Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Istaroxime

Istaroxime er et innovativt lægemiddel, som undersøges i kliniske forsøg til behandling af forskellige former for hjertesvigt. Dette medicin virker på en unik måde ved at forbedre hjertets evne til både at trække sig sammen og slappe af, hvilket kan hjælpe patienter med alvorlige hjertesygdomme. Gennem flere internationale forskningsstudier tester læger og forskere, om istaroxime kan blive en ny behandlingsmulighed for patienter med akut hjertesvigt og kardiogent shock.

Indholdsfortegnelse

Hvad er istaroxime?

Istaroxime er et innovativt lægemiddel, der undersøges som en ny behandlingsmulighed for patienter med alvorligt hjertesvigt[1][2]. Lægemidlet kendes også under navnet PST2744 og er udviklet som en lusitropic agent med unikke egenskaber[2]. I modsætning til traditionelle hjertemediciner, der kun fokuserer på hjertets sammentrækningskraft, arbejder istaroxime på to fronter samtidig.

Medicinen er et derivat af androstanedion og kommer som et lyophiliseret (frysetørret) pulver, der skal opløses før administration[4][5]. Istaroxime gives udelukkende som intravenøs infusion på hospitaler under nøje medicinsk overvågning.

Hvordan virker istaroxime?

Istaroximes unikke virkningsmekanisme gør det til et særligt interessant lægemiddel inden for hjertesygdomme. Medicinen har både inotropiske og lusitropic egenskaber, hvilket betyder, at det kan forbedre hjertets sammentrækningskraft og samtidig forbedre hjertets evne til at slappe af[2][7].

Den primære virkningsmekanisme involverer SERCA2a-aktivering[7]. SERCA2a er et vigtigt protein i hjertets muskelceller, der er ansvarligt for at fjerne calcium fra cytoplasmaet og gemme det i det sarkoplasmatiske retikulum. Dette er afgørende for hjertets afslapning mellem hjerteslag. Når SERCA2a-aktiviteten er nedsat, som det ofte ses ved hjertesvigt, kan hjertet ikke slappe af ordentligt, hvilket fører til diastolisk dysfunktion[7].

Præ-kliniske data viser, at istaroxime øger kontraktiliteten uden at øge hjertefrekvensen og iltforbruget[2]. Desuden forbedrer det diastolisk dysfunktion og forårsager ikke vasodilatation, hvilket adskiller det fra mange andre hjerte-kredsløbs-medikamenter.

Hvilke sygdomme behandles der med istaroxime?

Istaroxime undersøges til behandling af flere alvorlige hjertesygdomme:

Akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF)

Akut dekompenseret hjertesvigt er en pludselig forværring af kronisk hjertesvigt, der kræver akut hospitalsbehandling[2][3][6]. Patienter med denne tilstand oplever forværrede symptomer som åndenød, væskeophobning og nedsat fysisk funktionsevne.

Kardiogent shock

Kardiogent shock er en livstruende tilstand, hvor hjertet er så svækket, at det ikke kan pumpe tilstrækkelig blod til kroppens vitale organer[4][5]. Dette fører til lavt blodtryk, organsvigt og høj dødelighed. Istaroxime testes specifikt til behandling af SCAI Stage C kardiogent shock[5][5].

Hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF)

HFpEF repræsenterer næsten 50% af alle hjertesvigtstilfælde og er særlig almindeligt hos ældre[7]. Til dato findes der ingen effektiv behandling for HFpEF, da symptomerne typisk opstår under anstrengelse og sandsynligvis er resultatet af øget hjerte- og lungebelastning som følge af nedsat diastolisk funktion.

Stabil hjertesvigt med digoxinbehandling

Istaroxime undersøges også som tilføjelsesbehandling hos patienter med stabil hjertesvigt, der allerede får digoxin[1]. Dette er vigtigt for at forstå eventuelle lægemiddel-interaktioner.

Oversigt over kliniske forsøg

Der er gennemført og igangsat flere vigtige kliniske studier med istaroxime:

Tidlige fase-studier

  • Fase I interaktionsstudie: Undersøgte samspillet mellem istaroxime og digoxin hos 48 patienter med stabil hjertesvigt[1]
  • Fase I dosisoptrappende studie: Testede sikkerhed hos 32 kinesiske raske frivillige[8]
  • Fase II hemodynamisk studie: Evaluerede hemodynamiske effekter hos patienter med forværret hjertesvigt[2]

Større fase II-studier

  • IGNITE-studiet: Et multicenter fase IIb-studie, der undersøgte sikkerhed og effekt af 24-timers behandling hos 264 patienter med akut dekompenseret hjertesvigt[3]
  • Kinesisk-italiensk studie: Sammenlignede to forskellige doser af istaroxime hos 96 patienter[6]

