Europas førende søgning efter kliniske forsøg

(6S,9As)-8-((6-(3-(4-Ethyl-1-Piperazinyl)-1-Azetidinyl)-2-Pyridinyl)Methyl)-6-((2-Fluoro-4-Hydroxyphenyl)Methyl)Hexahydro-4,7-Dioxo-N-(Phenylmethyl)-2-(2-Propen-1-Yl)-2H-Pyrazino(2,1-C)(1,2,4)Triazine-1(6H)-Carboxamide

E7386 er et nyt eksperimentelt kræftlægemiddel, som undersøges i kliniske forsøg til behandling af forskellige former for kræft. Dette lægemiddel er endnu ikke godkendt til nogen behandling, men bliver testet i kombination med andre kræftlægemidler som pembrolizumab og lenvatinib. I Danmark foregår der kliniske undersøgelser for at finde ud af, hvordan E7386 virker, hvilke doser der er sikre, og om det kan hjælpe patienter med forskellige typer af kræft som leverkræft, tarmkræft og andre solide tumorer.

Indholdsfortegnelse

Hvad er E7386?

E7386 er et eksperimentelt lægemiddel til behandling af kræft, som endnu ikke er godkendt til brug uden for kliniske forsøg[1][2]. Det aktive stof har det kemiske navn (6S,9AS)-8-((6-(3-(4-ETHYL-1-PIPERAZINYL)-1-AZETIDINYL)-2-PYRIDINYL)METHYL)-6-((2-FLUORO-4-HYDROXYPHENYL)METHYL)HEXAHYDRO-4,7-DIOXO-N-(PHENYLMETHYL)-2-(2-PROPEN-1-YL)-2H-PYRAZINO(2,1-C)(1,2,4)TRIAZINE-1(6H)-CARBOXAMIDE, men det er også kendt under synonymet (6S,9AS)-2-ALLYL-N-BENZYL-8-((6-(3-(4-ETHYLPIPERAZIN-1-YL)AZETIDIN-1-YL)PYRIDIN-2-YL)METHYL)-6-(2-FLUORO-4-HYDROXYBENZYL)-4,7-DIOXOHEXAHYDRO-2H-PYRAZINO(2,1-C)(1,2,4)TRIAZINE-1(6H)-CARBOXAMIDE[2].

Lægemidlet er udviklet af det farmaceutiske selskab Eisai Ltd og gives som tabletter, der tages gennem munden[1][2]. E7386 virker ved immunmodulering af tumormiljøet, hvilket betyder, at det påvirker immunsystemet omkring kræftcellerne for at hjælpe kroppen med at bekæmpe sygdommen[1][2].

Sygdomme under undersøgelse

E7386 undersøges til behandling af flere forskellige typer solide tumorer, som er kræftformer der danner faste klumper i organer eller væv. De primære sygdomme, der undersøges, inkluderer:

  • Hepatocellulært karcinom (HCC) – den mest almindelige form for primær leverkræft[1][2]
  • Kolorektal kræft – kræft i tyktarmen eller endetarmen[1][2]
  • Melanom – modermærkekræft (undtagen øjenmelanom)[1]
  • Endometriekræft – kræft i livmoderens slimhinde[2]

Forsøgene fokuserer på patienter med fremskreden kræft, der er enten metastatisk (spredt til andre dele af kroppen) eller uoperabel (kan ikke fjernes med operation)[1][2]. Patienterne skal have progressiv sygdom, hvilket betyder, at deres kræft er vokset eller spredt sig trods tidligere standardbehandling[1][2].

Kombinationsbehandlinger

E7386 testes ikke alene, men altid i kombination med andre godkendte kræftlægemidler. De primære kombinationspartnere er:

Pembrolizumab

Pembrolizumab er et godkendt immunterapi-lægemiddel, der hjælper immunsystemet med at genkende og bekæmpe kræftceller[1]. Det gives som infusion direkte i blodet og blokerer et protein kaldet PD-1, som kræftceller bruger til at skjule sig for immunsystemet.

