Hereditært non-polypøst kolorektal cancer syndrom, også kendt som Lynch syndrom, er en genetisk tilstand der markant øger risikoen for at udvikle kolorektal cancer og flere andre kræfttyper, ofte i en yngre alder end typisk set i den generelle befolkning.

Forståelse af hereditært non-polypøst kolorektal cancer

Hereditært non-polypøst kolorektal cancer, ofte kaldet HNPCC, er en type kræft der går i arv i familier på grund af ændringer i specifikke gener, som overføres fra forældre til børn. Denne tilstand er tæt forbundet med Lynch syndrom, som er den underliggende genetiske lidelse der forårsager HNPCC. Når nogen arver bestemte genetiske mutationer fra deres biologiske forældre, udvikler de det der kaldes et familiært cancersyndrom, som er en genetisk lidelse forbundet med en højere risiko for at udvikle visse former for kræft.^[1]

Forholdet mellem HNPCC og Lynch syndrom kan nogle gange være forvirrende. HNPCC henviser typisk til personer eller familier, der har Lynch syndrom-associeret kræft diagnosticeret før 50-års alderen. Dette kan omfatte kolorektal cancer såvel som kræft i endometriet, tyndtarmen, urinlederen og nyrebækkenet. I mellemtiden er Lynch syndrom det udtryk der bruges, når sundhedspersonale identificerer den specifikke genmutation, der går i arv i familien og forårsager disse kræftformer.^[3]

Når nogen har HNPCC, udvikles kræften typisk i den højre side af tyktarmen, hvilket er anderledes end hvor de fleste sporadiske kolorektale cancere opstår. Denne karakteristiske placering kan være et vigtigt fingerpeg for læger, når de vurderer en patients tilstand og afgør, om genetisk testning kan være relevant.^[1]

Epidemiologi: Hvor almindeligt er HNPCC?

Mellem 2 og 4 procent af alle kolorektale cancere er forårsaget af HNPCC, hvilket gør det til en relativt sjælden, men væsentlig form for denne sygdom. Selvom det repræsenterer en lille procentdel af alle tilfælde af kolorektal cancer, er det afgørende at identificere mennesker med HNPCC, fordi deres livstidsrisiko for at udvikle kræft er væsentligt højere end i den generelle befolkning.^[1]

I USA anslås det, at cirka 1 ud af 279 personer bærer en genetisk variant forbundet med Lynch syndrom. Dette gør Lynch syndrom til det mest almindelige arvelige kolorektale cancersyndrom og udgør størstedelen af arvelige kolorektale cancertilfælde. Mens de fleste kolorektale cancere er sporadiske, hvilket betyder at de opstår ved en tilfældighed snarere end på grund af arvelige mutationer, er omkring 5 til 10 procent af tilfældene forårsaget af arvelige genetiske ændringer.^[4][2]

Alle kan udvikle HNPCC uanset deres baggrund eller etnicitet. De fleste mennesker med denne tilstand får dog deres diagnose før de når 50-års alderen, hvilket er yngre end den typiske alder for sporadisk kolorektal cancer. Den gennemsnitlige alder for kolorektal cancer diagnose i familier, der opfylder de kliniske kriterier for HNPCC, er cirka 44 år.^[1][5]

Lynch syndrom forårsager også cirka 3.800 tilfælde af kolorektal cancer og 1.600 tilfælde af livmoderkræft hvert år i USA. Disse tal fremhæver den betydelige indvirkning denne genetiske tilstand har på forekomsten af kræft, selvom den udgør et mindretal af de samlede cancertilfælde.^[6]

Årsager: Den genetiske basis for HNPCC

HNPCC er forårsaget af arvelige mutationer i specifikke gener, der normalt hjælper med at beskytte kroppen mod kræft. Når du arver visse genmutationer fra dine biologiske forældre, udvikler du et familiært cancersyndrom. Disse syndromer er genetiske lidelser, der øger risikoen for at udvikle kolorektal cancer og andre relaterede maligniteter.^[1]

Lynch syndrom, det familiære cancersyndrom der forårsager HNPCC, udvikles når en person har mutationer i et af flere vigtige gener. Disse gener omfatter MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 og EPCAM. Disse fem gener er ansvarlige for en kritisk proces kaldet DNA-mismatch reparation, hvilket betyder at de hjælper med at rette fejl, der naturligt opstår, når celler kopierer deres DNA under celledeling.^[1][6]