Specialiserede studier

  • HFpEF-træningsstudie: Undersøgte hemodynamisk respons under motion hos patienter med hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion[7]
  • SEISMiC-studiet: Et pilotsstudie til præ-kardiogent shock[4]
  • SEISMiC-C-studiet: Aktuelt studie til SCAI Stage C kardiogent shock[5][5]

Dosering og administration

Istaroxime administreres udelukkende som kontinuerlig intravenøs infusion på hospitalet under nøje overvågning. Doseringen varierer afhængigt af studiet og patientens tilstand:

Doseringsområder

Behandlingsvarighed

Infusionsvarigheden afhænger af den specifikke kliniske situation:

  • Kort behandling: 6 timers infusion til akutte hemodynamiske målinger[2]
  • Standard behandling: 24 timers kontinuerlig infusion[1][3][6]
  • Forlænget behandling: Op til 60 timers infusion ved alvorligt kardiogent shock[4]
  • Gradueret dosering: 48 timers behandling med dosisjustering (høj dosis i 6 timer, efterfulgt af lavere dosis)[5][5]

Administration

Medicinen gives via sprøjtepumpe for nøjagtig dosiskontrol[5][5]. Det lyophiliserede pulver skal rekonstitueres før brug og administreres som kontinuerlig infusion sammen med standardbehandling for hjertesvigt.

Effektmål og resultater

De kliniske studier måler forskellige effektparametre for at vurdere istaroximes virkning:

Primære effektmål

Hemodynamiske parametre

  • Pulmonalt kapillær kiletryk (PCWP): Måler fyldningstrykket i hjertet. Formålet er at reducere dette tryk fra baseline til 6 timer efter infusionsstart[2][3]
  • Systolisk blodtryk (SBP): Øgning af blodtrykket målt som area under kurven (AUC) fra infusionsstart til 6 timer[4][5]
  • Digoxin farmakokinetik: Overvågning af digoxin-plasmakoncentrationer ved samtidig behandling[1]

Ekkokardiografiske mål

  • E/Ea-forhold: Et vigtigt mål for diastolisk funktion, hvor forbedring indikerer bedre hjertets afslapning[6]
  • Ejektionsfraktion (LVEF): Måler hjertets pumpeevne[6]
  • Stroke volume index: Mængden af blod hjertet pumper per slag[6]

Sekundære effektmål

  • Hjerteindeks (CI): Hjertets minutvolumen justeret for legemsoverflade[3]
  • Systemisk vaskulær modstand: Modstanden mod blodstrømmen[2][3]
  • NT-proBNP og troponin: Biomarkører for hjertestress og -skade[3][6]
  • Nyrefunktion (eGFR): Overvågning af nyrernes filtreringsevne[4][6]

Kliniske resultater

  • Behandlingssvigt: Antal patienter, der kræver inotroper, vasopressorer eller mekanisk støtte[4]
  • Dødelighed: Overlevelse på dag 30[6]
  • Rehospitalisering: Genindlæggelse på grund af hjertesvigt[4]
  • Livskvalitet: Målt med EQ-5D spørgeskema[4]

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerheden af istaroxime overvåges nøje i alle kliniske studier gennem omfattende monitorering:

Kardiovaskulær overvågning

  • Kontinuerlig EKG-overvågning: For at opdage hjerterytmeforstyrrelser[1][6]
  • Blodtryksmåling: Regelmæssig kontrol af systolisk og diastolisk blodtryk[1]
  • Hjertefrekvens: Overvågning for at sikre, at medicinen ikke øger hjerterytmen uhensigtsmæssigt[8]
  • 12-leads EKG-parametre: Måling af PR-interval, QRS-varighed og korrigeret QT-interval[6]

Laboratorieparametre

  • Hæmatologi: Overvågning af røde blodlegemer, hæmatokrit, hæmoglobin, hvide blodlegemer og blodplader[6]
  • Elektrolytter: Kontrol af kalium, natrium og calcium[6]
  • Nyrefunktion: Måling af kreatinin og beregnet glomerulær filtrationshastighed[6]
  • Leverfunktion: ALT, AST og totalt bilirubin[6]
  • Hjerteskademarkører: Troponin T-niveauer[6]

Speciel overvågning

  • Data Monitoring Committee (DMC): Uafhængig komité, der vurderer sikkerhed før eskalation til højere doser[1][3]
  • Farmakokinetisk overvågning: Måling af istaroxime og dets metabolitter i plasma og urin[1][6]
  • Klinisk observation: 48-96 timers post-behandlingsovervågning[6][8]

Baseret på de gennemførte studier viser istaroxime et acceptabelt sikkerhedsprofil, men som med alle eksperimentelle lægemidler kræves der fortsat nøje overvågning.