Lenvatinib

Lenvatinib er et godkendt målrettet lægemiddel, der blokerer signaler, som får kræftceller til at vokse og danne nye blodkar[1][2]. Det gives også som tabletter, der tages gennem munden.

Kombinationsstrategier

Forsøgene tester forskellige kombinationer:

  • E7386 + pembrolizumab (dobbeltbehandling)[1]
  • E7386 + pembrolizumab + lenvatinib (trippelbehandling)[1]
  • E7386 + lenvatinib (dobbeltbehandling)[2]

Kliniske forsøg med E7386

Der foregår i øjeblikket to hovedstudier med E7386 i Danmark:

Studie 2023-505425-14-00

Dette er et fase 1b/2 studie, der undersøger E7386 i kombination med pembrolizumab hos patienter med tidligere behandlede solide tumorer[1]. Studiet har to dele:

  • Fase 1b del: Finder den rigtige dosis og tester sikkerheden af kombinationen[1]
  • Fase 2 del: Måler hvor effektivt behandlingen er til at få tumorer til at skrumpe[1]

Studie 2023-510275-64-00

Dette er et fase 1 studie, der undersøger E7386 i kombination med andre kræftlægemidler, primært lenvatinib[2]. Studiet inkluderer:

  • Dosiseskalering: Gradvis øgning af dosis for at finde den højeste sikre dosis[2]
  • Ekspansion: Test af den valgte dosis hos flere patienter med specifikke kræfttyper[2]
  • Dosisoptimering: Finindstilling af den optimale dosis for livmoderkræft[2]

Kriterier for deltagelse

Inklussionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Være mindst 18 år gamle[1][2]
  • Have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en relevant kræfttype[1][2]
  • Have mindst en målbar læsion ifølge RECIST 1.1 kriterier[1][2]
  • Have en ECOG performance status på 0-1, hvilket betyder god eller kun let begrænset funktionsevne[1][2]
  • Have en forventet levetid på mindst 12 uger[1][2]
  • Have adequate organfunktion, herunder lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion[1][2]

Specifikke krav for forskellige kræfttyper

For melanom: Patienter skal have uoperabel stadie III eller IV melanom og have haft sygdomsprogression på eller efter tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1 lægemidler[1].

For kolorektal kræft: Patienter skal have modtaget mindst to tidligere systemiske behandlinger, herunder fluoropyrimidin, irinotecan og oxaliplatin[1][2].

For leverkræft: Patienter skal have Child-Pugh klasse A leverfunktion og Barcelona Clinic Liver Cancer stadie B eller C sygdom[1][2].

Eksklusionskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de har:

  • Historie med anden aktiv kræft inden for de seneste 24 måneder[1][2]
  • Meningeal carcinomatose (kræftspredning til hjernehinderne)[1][2]
  • Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling[1]
  • Alvorlige hjerte- eller knoglesygdomme[1][2]
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling[1][2]
  • HIV-infektion[1][2]

Behandlingsforløb og dosering

Administration af lægemidlerne

E7386 gives som tabletter, der tages gennem munden[1][2]. Patienterne skal kunne sluge tabletter og have normal mave-tarm funktion for at optage lægemidlet ordentligt[1][2].

Når E7386 kombineres med pembrolizumab, gives pembrolizumab som infusion i en blodåre på hospitalet[1]. Lenvatinib gives også som tabletter, når det indgår i kombinationen[1][2].

Dosisfinding

En vigtig del af forsøgene er at finde den anbefalede fase 2 dosis (RP2D)[1][2]. Dette sker gennem:

  • Dosiseskalering: Gradvis øgning af dosis til man finder den højeste sikre dosis[2]
  • Dosisgrænsende toksiciteter (DLT): Overvågning for alvorlige bivirkninger, der kræver dosisreduktion[1][2]
  • Dosisoptimering: Finindstilling af den optimale dosis for specifikke patientgrupper[2]

Supportiv behandling

Patienter skal tage D-vitamin tilskud kontinuerligt, hvis deres D-vitamin niveau er lavt[1]. Dette er vigtigt for knoglesundheden under behandlingen.

