Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Nanatinostat

Nanatinostat er et nyt lægemiddel, der bliver undersøgt i kliniske studier til behandling af forskellige kræftformer. Medicinen bruges især til patienter med Epstein-Barr virus (EBV)-positive svulster og lymfekreft. I de kliniske undersøgelser testes nanatinostat ofte sammen med andre mediciner som valganciclovir og pembrolizumab for at finde ud af, hvor sikker og effektiv behandlingen er.

Indholdsfortegnelse

Hvad er nanatinostat

Nanatinostat er et nyt lægemiddel, der undersøges i kliniske studier til behandling af forskellige kræftformer[1][2]. Medicinen er også kendt under navnene VRx-3996 og CHR-3996[4]. Det tilhører en gruppe lægemidler kaldet HDAC-hæmmere (histone deacetylase inhibitors), som virker ved at påvirke, hvordan gener tændes og slukkes i cellerne[1][4].

Nanatinostat er specifikt designet som en selektiv klasse I HDAC-hæmmer, hvilket betyder, at den målretter bestemte enzymer i cellerne[1][3]. Denne selektivitet er vigtig, fordi den kan give en bedre behandlingseffekt med færre bivirkninger sammenlignet med mindre specifikke lægemidler.

Hvordan virker medicinen

Nanatinostat har en unik virkningsmekanisme, der er særligt effektiv mod EBV-positive kræftceller[1][3][4]. EBV står for Epstein-Barr virus, som er en almindelig virus, der kan være til stede i kræftceller og gøre dem mere aggressive.

Medicinen virker ved at:

  • Aktivere EBV i de inficerede kræftceller[1][3]
  • Fremkalde produktion af EBV lytiske fase proteiner[1][3]
  • Gøre kræftcellerne mere følsomme over for andre behandlinger som valganciclovir[1][3][4]

Når nanatinostat bruges sammen med valganciclovir, aktiveres det antivirale lægemiddel til en giftig form, der kan dræbe kræftcellerne[1][3][4].

Kliniske studier med nanatinostat

Der er blevet gennemført flere vigtige kliniske studier for at teste nanatinostat:

NCT05166577 – Studie af avancerede EBV-positive svulster

Dette var et åbent, multicenter fase 1b/2 studie, der evaluerede nanatinostat i kombination med valganciclovir hos patienter med tilbagefaldende/resistente EBV-positive solide svulster[1]. Studiet undersøgte også kombinationen med pembrolizumab hos patienter med svælgkræft (nasopharyngeal carcinoma)[1]. Studiet blev desværre afbrudt før tid efter fase 1b og nåede ikke til fase 2[1].

NCT05011058 – Studie af EBV-positive lymfekreftformer

Et åbent fase 2 studie undersøgte effekten af nanatinostat kombineret med valganciclovir hos patienter med tilbagefaldende/resistente EBV-positive lymfekreftformer[3]. Studiet inkluderede forskellige typer lymfekreft som diffus storcellet B-celle lymfom, Hodgkins lymfom og andre sjældne former[3]. Dette studie blev også afbrudt før tid[3].

NCT03397706 – Dosiseskalering og ekspansion

Dette var et fase 1b/2 studie med fokus på at finde den rigtige dosis af nanatinostat i kombination med valganciclovir[4]. Studiet brugte en traditionel 3+3 dosiseskalering design og inkluderede både kapsel- og tabletformuleringer[4].

NCT06302140 – Metabolisme og biotilgængelighed

Et fase 1 studie i tre dele undersøgte, hvordan nanatinostat optages og nedbryder i kroppen[2]. Studiet brugte radioaktivt mærket nanatinostat for at følge medicinens vej gennem kroppen[2]. Dette studie blev også afbrudt før tid[2].

Sygdomme og indikationer

Nanatinostat testes til behandling af flere forskellige EBV-positive kræftformer:

Lymfekreftformer

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)[3][4]
  • Hodgkins lymfom[3][4]
  • Perifert T-celle lymfom (PTCL)[3][4]
  • Ekstranodalt natural killer/T-celle lymfom (ENKTL)[3]
  • Post-transplant lymfoproliferative sygdom (PTLD)[3]
  • HIV-associerede lymfekreftformer[3]

Solide svulster

  • Svælgkræft (nasopharyngeal carcinoma)[1]
  • EBV-relateret mavekræft[1]
  • EBV-relateret leiomyosarkom[1]
  • Andre EBV-relaterede kræftformer[1]

Behandlingen er primært beregnet til patienter med tilbagefaldende eller behandlingsresistente kræftformer, hvor standardbehandlinger ikke længere virker[1][3][4].