Patientudvælgelse og kriterier

Deltagelse i istaroxime-studier kræver opfyldelse af specifikke kriterier:

Inklusionskriterier

Demografiske krav

  • Alder: Mænd og kvinder mellem 18-85 år[4][5]
  • Informeret samtykke: Underskrevet samtykkeerklæring[5][5]
  • Hospitalsindlæggelse: Indlagt på intensivafdelingen inden for 36 timer før randomisering[5][5]

Kliniske kriterier

  • Hjertefunktion: Historie med ejektionsfraktion ≤ 40%[5][5]
  • Blodtryk: Vedvarende hypotension med systolisk blodtryk mellem 70-90 mmHg[5][5]
  • Lungeødemer: Tegn på lungebelastning på røntgen eller lungeultralydsundersøgelse[5][5]
  • BNP/NT-proBNP: Forhøjede niveauer (BNP ≥ 400 pg/ml eller NT-proBNP ≥ 1400 pg/ml)[5][5]

Specifikke tilstande

  • Kardiogent shock: SCAI Stage C klassifikation[5][5]
  • Hypoperfusion: Tegn på dårlig blodcirkulation til organer[4][5]
  • Nyrefunktion: Let til moderat nyresvigt accepteres[5][5]

Eksklusionskriterier

Kardiovaskulære udelukkelser

  • Andre SCAI-stadier: SCAI B (forbedret blodtryk) eller SCAI D (kontinuerlig forværring trods behandling)[5][5]
  • Alvorlige klapsygdomme: Severe aorta- eller mitralstenose[5][5]
  • Kardiomyopatier: Primær hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati[5][5]
  • Rytmeforstyrrelser: Ukontrollerede arytmier eller ICD-chok inden for den sidste måned[5][5]
  • Hjertestop: Historie med pludselig hjertedød inden for 6 måneder[5][5]

Medicinske udelukkelser

  • Neurologiske: Slagtilfælde eller TIA inden for 3 måneder[5][5]
  • Infektioner: Mistanke om sepsis, feber > 38°C eller aktiv infektion[5][5]
  • Nyresygdom: Alvorlig nyresvigt (eGFR < 30 ml/min)[5][5]
  • Legemsvægt: Under 40 kg eller over 150 kg[5][5]

Laboratorieudelukkelser

  • Hæmoglobin: Under 9 g/dl[5][5]
  • Blodplader: Under 100.000/μl[5][5]
  • Kalium: Over 5,3 mmol/l eller under 3,5 mmol/l[5][5]
  • Laktat: Under 2 mmol/l eller over 5 mmol/l[5][5]

Behandlingsrelaterede udelukkelser

  • Digoxin: Igangværende behandling (medmindre stoppet med plasmaniveau < 0,5 ng/ml)[5][5]
  • Mekanisk støtte: Nuværende eller forventet behov for mekanisk cirkulatorisk, respiratorisk eller renal støtte[5][5]
  • Hjerteprocedurer: Akut koronar syndrom, koronar revaskularisering eller CABG inden for 30 dage[5][5]

Andre udelukkelser

  • Graviditet og amning: Gravide, planlægger graviditet eller ammende kvinder[5][5]
  • Misbrug: Igangværende stof- eller alkoholmisbrug[5][5]
  • Prognose: Forventet levetid under 3 måneder[5][5]
  • Overfølsomhed: Kendt allergi over for istaroxime eller lactose[5][5]

Disse strenge kriterier sikrer, at kun egnede patienter deltager i forsøgene, og at resultaterne er pålidelige og sikre.

Aspekt Beskrivelse
Lægemiddel Istaroxime (PST2744) – eksperimentelt hjertemedicin
Virkningsmekanisme Aktiverer SERCA2a-protein, forbedrer hjertets sammentrækning og afslapning
Behandlede sygdomme Akut dekompenseret hjertesvigt, kardiogent shock, HFpEF
Administrationsform Intravenøs infusion (drop) på hospital
Behandlingsvarighed 6-60 timer afhængigt af studie
Dosering 0,25-1,5 μg/kg/min justeret efter patientens tilstand
Patientgruppe Voksne 18-85 år med akut hjertesvigt og lavt blodtryk
Primære effektmål Forbedring af blodtryk og hjertets fyldningstryk
Overvågning Kontinuerlig hjerte-kredsløbs-overvågning på intensivafdelinger
Forsøgsfaser Fase I-II studier afsluttet, igangværende fase IIb/III studier

