreden recidiveret æggestokskræft[2].

Fase 2/3 REFRaME-O1 forsøg

Det mest ambitiøse forsøg er REFRaME-O1 (NCT05870748), et randomiseret, multicenter, internationalt, åbent fase 2/3 studie[6]. Dette forsøg sammenligner luveltamab tazevibulin med undersøgerens valg af kemoterapi hos kvinder med recidiveret platinresistent epithelial æggestokskræft, der udtrykker FOLR1[6].

Del 1 består af 2 luveltamab tazevibulin-doseringskohorten (Kohorte A og Kohorte B) med patienter randomiseret 1:1[6]. Del 2 vil yderligere evaluere effektiviteten og sikkerheden af det valgte doseringsregime versus undersøgerens valg af kemoterapi[6].

Livmoderkræft forsøg

Livmoderkræft er inkluderet i flere af forsøgene med STRO-002. I det primære fase 1 forsøg (NCT03748186) inkluderes patienter med endometriecancer i dosis-ekspansionsfasen[1]. For livmoderkræft-patienter kræves der et minimum niveau af FOLR1-udtryk for at deltage[1].

I det kinesiske fase I/IIa studie (NCT06238687) inkluderes recidiveret og/eller progressiv livmoderkræft med bekræftet FOLR1-positiv expression (TPS ≥ 25%) som en separat kohorte[3].

Patienter med livmoderkræft, der tidligere har fået bækkenbestråling, starter behandlingen med STRO-002 ved 4,3 mg/kg med optrappning til 5,2 mg/kg[1].

Lungekræft forsøg

STRO-002 undersøges også til behandling af non-småcellet lungekræft (NSCLC). Det dedikerede fase 2 studie (NCT06555263) evaluerer STRO-002 hos patienter med tidligere behandlet fremskreden eller metastatisk NSCLC, der udtrykker FOLR1[5].

Dette er et multicenter, åbent studie designet til at vurdere den foreløbige effekt og sikkerhed af luveltamab tazevibulin hos tidligere behandlede patienter[5]. Patienter vil modtage luveltamab tazevibulin intravenøst hver 3. uge ved 4,3 mg/kg, med mulighed for eskalering til 5,2 mg/kg efter cyklus 4 for patienter med stabil sygdom[5].

I det kinesiske studie inkluderes også recidiveret og/eller progressiv non-småcellet lungekræft med FOLR1-positiv expression (TPS ≥ 25%) som en separat kohorte[3].

Børneleukæmi forsøg

Et særligt interessant forsøg (NCT06679582) undersøger luveltamab tazevibulin hos spædbørn og børn under 12 år med en sjælden form for akut myeloid leukæmi (AML) karakteriseret ved CBFA2T3::GLIS2 fusion[4].

Dette er et registreringsmæssigt internationalt, multicenter, todelt åbent fase 1/2 forsøg i en ekstremt sjælden pædiatrisk sygdom (omkring 17 nye patienter om året i USA og 10 i EU)[4]. Del 1 randomiserer deltagere 1:1 til en af to luveltamab tazevibulin-dosiskohorten (1a og 1b)[4].

Patienter, der opnår komplet remission efter to cyklusser af behandling, kan fortsætte luveltamab tazevibulin som monoterapi, mens ikke-respondere efter lægens skøn kan tilføje luveltamab tazevibulin med standard AML-behandlinger[4]. Luveltamab tazevibulin gives IV hver anden uge som monoterapi og hver 4. uge, når det gives med kemoterapi[4].