Dosering og administration

Nanatinostat gives som tabletter gennem munden[1][2][3][4]. De mest almindelige doseringsregimer i studierne er:

Standard dosering

  • 20 mg dagligt i 4 dage om ugen[1][3][4]
  • Behandlingscyklusser på 28 dage[1][3][4]
  • Dosiseskalering startede ved 20 mg og kunne øges afhængigt af tolerance[1][4]

Højere doser

  • 40 mg dagligt som enkeltstof behandling under fed tilstand[2]
  • Fortsættelse indtil sygdomsudvikling eller uacceptabel toksicitet[2]

Patienterne skal kunne sluge hele tabletter for at deltage i studierne[5]. Medicinen findes i forskellige formuleringer, herunder både nanatinostat mesylat tabletter og nanatinostat (fri base) tabletter[2].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhed er et centralt fokus i alle kliniske studier med nanatinostat. Patienterne overvåges nøje for dosislimiterende toksiciteter (DLT) og andre bivirkninger[1][4].

Overvågning af bivirkninger

  • DLT-periode på 28 dage i fase 1b studierne[1][4]
  • Kontinuerlig overvågning af behandlingsrelaterede bivirkninger[1][2][3][4]
  • Regelmæssige sikkerhedsvurderinger gennem hele behandlingsperioden[1][2][3][4]

Kriterier for DLT

I studierne defineres dosislimiterende toksiciteter som bivirkninger, der opfylder specifikke kriterier, herunder:

  • Grade 4 blodmangel, der ikke kan forklares af grundsygdommen[4]
  • Grade 4 feber med lavt antal hvide blodlegemer[4]
  • Grade 3 eller højere trombocytopeni (lavt antal blodplader)[4]
  • Behov for blodpladetransfusion[4]
  • Behandlingshold på mere end 7 på hinanden følgende dage[4]

Patienterne skal også have tilstrækkelig organfunktion og god funktionsevne (ECOG performance status 0-2) for at kunne deltage[5].

Behandlingseffekt og resultater

Effekten af nanatinostat måles gennem flere forskellige parametre:

Primære effektmål

  • Objektiv responsrate (ORR) – andelen af patienter med fuldstændig eller delvis remission[1][3][4][5]
  • Responserne vurderes efter internationale kriterier som Lugano 2014 eller IWG 2007[3][4]

Sekundære effektmål

  • Responsvarighed – hvor længe behandlingseffekten varer[1][2][3][4]
  • Progressionsfri overlevelse – tid uden sygdomsudvikling[1][3][4]
  • Samlet overlevelse – levetid efter behandlingsstart[1][3][4]
  • Sygdomskontrolrate – andelen med stabil sygdom eller bedre[1][2][4]
  • Tid til næste kræftbehandling[3]

Behandlingseffekten evalueres gennem regelmæssige billedundersøgelser og kliniske vurderinger gennem hele studieperioden, der typisk varer op til 2-3 år[1][2][3][4].

Kombinationsbehandlinger

Nanatinostat bruges sjældent som enkeltstof, men næsten altid i kombination med andre lægemidler:

Nanatinostat + Valganciclovir

Dette er den mest almindelige kombination i studierne[1][3][4][5]. Valganciclovir gives typisk i en dosis på 900 mg dagligt[1][3][4]. Dette antivirale lægemiddel aktiveres af nanatinostat til en form, der er giftig for EBV-positive kræftceller[1][3][4].

Tripel-kombination med Pembrolizumab

I nogle studier testes kombinationen af nanatinostat og valganciclovir sammen med pembrolizumab[1]. Pembrolizumab er et immunterapi lægemiddel, der hjælper immunsystemet med at bekæmpe kræften[1]. Det gives som infusion på 200 mg hver 3. uge[1].

Studiedesign for kombinationer

Nogle studier undersøger også nanatinostat som enkeltstof. I NCT05011058 kunne op til 10 PTCL-patienter modtage nanatinostat monoterapi før eventuel overgang til kombinationsbehandling[3].

Farmakokinetik og metabolisme

Et vigtigt aspekt af de kliniske studier er at forstå, hvordan kroppen håndterer nanatinostat:

Optagelse og fordeling

  • Maksimal plasmakoncentration (Cmax) måles for at se, hvor meget af medicinen der kommer i blodet[1][2][3][4]
  • Tid til maksimal koncentration (Tmax) viser, hvor hurtigt medicinen optages[1][2][3][4]
  • Areal under kurven (AUC) angiver den samlede eksponering for medicinen[1][2][3][4]

Nedbrydning og udskillelse

  • Halveringstid (t1/2) viser, hvor hurtigt medicinen forsvinder fra kroppen[1][2][3][4]
  • Clearance måler, hvor hurtigt kroppen fjerner medicinen[2]
  • Fordelingsvolumen viser, hvor medicinen spreder sig i kroppen[2]