Sikkerhed og bivirkninger

Overvågning af sikkerhed

Sikkerheden af E7386-kombinationer overvåges nøje gennem hele forsøgene[1][2]. Dette inkluderer:

  • Regelmæssige blodprøver for at tjekke organfunktion[1][2]
  • Hjertemonitoring med EKG og ekkokardiografi[1][2]
  • Blodtryksmåling, da kombinationer med lenvatinib kan påvirke blodtrykket[1][2]
  • Knogletæthedsmålinger for at overvåge knoglesundhed[2]

Specielle forholdsregler

Der er særlige forholdsregler for visse patientgrupper:

  • Leverkræftpatienter: Overvågning for hepatisk encephalopati og blødning fra spiserørsårer[1][2]
  • Patienter med knoglemetastaser: Skal behandles med bisfosfonater eller denosumab[1][2]
  • Kvindelige patienter: Skal bruge sikker prævention under og efter behandlingen[1][2]

Effektmåling og resultater

Primære effektmål

Det hovedmål for forsøgene er at måle objektiv responsrate (ORR), som er den procentdel af patienter, hvis tumorer skrumper betydeligt under behandling[1][2]. Dette måles ved hjælp af RECIST 1.1 kriterier, som er internationale standarder for at vurdere tumorrespons[1][2].

Sekundære effektmål

Andre vigtige målinger inkluderer:

  • Varighed af respons (DOR): Hvor længe tumorer forbliver skrumpede[1][2]
  • Sygdomskontrolrate (DCR): Procentdel af patienter med skrumpende, stabile eller delvist skrumpende tumorer[1][2]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tid til sygdommen bliver værre eller patienten dør[1][2]
  • Samlet overlevelse (OS): Hvor lang tid patienter lever med behandlingen[1][2]

Farmakokinetiske studier

Forsøgene inkluderer også farmakokinetiske undersøgelser, som måler hvordan kroppen optager, fordeler og udskiller E7386[1][2]. Dette hjælper med at forstå den optimale dosering og timingen af behandlingen.

Biomarkør analyse

Patienter skal give tumorvæv til analyse før behandlingsstart[1][2]. Dette bruges til at identificere biomarkører, som kan hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der vil have mest gavn af behandlingen.

Aspekt Information
Lægemiddelnavn E7386 (eksperimentelt lægemiddel)
Lægemiddelform Tabletter til indtagelse gennem munden
Godkendelsesstatus Ikke godkendt – under klinisk afprøvning
Behandlede sygdomme Leverkræft, tarmkræft, modermærkekræft, livmoderkræft og andre solide tumorer
Kombinationsbehandlinger Pembrolizumab og/eller lenvatinib
Forsøgstype Fase 1b/2 kliniske studier
Primære formål Bestemme sikker dosis og måle behandlingseffekt
Patientpopulation Patienter med fremskreden kræft efter tidligere standardbehandling
Virkningsmekanisme Immunmodulering af tumormiljøet

