Introduktion: Hvem bør overveje diagnostisk testning

Hvis du har familiemedlemmer, der har udviklet tyktarmskræft før 50-årsalderen, eller hvis flere slægtninge på tværs af generationer har haft kræft i tyktarmen, livmoderen, maven eller æggestokkene, kan du have gavn af diagnostisk testning for hereditært non-polypøst kolorektal cancer syndrom. Denne tilstand går i arv i familier og øger dramatisk risikoen for at udvikle visse kræftformer i løbet af en persons levetid.^[1]

Alle, der personligt udvikler tyktarmskræft, især før 50-årsalderen, bør tale med deres læge om, hvorvidt testning for dette syndrom kunne være passende. Kvinder, der får diagnosen livmoderkræft, især i yngre aldre, bør også overveje en udredning. Syndromet påvirker mænd og kvinder lige meget, selvom kvinder står over for yderligere risici på grund af kræft i reproduktionssystemet.^[2]

Hvis nogen i din nærmeste familie allerede er blevet diagnosticeret med Lynch syndrom – den genetiske tilstand, der ligger til grund for hereditært non-polypøst kolorektal cancer – bør du tale med din læge om at blive testet selv. Børn af en person med Lynch syndrom har 50 procents chance for at arve det ændrede gen, hvilket gør tidlig identifikation vigtig for korrekt overvågning og forebyggelsesstrategier.^[6]

Tidlig identifikation af dette syndrom er vigtig, fordi mennesker, der bærer de genetiske mutationer, har en meget højere livstidsrisiko for kræft sammenlignet med den almindelige befolkning. Nogle estimater tyder på, at op til 80 procent af mennesker med Lynch syndrom vil udvikle tyktarmskræft i løbet af deres levetid, og kvinder står over for op til 60 procents risiko for livmoderkræft. At kende din status gør det muligt for dig og dit sundhedsteam at skabe en personlig screenings- og forebyggelsesplan.^[2]

Forståelse af sygdommen og dens genetiske grundlag

Hereditært non-polypøst kolorektal cancer udvikles, når du arver mutationer i gener, der normalt hjælper med at reparere fejl under DNA-replikation – den proces, hvorved celler kopierer deres genetiske materiale, før de deler sig. Disse gener, kendt som mismatch repair-gener, inkluderer MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 og EPCAM. Når disse gener fungerer korrekt, reparerer de fejl, der naturligt opstår, når DNA kopieres. Men når mutationer slår dem fra, akkumuleres fejl over tid, og celler er mere tilbøjelige til at blive kræftfremkaldende.^[1]

I modsætning til nogle arvelige kræftsyndroomer, der forårsager hundreder eller tusinder af polypper til at vokse i hele tyktarmen, forårsager hereditært non-polypøst kolorektal cancer typisk få eller ingen ekstra polypper sammenlignet med, hvad den almindelige befolkning oplever. Dog er de polypper, der dannes, mere tilbøjelige til at udvikle sig til kræft, og de gør det i yngre aldre. Dette forklarer, hvorfor tilstanden kaldes “non-polypøst” – det er en måde at skelne den fra andre arvelige tyktarmskræftsyndroomer, der forårsager talrige polypper.^[15]

Syndromet nedarves i, hvad genetikere kalder et autosomalt dominerende mønster. Dette betyder, at det at arve bare én kopi af et muteret gen – fra enten din mor eller far – er nok til at øge din kræftrisiko væsentligt. Hvis en af dine forældre har mutationen, har du 50-50 chance for at arve den. Hvis du arver den, har du også 50 procents chance for at give den videre til hvert af dine børn.^[4]

Det specifikke gen, der er muteret, kan påvirke din kræftrisikoprofil. For eksempel har mennesker med mutationer i MLH1- eller MSH2-generne tendens til at stå over for højere kræftrisici og tidligere debut-aldre sammenlignet med dem med MSH6- eller PMS2-mutationer. At forstå, hvilket gen der er påvirket, kan hjælpe dit sundhedsteam med at skræddersy dine overvågnings- og forebyggelsesstrategier mere præcist.^[9]

Klassiske diagnostiske metoder til identifikation af syndromet

Fysisk undersøgelse og sygehistorie

Når du besøger din læge med bekymringer om arvelig kræftrisiko, vil de begynde med en grundig diskussion af sygehistorien. Din læge vil stille detaljerede spørgsmål om eventuelle kræftformer, du personligt har haft, din alder ved diagnosen og placeringen og typen af kræft. De vil også gerne vide om din families sygehistorie, herunder hvilke slægtninge der har haft kræft, hvilke kræfttyper de udviklede, og hvor gamle de var ved diagnosen.^[1]