Under normale omstændigheder arbejder disse gener sammen som et kvalitetskontrolsystem for DNA-replikation. De identificerer og retter fejl, der opstår når DNA kopieres som forberedelse til celledeling. Dette reparationssystem er afgørende for at forhindre ophobning af genetiske fejl, der kan føre til kræft. Men når disse gener er muterede, kan de ikke udføre deres beskyttende funktion ordentligt. Som resultat er cellerne ude af stand til at rette DNA-replikationsfejl, hvilket fører til en øget tendens til at normale celler bliver kræftfremkaldende.^[1]

EPCAM-genet fungerer anderledes end de andre mismatch reparationsgener. Selvom det ikke er direkte involveret i DNA-reparation, ligger EPCAM-genet lige ved siden af MSH2-genet på kromosom 2. Visse mutationer i EPCAM-genet kan få MSH2-genet til at blive slukket eller inaktiveret. Når dette sker, kan MSH2-genet ikke udføre sin rolle i DNA-reparation, hvilket også kan føre til ophobning af DNA-fejl og eventuel kræftudvikling.^[4]

Risikofaktorer: Hvem har højere risiko?

Den primære risikofaktor for HNPCC er at have en familiehistorie med kolorektal cancer eller andre Lynch syndrom-associerede cancere. Fordi HNPCC er en arvelig tilstand, er mennesker der har biologiske slægtninge diagnosticeret med disse cancere, især i en ung alder, i væsentligt højere risiko for selv at bære genmutationen.^[3]

Visse mønstre i familiens sundhedshistorie tyder på en højere risiko for Lynch syndrom. Disse omfatter at have tre familiemedlemmer med Lynch syndrom-relateret kræft, kræft der forekommer i to på hinanden følgende generationer, mindst to berørte familiemedlemmer der er førstegangsslægtninge såsom forælder og barn eller søskende, og et familiemedlem der udvikler kræft før 50-års alderen. Disse kriterier hjælper læger med at identificere familier, der bør evalueres for Lynch syndrom.^[15]

Mennesker med Lynch syndrom står over for væsentligt forhøjede livstidsrisici for forskellige cancere sammenlignet med den generelle befolkning. Individer med mutationer i MLH1-genet har en 46 procents risiko for kolorektal cancer og en 43 procents risiko for endometriecancer inden de fylder 75 år. De med MSH2-mutationer har 57 procents kolorektal cancerrisiko og 17 procents endometriecancerrisiko. Risiciene varierer afhængigt af hvilket specifikt gen der er muteret, hvor MSH6 og PMS2 mutationer generelt giver lavere, men stadig forhøjede risici.^[5]

Den samlede livstidsrisiko for at udvikle kolorektal cancer for mennesker med Lynch syndrom spænder fra 50 til 80 procent, hvilket betyder at de fleste mennesker med denne genetiske tilstand vil udvikle kolorektal cancer på et tidspunkt i deres liv, hvis de ikke tager forebyggende foranstaltninger. Kvinder med Lynch syndrom står også over for en 25 til 60 procents livstidsrisiko for at udvikle endometriecancer, hvilket gør dette til den næstmest almindelige cancer forbundet med syndromet.^[2]

Ud over kolorektal og endometriecancer har mennesker med Lynch syndrom øgede risici for flere andre typer af kræft. Disse omfatter æggestokkræft, mavekræft, tyndtarmskræft, urinvejscancere der påvirker nyre, urinleder og blære, galdevejscancere der involverer lever, galdeblære og galdekanaler, bugspytkirtelkræft, prostatakræft, hjernekræft og visse typer hudkræft. De specifikke risici for disse andre cancere varierer afhængigt af hvilket gen der er muteret.^[3][6]

Symptomer: Genkendelse af advarselstegnene

HNPCC forårsager muligvis ingen symptomer i de tidlige stadier. Faktisk føler mange mennesker med Lynch syndrom sig fuldstændig raske, indtil kræft udvikler sig. Dette er grunden til, at regelmæssig screening er så vigtig for mennesker, der ved, at de bærer genmutationen eller har en stærk familiehistorie, der tyder på Lynch syndrom.^[1]

