Indholdsfortegnelse

• Hvad er X-bundet Myotubulær Myopati?
• Hvordan fungerer geneterapi?
• Beskrivelse af Resamirigene Bilparvovec
• Kliniske forsøg med ASPIRO-studiet
• Hvordan gives behandlingen?
• Mål og målinger i forsøgene
• Sikkerhed og bivirkninger
• Nuværende status

Hvad er X-bundet Myotubulær Myopati?

X-bundet myotubulær myopati (XLMTM) er en sjælden og alvorlig tilstand, der er til stede fra fødslen, hvor musklerne ikke fungerer ordentligt^[1]. Sygdommen påvirker primært drenge og er forårsaget af mutationer i MTM1-genet^[1].

Proteinet myotubularin er nødvendigt for muskeludvikling og bevægelse^[1]. MTM1-genet instruerer kroppen i at producere myotubularin^[1]. Når der er ændringer eller mutationer i MTM1-genet, produceres der lave niveauer af myotubularin, så musklerne ikke fungerer ordentligt^[1].

XLMTM kan også påvirke leveren, og i nogle tilfælde kan dette være farligt og true patientens liv^[1]. Der findes i øjeblikket ingen godkendte terapier til denne alvorlige tilstand^[1].

Hvordan fungerer geneterapi?

Geneterapi er en måde at få en sund kopi af et gen ind i kroppen^[1]. Dette gør det muligt for kroppens celler at producere et normalt protein, der kan reducere sygdomssymptomerne^[1].

I tilfældet med XLMTM er ideen at levere en sund kopi af MTM1-genet til musklerne, så de kan producere tilstrækkeligt myotubularin til at forbedre muskelfunktionen.

Beskrivelse af Resamirigene Bilparvovec

Resamirigene bilparvovec er en geneterapi, der får en sund MTM1-gen ind i kroppen for at hjælpe med at forbedre muskeludvikling og funktion hos små børn med sygdommen^[1]. Behandlingen er også kendt under navnet AT132^[1][1].

Resamirigene bilparvovec er en AAV8-vektor, der indeholder en funktionel kopi af det humane MTM1 (hMTM1) gen^[1]. AAV8 står for adeno-associeret viral vektor serotype 8, som fungerer som transportmiddel for genet^[1].

Det er vigtigt at bemærke, at AT132 ikke behandler leversygdom, og på grund af den måde behandlingen virker på, kan den gøre leverproblemer værre^[1].

Kliniske forsøg med ASPIRO-studiet

ASPIRO-studiet var et fase 1/2/3 klinisk forsøg, der evaluerede sikkerheden og effekten af resamirigene bilparvovec hos børn med XLMTM^[1][1].

Studiet blev designet i to dele^[1]:

• Del 1: En dosis-eskalering fase, der evaluerede den foreløbige sikkerhed og effekt af resamirigene bilparvovec ved doser på 1,3×10^14 vg/kg og 3,5×10^14 vg/kg^[1]
• Del 2: En pivotal udvidelseskohorte designet til at bekræfte sikkerheden og effekten af resamirigene bilparvovec ved en dosis på 3,5×10^14 vg/kg^[1]

Deltagerne modtog en enkelt dosis af resamirigene bilparvovec leveret intravenøst^[1]. Studiets primære effektendepunkt blev vurderet efter 24 uger^[1]. Deltagerne blev fulgt i i alt 10 år efter administration af resamirigene bilparvovec^[1].

Deltagere i forsøgene

Forsøget inkluderede børn med XLMTM under 5 år, som havde vejrtrækningsproblemer forårsaget af XLMTM^[1]. For at kunne deltage skulle børnene^[1]:

• Have en bekræftet diagnose af XLMTM med mutation i MTM1-genet
• Være drenge under 5 år
• Kræve mekanisk ventilationsstøtte
• Være villige til at få en cuffed trakeostomirør til nogle respiratoriske vurderinger

De kunne ikke deltage, hvis de var født for tidligt, for nylig havde haft kirurgi, havde leversygdom eller andre tilstande, som studiets læge mente var medicinskt vigtige^[1]. Interessant nok enrollerede studiet faktisk deltagere med medicinskt betydningsfuld leversygdom^[1].

Hvordan gives behandlingen?

Resamirigene bilparvovec gives som en enkelt intravenøs infusion direkte i blodbanen^[1][1]. Dette betyder, at medicinen indgives gennem en kanyle placeret i en vene, ligesom mange andre hospitalsbehandlinger.