Din læge vil være særligt opmærksom på mønstre, der tyder på hereditært non-polypøst kolorektal cancer, såsom flere familiemedlemmer med tyktarms- eller livmoderkræft på tværs af mindst to generationer, hvor mindst én person blev diagnosticeret før 50-årsalderen. Disse mønstre hjælper med at skelne arvelige kræftsyndroomer fra kræft, der opstår ved en tilfældighed. Hvis du allerede er blevet diagnosticeret med tyktarmskræft, vil din læge udføre en fysisk undersøgelse og muligvis udføre en koloskopi – en procedure, hvor et fleksibelt rør med et kamera undersøger indersiden af din tyktarm og endetarm.^[1]

Amsterdam-kriterier til klinisk diagnose

Læger bruger specifikke retningslinjer kaldet Amsterdam-kriterierne til at identificere familier, der måske har hereditært non-polypøst kolorektal cancer. Disse kriterier blev udviklet for at standardisere, hvem der bør overvejes til yderligere testning. Ifølge disse retningslinjer opfylder en familie kriterierne, når de har mindst tre slægtninge med kræft forbundet med syndromet, der påvirker mindst to på hinanden følgende generationer, med mindst én kræft diagnosticeret før 50-årsalderen. Derudover skal en af de berørte personer være en førstegradsslægtning – hvilket betyder en forælder, søskende eller barn – af de to andre.^[2]

Disse kriterier blev dog udviklet før genetisk testning blev bredt tilgængelig, og mange familier med syndromet opfylder ikke alle disse strenge krav. Det er derfor, at læger nu bruger mere fleksible screeningsmetoder til at identificere mennesker, der kan have gavn af testning.^[7]

Tumorvævstest

Hvis du er blevet diagnosticeret med tyktarms- eller livmoderkræft, involverer et af de første diagnostiske skridt at teste dit tumorvæv selv. Denne testning leder efter tegn på, at kræften måske er relateret til hereditært non-polypøst kolorektal cancer syndrom. To hovedtests udføres på tumorprøver.^[7]

Den første kaldes immunhistokemi, eller IHC. Denne laboratorieteknik bruger specielle farvninger til at kontrollere, om mismatch repair-proteinerne er til stede i dine tumorceller. Når disse proteiner er fraværende eller reducerede, tyder det på, at de gener, der er ansvarlige for at producere dem, ikke fungerer korrekt. Dette beskrives som “mismatch repair-mangel” eller “tab af mismatch repair-proteinekspression”. At finde dette mønster beviser ikke definitivt, at du har Lynch syndrom, men det er et vigtig fingerpeg, der berettiger yderligere undersøgelse.^[7]

Den anden test undersøger mikrosatellit-instabilitet, ofte forkortet som MSI. Mikrosatellitter er korte, gentagne sekvenser af DNA spredt over dit genetiske materiale. Når mismatch repair-gener ikke fungerer, akkumuleres fejl især i disse gentagne regioner, hvilket får dem til at blive ustabile. En laboratorietest kaldet polymerasekædereaktion, eller PCR, kan opdage denne ustabilitet. Tumorer klassificeres som havende høj mikrosatellit-instabilitet (MSI-H), når mange af disse sekvenser viser fejl, hvilket stærkt tyder på mismatch repair-problemer.^[7]

Både IHC og MSI-testning er følsomme og producerer normalt resultater, der stemmer overens med hinanden. Mange medicinske organisationer anbefaler nu, at alle patienter diagnosticeret med tyktarms- eller livmoderkræft gennemgår disse tumortests, uanset alder eller familiehistorie, som en universel screeningsmetode til at identificere dem, der har brug for genetisk rådgivning og testning.^[7]

Genetisk testning for arvelige mutationer

Den definitive måde at diagnosticere hereditært non-polypøst kolorektal cancer syndrom på er gennem kimcellelinje genetisk testning. Denne type testning undersøger DNA’et fra dine normale celler – ikke kræftceller – for at bestemme, om du blev født med mutationer i mismatch repair-generne. Testen udføres typisk ved brug af en blodprøve, selvom en spytprøve nogle gange kan bruges.^[1]

Før genetisk testning mødes de fleste mennesker med en genetisk rådgiver – en sundhedsprofessionel, der er særligt uddannet til at hjælpe mennesker med at forstå deres kræftrisici, fordelene og begrænsningerne ved genetisk testning, og hvad resultaterne kan betyde for dem selv og deres familiemedlemmer. Rådgiveren vil gennemgå din personlige og families sygehistorie i detaljer, forklare, hvordan syndromet nedarves, og diskutere, hvilke handlinger der måske anbefales baseret på dine testresultater.^[3]

Den genetiske test søger efter mutationer i de fem gener, der er mest almindeligt forbundet med Lynch syndrom: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 og EPCAM. Testning er blevet stadig mere sofistikeret og kan nu identificere ikke kun store åbenlyse mutationer, men også små ændringer, der kan påvirke, hvordan generne fungerer. Laboratoriet vil udstede en rapport, der angiver, om en mutation blev fundet, og i så fald hvilket gen der er påvirket.^[6]