Efterhånden som kolorektal cancer vokser, kan flere symptomer udvikle sig. Disse omfatter mavesmerter eller oppustethed, som kan føles ubehageligt eller forårsage krampeagtige fornemmelser i maveområdet. Appetitløshed er et andet almindeligt symptom, hvor mennesker måske oplever, at de ikke føler sig sultne, eller at mad ikke appellerer til dem, som det normalt ville gøre. Blodigt afføring er et særligt vigtigt advarselstegn, da blod i afføringen kan indikere blødning i fordøjelseskanalen.^[1]

Træthed eller ekstrem udmattelse, der ikke forbedres med hvile, er et andet symptom, der kan udvikle sig, efterhånden som kræft skrider frem. Uforklarligt vægttab, hvor en person taber sig uden at forsøge at gøre det gennem kost- eller træningsændringer, kan også signalere tilstedeværelsen af kræft. Disse symptomer kan også forekomme ved andre helbredstilstande, hvilket er grunden til, at det er vigtigt at se en sundhedsudbyder for ordentlig evaluering, hvis nogen af disse tegn udvikler sig.^[1]

To tredjedele af tyktarmskræft hos mennesker med Lynch syndrom opstår i den proksimale tyktarm, som er højre side af tyktarmen. Almindelige tegn og symptomer specifikke for denne placering omfatter blod i afføringen, ændringer i afføringsvaner såsom diarré eller forstoppelse og utilsigtet vægttab. Disse symptomer kan udvikle sig gradvist, hvilket gør det nemt at overse dem i begyndelsen.^[5]

For kvinder med Lynch syndrom kan endometriecancer præsentere sig med unormal vaginal blødning. Dette er det mest almindelige symptom på endometriecancer og bør altid evalueres af en sundhedsudbyder, især hos kvinder med en familiehistorie, der tyder på Lynch syndrom. Faktisk bliver omkring halvdelen af kvinder med Lynch syndrom, der udvikler både tyktarms- og endometriecancer, diagnosticeret med endometriecancer først, hvilket gør det til en vigtig sentinel-cancer for syndromet.^[5]

Forebyggelse: Reduktion af kræftrisiko

Selvom det ikke er muligt at forhindre HNPCC i sig selv, da det er en arvelig genetisk tilstand, er der flere vigtige trin mennesker med Lynch syndrom kan tage for at reducere deres risiko for at udvikle kræft eller for at opdage kræft på et tidligt, mere behandleligt stadium. Regelmæssig screening og overvågning er hjørnestenen i kræftforebyggelse for mennesker med Lynch syndrom.^[2]

For mennesker med Lynch syndrom bør koloskopi-screening begynde meget tidligere end anbefalet for den generelle befolkning. Sundhedsudbydere anbefaler typisk, at koloskopi-screening starter mellem 20 og 25 års alderen eller 10 år yngre end det yngste familiemedlem diagnosticeret med kolorektal cancer, alt efter hvad der kommer først. Disse koloskopiundersøgelser bør udføres hvert første til andet år, hvilket er hyppigere end standard screeningsanbefalinger.^[2]

Kvinder med Lynch syndrom bør gennemgå regelmæssig screening for endometrie- og æggestokkræft. Dette omfatter typisk årlig endometriebiopsi og transvaginal ultralyd startende i 30 til 35 års alderen. Disse screeningstest gør det muligt for læger at opdage abnormiteter tidligt, når behandling mest sandsynligt vil være vellykket.^[7]

Nogle mennesker med Lynch syndrom kan overveje profylaktisk kirurgi for at forhindre, at kræft udvikler sig. For kvinder, der har afsluttet graviditet, kan profylaktisk hysterektomi, som er fjernelse af livmoderen, og bilateral salpingo-ooforektomi, som er fjernelse af begge æggestokke og æggeledere, væsentligt reducere risikoen for endometrie- og æggestokkræft. Dette er store beslutninger, der bør diskuteres grundigt med sundhedsudbydere under hensyntagen til individuelle omstændigheder og præferencer.^[12]

Visse lægemidler kan hjælpe med at reducere kræftrisikoen hos mennesker med Lynch syndrom. Nogle undersøgelser tyder på, at regelmæssig brug af aspirin kan sænke risikoen for kolorektal cancer. Men alle medicinbeslutninger bør træffes i samråd med sundhedsudbydere, der kan veje de potentielle fordele mod mulige bivirkninger og individuelle sundhedshensyn.^[2]