FAQ

  • Hvad er istaroxime, og hvordan virker det? Istaroxime er et eksperimentelt lægemiddel, der forbedrer hjertets funktion på to måder: Det hjælper hjertet med at pumpe kraftigere (inotropisk effekt) og forbedrer hjertets evne til at slappe af mellem hjerteslag (lusitropic effekt). Dette sker ved at påvirke calcium-håndteringen i hjertemusklen gennem aktivering af SERCA2a-proteinet.
  • Hvilke sygdomme undersøges istaroxime til behandling af? Istaroxime undersøges primært til behandling af akut dekompenseret hjertesvigt, kardiogent shock og hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF). Lægemidlet testes hos patienter, der er indlagt på hospitalet med forværret hjertesvigt og lavt blodtryk.
  • Hvordan gives istaroxime i de kliniske forsøg? Istaroxime gives som en kontinuerlig intravenøs infusion (drop) direkte i blodåren. Behandlingsperioden varierer fra 6 timer til 60 timer afhængigt af studiet, og doseringen justeres efter patientens vægt og tilstand. Den gives typisk på intensivafdelingen under nøje overvågning.
  • Hvilke bivirkninger overvåges der for i forsøgene? Forskerne overvåger nøje hjerte-kredsløbs-funktionen, herunder blodtryk, hjerterytme og risiko for hjerterytmeforstyrrelser. De følger også nyre- og leverfunktion, blodprøver og echokardiografi for at sikre patienternes sikkerhed under behandlingen.
  • Hvem kan deltage i istaroxime-forsøgene? Deltagerne er typisk voksne patienter mellem 18-85 år, der er indlagt med akut hjertesvigt eller kardiogent shock. Patienter skal have nedsat hjertefunktion og opfylde specifikke kriterier for blodtryk og andre helbredsmålinger. Gravide kvinder og patienter med visse hjertesygdomme kan ikke deltage.

Igangværende kliniske forsøg for Istaroxime

  • Afprøvning af lægemidlet istaroxime til behandling af kardiogent shock – en alvorlig tilstand med svækket hjerte og lavt blodtryk

    Rekrutterer ikke

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tjekkiet Italien Polen

Ordliste

  • Akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF): En pludselig forværring af kronisk hjertesvigt, hvor hjertet ikke længere kan pumpe blod effektivt rundt i kroppen, hvilket kræver akut hospitalsbehandling.
  • Kardiogent shock: En livstruende tilstand hvor hjertet er så svækket, at det ikke kan pumpe nok blod til kroppens organer, hvilket fører til lavt blodtryk og organsvigt.
  • SERCA2a: Et protein i hjertemusklen, der hjælper med at fjerne calcium fra musklerne, så hjertet kan slappe af mellem hjerteslag. Istaroxime aktiverer dette protein.
  • Ejektionsfraktion (EF): Et mål for hvor stor en del af blodet i hjertet, der pumpes ud ved hvert hjerteslag. Normal EF er over 50%. Ved hjertesvigt er EF ofte nedsat til under 40%.
  • Pulmonalt kapillær kiletryk (PCWP): Et mål for trykket i lungevenerne, som viser hvor hårdt hjertet skal arbejde. Højt PCWP tyder på hjertesvigt og væskeophobning i lungerne.
  • Inotropisk effekt: Evnen til at øge hjertets sammentrækningskraft, så det kan pumpe blod mere effektivt rundt i kroppen.
  • Lusitropic effekt: Evnen til at forbedre hjertets afslapning mellem hjerteslag, hvilket hjælper hjertet med at fyldes bedre med blod.
  • E/Ea-forhold: Et ekkokardiografisk mål for hjertets fyldningstryk. Høje værdier (over 15) tyder på diastolisk dysfunktion og øget risiko for hjertesvigt.
  • NT-proBNP: En blodprøve, der måler et hormon frigivet af hjertet ved belastning. Høje værdier tyder på hjertesvigt. Normale værdier er under 125 pg/ml.
  • SCAI Stage C: En klassifikation af kardiogent shock, hvor patienten ser syg ud med lavt blodtryk og tegn på dårlig blodcirkulation, men endnu ikke kræver mekanisk støtte.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00869115
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00616161
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00838253
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04325035
  5. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlet-istaroxime-til-behandling-af-kardiogent-shock-en-alvorlig-tilstand-med-svaekket-hjerte-og-lavt-blodtryk/
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02617446
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02772068
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02477449