Specialiserede metabolisme studier

NCT06302140 studiet brugte radioaktivt mærket nanatinostat ([14C]-nanatinostat) for at følge medicinens vej gennem kroppen[2]. Dette gør det muligt at:

  • Måle den totale radioaktivitet i urin og afføring[2]
  • Identificere metabolitter (nedbrydningsprodukter) af nanatinostat[2]
  • Sammenligne forskellige tabletformuleringer[2]
  • Undersøge forholdet mellem blod og plasma radioaktivitet[2]

Disse farmakokinetiske data er vigtige for at optimere doseringen og forstå, hvordan nanatinostat skal bruges mest effektivt hos kræftpatienter.

Aspekt Information
Lægemiddelnavn Nanatinostat (også kendt som VRx-3996)
Lægemiddeltype HDAC-hæmmer til kræftbehandling
Hovedindikationer EBV-positive lymfekreft og solide svulster
Administration Tabletter gennem munden, typisk 20 mg dagligt i 4 dage om ugen
Kombinationer Ofte brugt sammen med valganciclovir og pembrolizumab
Studiefaser Fase 1b/2 studier til dosisfinding og effekttest
Primære mål Sikkerhed og objektive responsrater
Patientgruppe Voksne med behandlingsresistent EBV-positiv kræft

FAQ

  • Hvad er nanatinostat? Nanatinostat er et nyt lægemiddel, der bliver testet i kliniske studier. Det er en HDAC-hæmmer, som virker ved at aktivere Epstein-Barr virus i kræftceller og gøre dem mere følsomme over for andre mediciner som valganciclovir.
  • Hvilke sygdomme testes nanatinostat til? Nanatinostat testes til behandling af EBV-positive kræftformer som lymfekreft, svælgkræft og andre solide svulster. Det undersøges især til patienter, hvor normale behandlinger ikke virker længere.
  • Hvordan gives nanatinostat? Nanatinostat gives som tabletter, der tages gennem munden. I de fleste studier tager patienterne 20 mg dagligt i 4 dage om ugen. Behandlingen gentages i cyklusser på 28 dage.
  • Er der bivirkninger ved nanatinostat? Som alle lægemidler kan nanatinostat give bivirkninger. I studierne overvåges patienterne nøje for at finde og behandle eventuelle bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger rapporteres som behandlingsrelaterede uønskede hændelser.
  • Kan alle patienter deltage i studierne? Nej, der er specifikke kriterier for at kunne deltage. Patienterne skal have EBV-positive kræftformer, være over 18 år og have modtaget tidligere behandlinger. De skal også kunne sluge hele tabletter og have tilstrækkelig organfunktion.

Igangværende kliniske forsøg for Nanatinostat

  • Test af ny behandling med nanatinostat og valganciclovir til patienter med EBV-positiv lymfekræft, der ikke længere reagerer på standardbehandling

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Spanien

Ordliste

  • Nanatinostat: Et nyt lægemiddel, der også kaldes VRx-3996. Det er en HDAC-hæmmer, som virker ved at aktivere Epstein-Barr virus i kræftceller.
  • EBV-positive: Betyder at kræftcellerne indeholder Epstein-Barr virus. Dette virus kan gøre kræften mere aggressiv, men også give mulighed for nye behandlinger.
  • Valganciclovir: Et antiviralt lægemiddel, der normalt bruges mod virusinfektioner. I kombination med nanatinostat bliver det aktivt mod kræftceller.
  • HDAC-hæmmer: En type lægemiddel, der påvirker, hvordan gener tændes og slukkes i cellerne. Det kan få kræftceller til at dø.
  • Fase 1b/2 studie: Et klinisk studie, der først finder den rigtige dosis (fase 1b) og derefter tester, hvor godt medicinen virker (fase 2).
  • Objektiv respons: En målbar forbedring i patientens tilstand, hvor svulsterne bliver mindre eller forsvinder helt.
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid, hvor patienten lever uden at kræften bliver værre.
  • Dosislimiterende toksicitet: Alvorlige bivirkninger, der betyder, at dosen af medicinen skal reduceres eller stoppes.
  • Lymfekreft: En kræftform, der påvirker lymfesystemet, som er en del af kroppens immunforsvar.
  • Farmakokinetik: Studiet af, hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller medicin.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05166577
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06302140
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05011058
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03397706
  5. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-behandling-med-nanatinostat-og-valganciclovir-til-patienter-med-ebv-positiv-lymfekraeft-der-ikke-laengere-reagerer-pa-standardbehandling/