Genetisk rådgivning og testning er vigtige forebyggende værktøjer for familier ramt af Lynch syndrom. Hvis et familiemedlem er blevet diagnosticeret med Lynch syndrom, bør andre slægtninge informeres, så de kan overveje genetisk testning. At kende sin genetiske status gør det muligt at implementere passende screening og forebyggende foranstaltninger. Genetiske rådgivere kan hjælpe familier med at forstå deres risiko, fortolke testresultater og træffe informerede beslutninger om testning og forebyggelse.^[3]

Patofysiologi: Hvordan HNPCC påvirker kroppen

Patofysiologien ved HNPCC involverer grundlæggende ændringer i, hvordan celler opretholder integriteten af deres genetiske information. Hos raske individer har kroppen sofistikerede mekanismer til at sikre, at DNA kopieres nøjagtigt, når celler deler sig. Men fejl opstår uundgåeligt under denne kopieringsproces, og kroppen har udviklet reparationssystemer til at rette disse fejl, før de forårsager problemer.^[2]

Mismatch-reparationsgenerne—MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2—er ansvarlige for at identificere og rette fejl, der sker under DNA-replikation. Disse gener arbejder sammen som et kvalitetskontrolteam, der scanner nyligt kopieret DNA for fejl og retter eventuelle mismatch, de finder. Dette reparationssystem er afgørende for at forhindre ophobning af genetiske mutationer, der kan føre til ukontrolleret cellevækst og kræft.^[1]

Når nogen har Lynch syndrom, arver de en mutation i et af disse mismatch-reparationsgener. Dette betyder, at fra fødslen bærer hver celle i deres krop én defekt kopi af genet. Selvom de stadig har én fungerende kopi arvet fra deres anden forælder, skaber denne situation sårbarhed. Hvis den resterende fungerende kopi af genet bliver beskadiget eller inaktiveret i en bestemt celle, mister den celle sin evne til effektivt at reparere DNA-fejl.^[4]

Når begge kopier af et mismatch-reparationsgen er ikke-funktionelle i en celle, begynder fejl at ophobe sig i den pågældende celles DNA. Disse fejl påvirker især visse repetitive sekvenser i DNA’et kaldet mikrosatellitter. Når mismatch-reparationssystemet ikke fungerer, bliver disse mikrosatellitregioner ustabile og ændrer sig i længde, et fænomen kaldet mikrosatellitinstabilitet eller MSI. Tilstedeværelsen af MSI i tumorvæv er et kendetegn ved Lynch syndrom-associerede cancere og kan detekteres gennem laboratorietest.^[2]

Efterhånden som DNA-fejl ophober sig over tid, kan de til sidst påvirke gener, der kontrollerer cellevækst og celledeling. Når nok af disse kritiske gener bliver beskadiget, kan cellen begynde at vokse ukontrolleret og udvikle sig til en tumor. Denne proces forklarer, hvorfor mennesker med Lynch syndrom har så høj risiko for at udvikle kræft—deres celler har en reduceret evne til at opretholde genetisk stabilitet og forhindre ophobning af kræftfremkaldende mutationer.^[1]

Det specifikke gen, der er muteret, påvirker hvilke cancere der er mest tilbøjelige til at udvikle sig og i hvilken alder. For eksempel har mennesker med MLH1- eller MSH2-mutationer tendens til at have højere kræftrisici og tidligere debutalder sammenlignet med dem med MSH6- eller PMS2-mutationer. Disse forskelle i penetrans, som er sandsynligheden for at en genetisk mutation faktisk vil forårsage sygdom, afspejler de forskellige roller disse gener spiller i DNA-reparation og kræftforebyggelse.^[9]

I modsætning til et andet arveligt kolorektalt cancersyndrom kaldet familiær adenomatøs polyposis udvikler mennesker med Lynch syndrom typisk ikke hundredvis af tarmpolypper. I stedet kan de udvikle færre polypper end hvad der ville ses ved FAP, men disse polypper har en meget højere chance for at udvikle sig til kræft, og de har tendens til at gøre det hurtigere. Dette er grunden til, at hyppig koloskopiovervågning er så vigtig—det giver læger mulighed for at finde og fjerne polypper, før de bliver kræftfremkaldende.^[1]