Testresultater falder i tre hovedkategorier. Et “positivt” eller “patogent” resultat betyder, at en sygdomsfremkaldende mutation blev identificeret, hvilket bekræfter, at du har Lynch syndrom. Et “negativt” resultat betyder, at der ikke blev fundet mutationer i de testede gener, selvom dette ikke fuldstændig eliminerer al kræftrisiko – det betyder bare, at din risiko svarer til den almindelige befolknings. Nogle gange er resultaterne “usikre” eller viser en “variant af usikker betydning”, hvilket betyder, at en genetisk ændring blev fundet, men forskere ikke er sikre på, om den forårsager sygdom endnu. Disse usikre resultater kan være frustrerende, men efterhånden som forskningen skrider frem, bliver mange til sidst omklassificeret som enten skadelige eller godartede.^[7]

I situationer, hvor der er stærk mistanke om hereditært non-polypøst kolorektal cancer baseret på familiehistorie eller tidlig kræftdiagnose, kan din læge anbefale at gå direkte til kimcellelinje genetisk testning uden først at teste tumorvæv. Denne tilgang kan være passende, når væv ikke er tilgængeligt til testning, eller når tid er en bekymring.^[7]

Udelukkelse af andre arvelige syndroomer

En del af den diagnostiske proces involverer at sikre, at dit kræftmønster ikke bedre forklares af et andet arveligt kræftsyndrom. Den vigtigste tilstand at skelne fra hereditært non-polypøst kolorektal cancer er familiær adenomatøs polyposis, eller FAP. I modsætning til hereditært non-polypøst kolorektal cancer forårsager FAP hundreder til tusinder af polypper til at dække slimhinden i tyktarmen, typisk begyndende i teenage-årene eller tidlige tyverne. Mennesker med FAP har næsten 100 procents chance for at udvikle tyktarmskræft, hvis deres tyktarm ikke fjernes. FAP er forårsaget af mutationer i forskellige gener – primært APC-genet – end dem, der er involveret i Lynch syndrom.^[1]

Din læge vil gennemgå dine koloskopiresultater og familiehistorie for at bestemme, om mønsteret passer til hereditært non-polypøst kolorektal cancer eller et andet syndrom. Hvis du har talrige polypper, kan genetisk testning fokusere på FAP-associerede gener i stedet.^[15]

Diagnostik til klinisk forsøgskvalifikation

Hvis du overvejer at deltage i et klinisk forsøg, der studerer behandlinger eller forebyggelsesstrategier for hereditært non-polypøst kolorektal cancer syndrom, skal du gennemgå specifikke diagnostiske tests for at bestemme, om du er berettiget. Kliniske forsøg har strenge inklusionskriterier for at sikre, at de deltagere, der indskrives, er passende for den undersøgelse, der udføres, og at resultaterne vil være videnskabeligt meningsfulde.^[2]

De fleste kliniske forsøg for Lynch syndrom kræver bekræftet genetisk testning, der viser, at du bærer en patogen mutation i et af mismatch repair-generne. Du skal levere dokumentation fra et certificeret laboratorium, der viser dine testresultater. Nogle forsøg kan specificere, hvilke gener der kvalificerer – for eksempel kan en undersøgelse kun inkludere personer med MLH1- eller MSH2-mutationer, fordi disse er forbundet med de højeste kræftrisici.^[7]

Hvis du er blevet diagnosticeret med kræft, vil forsøg, der tester behandlinger, typisk kræve tumorvævstest for at bekræfte, at din kræft viser de karakteristiske træk ved Lynch syndrom-associerede tumorer, såsom mismatch repair-mangel eller høj mikrosatellit-instabilitet. Dette hjælper med at sikre, at den behandling, der studeres, er passende for din specifikke tumortype.^[7]

Yderligere standard diagnostiske tests, der ofte kræves til klinisk forsøgsindskrivning, inkluderer billeddiagnostiske undersøgelser for at bestemme omfanget af eventuel kræft til stede. Disse kan omfatte koloskopi for at undersøge din tyktarm, bækkenultralydsscanning eller endometriebiopsi for at evaluere din livmoder, hvis du er kvinde, eller forskellige scanninger såsom CT eller MR for at kontrollere for kræftspredning. Blodprøver, der måler lever- og nyrefunktion, blodcelletælling og andre sundhedsmarkører, kræves typisk for at sikre, at du er sund nok til sikkert at deltage i forsøget.^[1]