Administration og dosering

STRO-002 administreres som intravenøs infusion, typisk over en times infusionstid[1]. Doseringsfrekvensen varierer afhængigt af det specifikke forsøg og patientpopulation:

  • Hver 3. uge i de fleste voksen-forsøg[1]
  • Hver 2. uge i pædiatriske forsøg som monoterapi[4]
  • Hver 4. uge når kombineret med kemoterapi hos børn[4]

Dosisområderne varierer også:

  • 3,5 mg/kg til 5,2 mg/kg i fase 1 dosis-eskaleringsstadierne[1]
  • 4,3 mg/kg og 5,2 mg/kg i dosis-ekspansionskohorter[1]
  • Patienter kan have profylaktisk pegfilgrastim sammen med højere doser for at forhindre neutropeni[1]

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsevalueringen er et primært fokus i alle fase 1 forsøg med STRO-002. De primære sikkerhedsendepunkter inkluderer hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger og identification af dosis-begrænsende toksiciteter (DLT)[1].

Kliniske evalueringer og laboratoriepræver udføres efter en forud specificeret tidsplan – ugentligt for cyklus 1-4 og ved begyndelsen af hver cyklus fra cyklus 5[1]. Prøver til farmakokinetisk (PK) analyse tages på specifikke tidspunkter på dag 1, 8 og 15 af cyklus 1 og 4[1].

Forsøgene kræver også billeddiagnostik med CT eller MRI af bryst, abdomen og bækken ved screening, hver 6. uge efter indskrivning de første 18 uger, derefter hver 9. uge[1].

Et vigtigt sikkerhedskrav er oftalmologisk undersøgelse, da nogle ADC’er kan forårsage øjenproblemer. Patienter med eksisterende betydende øjensygdomme udelukkes fra forsøgene[6].

FOLR1 testning

FOLR1-udtryk er et kritisk krav for deltagelse i STRO-002 forsøgene. Alle patienter skal have tumorvæv tilgængeligt til bestemmelse af folat receptor alfa-ekspression[1]. Testningen udføres via en immunhistokemisk (ICH) analyse[1].

Kravene til FOLR1-udtryk varierer mellem kræfttyper:

  • Æggestokskræft: Intet minimum niveau påkrævet i nogle forsøg[1]
  • Livmoderkræft: Kræver minimum FOLR1-udtryk (TPS ≥ 25%)[1]
  • Lungekræft og brystkræft: Kræver FOLR1-positiv expression (TPS ≥ 25%)[3]

I nogle forsøg anvendes den VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) CDx Assay som en kvalitativ immunhistokemisk analyse til vurdering af FOLR1-protein i formalin-fikseret, paraffin-indlejret tumorvæv[6]. Denne test er designet som en hjælp til at identificere patienter, der kan have gavn af FOLR1-målrettet terapi[6].

EmneDetaljer
LægemiddelnavnSTRO-002 (Luveltamab Tazevibulin)
LægemiddeltypeAntistof-lægemiddel-konjugat (ADC)
MålproteinFolat receptor alfa (FOLR1)
Primære kræftformerÆggestokskræft, livmoderkræft, lungekræft, børneleukæmi
AdministrationIntravenøs infusion hver 2.-3. uge
Dosisområde3,5-5,2 mg/kg legemsvægt
ForsøgsfaserFase 1, 2 og 3 forsøg
PatientpopulationPrimært patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent kræft
Krav til deltagelseFOLR1-positive tumorer
Vigtigste målepunkterSikkerhed, tumorrespons, overlevelse