FAQ

  • Hvad er E7386, og hvorfor testes det? E7386 er et eksperimentelt kræftlægemiddel, som endnu ikke er godkendt til behandling. Det testes i kliniske forsøg for at finde ud af, om det kan hjælpe patienter med forskellige former for kræft. Lægemidlet virker ved at påvirke immunsystemet i tumorområdet og testes i kombination with andre kendte kræftlægemidler som pembrolizumab og lenvatinib.
  • Hvilke typer kræft undersøges i forsøgene med E7386? E7386 testes primært til behandling af leverkræft (hepatocellulært karcinom), tyk- og endetarmskræft (kolorektal kræft), modermærkekræft (melanom) og livmoderkræft (endometriekræft). Derudover undersøges det også ved andre solide tumorer, hvor standardbehandling ikke længere virker.
  • Hvordan gives E7386 til patienterne? E7386 gives som tabletter, der tages gennem munden. Det kombineres med andre kræftlægemidler som pembrolizumab, der gives som infusion i en blodåre, eller lenvatinib, som også er tabletter. Den nøjagtige dosering bestemmes som del af forsøget.
  • Hvem kan deltage i kliniske forsøg med E7386? Patienter, der kan deltage, skal have fremskreden kræft, som ikke reagerer på standardbehandling. De skal være i god nok tilstand til at klare behandlingen og opfylde specifikke kriterier omkring organfunktion. Patienterne skal også være villige til at give vævsøver til undersøgelse og følge forsøgets retningslinjer.
  • Hvad er formålet med de nuværende forsøg med E7386? Formålene er at finde den rigtige og sikre dosis af E7386, teste hvor sikkert det er at bruge i kombination med andre lægemidler, og undersøge hvor effektivt det er til at få tumorer til at skrumpe eller stoppe med at vokse. Forskerne undersøger også, hvordan kroppen optager og nedbryder lægemidlet.

Igangværende kliniske forsøg for (6S,9As)-8-((6-(3-(4-Ethyl-1-Piperazinyl)-1-Azetidinyl)-2-Pyridinyl)Methyl)-6-((2-Fluoro-4-Hydroxyphenyl)Methyl)Hexahydro-4,7-Dioxo-N-(Phenylmethyl)-2-(2-Propen-1-Yl)-2H-Pyrazino(2,1-C)(1,2,4)Triazine-1(6H)-Carboxamide

  • Afprøvning af kræftmedicinen E7386 sammen med andre lægemidler til behandling af leverkræft, tarmkræft og andre faste tumorer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark Frankrig Italien Spanien

  • Afprøvning af kræftmedicinen E7386 sammen med pembrolizumab hos patienter med tidligere behandlet tyk- og endetarmskræft

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Spanien

Ordliste

  • Fase 1b/2 studie: En type klinisk forsøg, hvor man først finder den rigtige dosis (fase 1b) og derefter tester effekten (fase 2) af et nyt lægemiddel
  • Solide tumorer: Kræftformer der danner faste klumper i organer eller væv, i modsætning til blodkræft
  • Hepatocellulært karcinom (HCC): Den mest almindelige form for primær leverkræft, som starter i levercellerne
  • Kolorektal kræft: Kræft i tyktarmen eller endetarmen, også kaldet tarmkræft
  • Endometriekræft: Kræft i livmoderens slimhinde, også kaldet livmoderkræft
  • Pembrolizumab: Et godkendt immunterapi-lægemiddel, der hjælper immunsystemet med at bekæmpe kræft
  • Lenvatinib: Et godkendt målrettet kræftlægemiddel, der blokerer signaler, som får kræftceller til at vokse
  • RECIST 1.1: Standardkriterier for at måle, om en behandling får tumorer til at skrumpe, vokse eller forblive stabile
  • ORR (Overall Response Rate): Den procentdel af patienter, hvis tumorer skrumper betydeligt under behandling
  • ECOG performance status: En skala fra 0-5, der måler, hvor godt en patient kan klare daglige aktiviteter
  • Farmakokinetik: Studiet af hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller et lægemiddel
  • Dosisfindende studie: Første del af et forsøg, hvor man finder den højeste sikre dosis af et nyt lægemiddel
  • Biomarkør: Målbare stoffer i kroppen, der kan give information om sygdom eller behandlingseffekt
  • Metastatisk: Kræft der har spredt sig fra det oprindelige sted til andre dele af kroppen
  • Progressiv sygdom: Når kræften vokser eller spreder sig trods behandling

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-kraeftmedicinen-e7386-sammen-med-pembrolizumab-hos-patienter-med-tidligere-behandlet-tyk-og-endetarmskraeft/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-kraeftmedicinen-e7386-sammen-med-andre-laegemidler-til-behandling-af-leverkraeft-tarmkraeft-og-andre-faste-tumorer/