For forebyggelsesforsøg – undersøgelser, der tester, om visse interventioner kan reducere kræftrisikoen hos mennesker med Lynch syndrom, der endnu ikke har udviklet kræft – skal du have baseline-koloskopi og potentielt andre screeningtests for at bekræfte, at du ikke i øjeblikket har kræft. Disse baseline-tests etablerer også et udgangspunkt for at overvåge, om den forebyggelsesstrategi, der studeres, er effektiv.^[7]

Overvågning og monitorering efter diagnose

Når du er blevet diagnosticeret med Lynch syndrom, bliver regelmæssig overvågning en afgørende del af din sundhedspleje. Disse er ikke engangstests, men snarere løbende monitorering for at opdage kræft på det tidligst mulige stadium, når behandlingen er mest tilbøjelig til at være vellykket. Dit sundhedsteam vil skabe en personlig overvågningsplan baseret på, hvilket gen der er muteret, din alder og din personlige og families kræfthistorie.^[9]

For tyktarmskræftovervågning anbefaler de fleste retningslinjer, at mennesker med Lynch syndrom begynder koloskopiescreening mellem 20 og 25 år, eller to til fem år yngre end den tidligste tyktarmskræftdiagnose i din familie, alt efter hvad der kommer først. I modsætning til den almindelige befolkning, som typisk gennemgår koloskopi hvert 10. år, bør mennesker med Lynch syndrom have koloskopier hvert til andet år. Disse hyppigere undersøgelser gør det muligt for læger at finde og fjerne polypper, før de har tid til at udvikle sig til kræft.^[12]

Kvinder med Lynch syndrom står over for forhøjede risici for livmoder- og æggestokkræft, så yderligere overvågning anbefales. Dette omfatter typisk årlig endometrieprøvetagning – en procedure, hvor en lille mængde væv fjernes fra livmoderens slimhinde for at kontrollere for abnorme celler – begyndende mellem 30 og 35 år. Transvaginal ultralyd kan også udføres for at undersøge æggestokkene og livmoderen. Det er dog vigtigt at forstå, at overvågning for gynækologiske kræftformer ikke er lige så effektiv til at opdage tidlig sygdom som koloskopi er for tyktarmskræft. Af denne grund vælger mange kvinder med Lynch syndrom at få deres livmoder og æggestokke fjernet, efter de har afsluttet deres børnefødsler, hvilket væsentligt reducerer kræftrisikoen.^[9]

Afhængigt af din specifikke genmutation og familiehistorie kan din læge anbefale yderligere overvågning for andre kræftformer forbundet med Lynch syndrom. Dette kan omfatte øvre endoskopi – ligner koloskopi, men undersøger din spiserør, mave og tyndtarm – især hvis du har familiemedlemmer, der udviklede mavekræft eller tyndtarmskræft. Urinprøver for at kontrollere for blod kan anbefales for at screene for urinvejskræft. Årlige hudundersøgelser af en dermatolog kan hjælpe med at opdage usædvanlige hudtumorer forbundet med nogle former for Lynch syndrom.^[9]

Din læge vil arbejde sammen med dig om at udvikle en omfattende overvågningsplan, der balancerer fordelene ved tidlig kræftdiagnostik mod tidsforpligtelsen, omkostningerne og den potentielle ubehag ved hyppig testning. At følge din overvågningsplan nøje giver den bedste mulighed for at fange eventuelle kræftformer, der udvikler sig på det mest behandlelige stadium.^[12]

Familietestning og kaskadescreening

Når du er diagnosticeret med Lynch syndrom, er et vigtigt skridt at informere dine biologiske slægtninge om, at de også kan bære mutationen. Da syndromet er arveligt, har dine forældre, søskende og børn hver 50 procents chance for at have den samme genetiske ændring. Dine fjernere familiemedlemmer – tanter, onkler, fætre, kusiner, niecer og nevøer – kan også være i fare, afhængigt af hvilken side af familien mutationen kom fra.^[6]

Når en mutation er blevet identificeret hos et familiemedlem, bliver testning af andre slægtninge mere ligetil og ofte mindre dyr. Laboratoriet kan lede specifikt efter netop den mutation i stedet for at søge gennem alle generne. Denne målrettede testning giver klare ja-eller-nej-svar: enten har du arvet familiemutationen, eller også har du ikke. Slægtninge, der tester negativ for den kendte familiemutation, kan blive beroliget med, at deres kræftrisiko ligner den almindelige befolknings, mens dem, der tester positiv, kan begynde passende overvågning og risikoreducerende strategier.^[7]

Genetiske rådgivere kan hjælpe dig med at navigere i de undertiden svære samtaler om at dele genetisk information med familiemedlemmer. Nogle mennesker finder det udfordrende at diskutere kræftrisiko med slægtninge, især hvis relationerne er anstrengte, eller familiemedlemmer bor langt fra hinanden. Din genetiske rådgiver kan levere ressourcer og endda hjælpe med at facilitere familiekommunikation om testning, når det er nødvendigt.^[3]