Der blev testet to forskellige doser i de kliniske forsøg^[1]:

• Lav dose: 1,3 × 10^14 virale genomer per kilogram kropsvægt (vg/kg)
• Høj dose: 3,5 × 10^14 virale genomer per kilogram kropsvægt (vg/kg)

I begge doser blev en sentinel-dosis givet til den første deltager, og hvis der ikke var sikkerhedsbekymringer, modtog efterfølgende deltagere enten resamirigene bilparvovec ved samme dosis eller kontrol med forsinket behandling efter mindst 4 uger efter dosering af sentinel-deltageren^[1].

Mål og målinger i forsøgene

Primært mål

Det primære efficacy endpoint var ændringen fra baseline i timer med ventilationsstøtte efter 24 uger^[1][1]. Dette var det vigtigste mål, fordi børn med XLMTM ofte har brug for hjælp til vejrtrækning gennem respiratorer eller andre vejrtrækningsapparater.

Timerne med ventilationsstøtte blev baseret på dagbogsdata fra deltagere og vurdering af tid uden respirator^[1]. Ugentlige scores var gennemsnittet af ventilationstimer, der var nødvendige i mindst 5 ud af de 7 dage op til og inklusive analysebesøgsdagen^[1].

Sekundære mål

Forsøgene målte flere sekundære endpoints^[1]:

• Funktionelt uafhængigt sidde: Procent af deltagere, der opnår funktionelt uafhængigt sidde i mindst 30 sekunder inden uge 24
• Reduktion i respiratorstøtte: Tid til reduktion i nødvendig respiratorstøtte til ≤ 16 timer om dagen
• CHOP INTEND score: Ændring fra baseline i Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders total score
• Maksimal inspiratorisk tryk (MIP): Måling af styrken af inspiratoriske muskler, primært diaphragma
• Myotubularin ekspression: Kvantitativ analyse af myotubularin ekspression i muskelbiopsi
• Livskvalitet: Vurderinger med ACEND og PedsQL skalaer
• Motoriske milepæle: Procent af alderspassende klinisk relevante grovmotoriske funktionsmilepæle opnået

Motoriske milepæle

De motoriske udviklingsmilepæle, der blev målt, inkluderede^[1]:

1. Hovedkontrol (holder hovedet oprejst i mindst 15 sekunder uden støtte)
2. Ruller fra ryg til sider
3. Sidder uden støtte (sidder alene uden støtte i mindst 10 sekunder)
4. Står med hjælp (støtter egen vægt i mindst 2 sekunder)
5. Kravler (gør fremskridt på mindst 5 fod ved at kravle på hænder og knæ)
6. Trækker sig op til at stå
7. Går med hjælp
8. Står alene (står alene i mindst 3 sekunder)
9. Går alene (tager mindst 3 skridt uden støtte)

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerheden af resamirigene bilparvovec var et centralt fokus i forsøgene. Studiet målte antallet af deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) fra første dosis til 5 år^[1].

En bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der får et studiemedicin, ikke nødvendigvis med et årsagsforhold til denne behandling^[1]. En TEAE er enhver bivirkning, uanset forhold til studiemedicin, der begynder eller forværres på eller efter baseline (dosering) besøgsdato^[1].

Studiet brugte et uafhængigt Data Monitoring Committee (DMC), der overvågede deltagerens sikkerhed og gav anbefalinger til Astellas vedrørende dosis-eskalering, dosis-udvidelse og sikkerhedsanliggender^[1].

Alvorlige komplikationer

På grund af forekomsten af alvorlige komplikationer og dødsfald forbundet med administration af AT132, blev studiet stoppet, og der vil ikke blive indskrevet flere deltagere^[1]. AT132 viste ikke passende sikkerhed ved nogen af doserne^[1].

Administration af AT132 blev stoppet^[1]. Børn, der modtog AT132, bliver overvåget i 10 år for sikkerhed og for at forstå, hvordan deres muskler fungerer over tid^[1].

Nuværende status

AT132 var den geneterapi-behandling, der blev givet til børn, som deltog i dette studie, og er ikke tilgængelig for offentligheden^[1]. I dette studie blev AT132 givet til børn for første gang^[1].

Studiet er nu i en langtidsopfølgningsfase for at indsamle information om sikkerheden og forbedringer i muskelfunktion hos de børn, der modtog AT132^[1]. Kun Del 1 af studiet blev rapporteret^[1].

Overlevelsestatus blev vurderet ved hvert besøg, indtil deltageren trækker samtykke tilbage eller fuldfører studiet^[1]. For deltagere, der trak sig tilbage fra studiet, blev deltageren kontaktet hver 6. måned i 5 år efter administration for at vurdere overlevelse^[1].

Selvom denne specifikke geneterapi ikke kunne fortsætte på grund af sikkerhedsproblemer, fortsætter forskningen i XLMTM for at finde sikre og effektive behandlinger til denne alvorlige sygdom.