FAQ

  • Hvad er STRO-002, og hvordan virker det? STRO-002 er et antistof-lægemiddel-konjugat (ADC), der kombinerer et antistof med et stærkt lægemiddel mod kræft. Det målretter folat receptor alfa (FOLR1), som findes på mange kræftceller. Når antistoffet binder sig til receptoren, frigives lægemidlet direkte inde i kræftcellen, hvilket dræber den.
  • Hvilke kræftformer behandles med STRO-002 i de kliniske forsøg? STRO-002 undersøges primært til behandling af æggestokskræft (herunder æggeleder- og bughindekræft), livmoderkræft, lungekræft og en sjælden form for leukæmi hos børn. De fleste forsøg fokuserer på patienter, hvis kræft er kommet tilbage eller ikke har responderet på tidligere behandling.
  • Hvor ofte gives STRO-002, og hvordan administreres det? STRO-002 gives som intravenøs infusion (drop i en blodåre) hver tredje uge i de fleste forsøg. Behandlingen varer normalt en time. Nogle forsøg hos børn giver det hver anden uge. Dosis varierer fra 3,5 til 5,2 mg pr. kg legemsvægt afhængigt af forsøget og patientens tilstand.
  • Hvad betyder det, at min tumor skal udtrykke FOLR1? FOLR1 (folat receptor alfa) er et protein, der findes på overfladen af mange kræftceller. For at STRO-002 skal virke, skal din tumor have dette protein. Dette undersøges ved at teste væv fra din tumor med en særlig test. Kun patienter med tumorer, der udtrykker FOLR1, kan deltage i forsøgene.
  • Hvad er formålet med de forskellige faser af kliniske forsøg med STRO-002? Fase 1-forsøgene finder den bedste og sikreste dosis af STRO-002. Fase 2-forsøgene undersøger, hvor godt medicinen virker mod kræft. Fase 3-forsøgene sammenligner STRO-002 med standardbehandling for at se, om den nye medicin er bedre. Forsøgene følger hinanden i rækkefølge for at sikre både sikkerhed og effektivitet.

Igangværende kliniske forsøg for Stro-002

  • Sammenligning af ny behandling (luveltamab tazevibulin) med standardbehandling hos kvinder med tilbagevendende kræft i æggestokkene

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Østrig Belgien Tjekkiet Finland Tyskland Ungarn +3

  • Undersøgelse af ny medicin (luveltamab tazevibulin) til behandling af akut myeloid leukæmi hos børn under 12 år

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Østrig Danmark Frankrig Tyskland Italien Holland +1

Ordliste

  • STRO-002: Et eksperimentelt lægemiddel mod kræft, også kaldet luveltamab tazevibulin. Det er et antistof-lægemiddel-konjugat, der leverer kræftmedicin direkte til kræftceller.
  • Antistof-lægemiddel-konjugat (ADC): En type kræftbehandling, der kombinerer et antistof med et stærkt lægemiddel. Antistoffet finder kræftcellen, og lægemidlet frigives derinde for at dræbe cellen.
  • Folat receptor alfa (FOLR1): Et protein, der findes på overfladen af mange kræftceller. STRO-002 bruger dette protein som mål for at levere kræftmedicin direkte til cellen.
  • Intravenøs infusion: En måde at give medicin på gennem en kanyle i en blodåre, typisk kaldet 'drop'. Medicinen løber langsomt ind i blodet over en periode.
  • Maximum tolereret dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel, som patienter kan tåle uden at få for alvorlige bivirkninger.
  • Objektivt responsrate (ORR): Andelen af patienter, hvis tumorer bliver mindre eller forsvinder helt efter behandling, målt ved scanninger.
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Den tid, en patient lever uden at kræften bliver værre. Det måles fra behandlingsstart til kræften vokser eller patienten dør.
  • RECIST 1.1: Internationale retningslinjer for at måle, om kræftbehandling virker ved at se på ændringer i tumorstørrelse på scanninger.
  • Platinresistent kræft: Kræft, der ikke responderer godt på eller hurtigt kommer tilbage efter behandling med platinbaseret kemoterapi.
  • CA-125: Et protein i blodet, der ofte er forhøjet hos kvinder med æggestokskræft. Det bruges til at følge behandlingsrespons.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03748186
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05200364
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06238687
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06679582
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06555263
  6. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/sammenligning-af-ny-behandling-luveltamab-tazevibulin-med-standardbehandling-hos-kvinder-med-tilbagevendende-kraeft-i-aeggestokkene/
  7. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-medicin-luveltamab-tazevibulin-til-behandling-af-akut-myeloid-leukaemi-hos-born-under-12-ar/