Trombotisk mikroangiopati er en sjælden, men potentielt livstruende gruppe af blodkarsygdomme, der kræver øjeblikkelig lægehjælp og kan påvirke flere organer i kroppen.

Hvad er trombotisk mikroangiopati?

Trombotisk mikroangiopati, ofte forkortet TMA, henviser til en gruppe sjældne tilstande, hvor der dannes små blodpropper inde i kroppens allermindste blodkar. Disse kar, kaldet kapillærer og arteriole, er ekstremt små rør, der transporterer blod til væv overalt i kroppen. Når blodpropper blokerer disse kar, forhindrer de blod i at nå frem til organer og væv, der har brug for det for at overleve og fungere ordentligt.

Når blodet forsøger at presse sig igennem disse blokerede kar, bliver de røde blodlegemer beskadiget og går i stykker. Denne ødelæggelse af røde blodlegemer kaldes mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, som er det karakteristiske kendetegn ved trombotisk mikroangiopati. Samtidig bruger blodpropperne blodplader, de små cellefragmenter, der er ansvarlige for koagulation, hvilket fører til farligt lave blodpladetal kaldet trombocytopeni. Denne kombination af beskadigede røde blodlegemer, lave blodpladetal og blokerede blodkar skaber alvorlige problemer for kroppens organer.^[1]

De organer, der oftest rammes af trombotisk mikroangiopati, er nyrerne og hjernen, selvom ethvert organ kan blive beskadiget. Når nyrerne er involveret, kan patienter udvikle nyresvigt. Når hjernen rammes, kan patienter opleve forvirring, hovedpine eller endda slagtigningslignende symptomer. Hjertet, fordøjelsessystemet og andre organer kan også blive beskadiget af disse små blodpropper.^[2]

Epidemiologi

Trombotisk mikroangiopati er ret sjælden, selvom det nøjagtige antal tilfælde varierer afhængigt af den specifikke type. Tilstanden rammer kun en lille del af befolkningen, hvilket gør det til noget, de fleste mennesker aldrig vil opleve. Men for dem, der udvikler det, kan konsekvenserne være alvorlige uden ordentlig behandling.

Trombotisk trombocytopenisk purpura, almindeligvis kendt som TTP, er en af de primære former for trombotisk mikroangiopati. Det forekommer hos cirka tre personer pr. million voksne om året. Dette gør det til en ekstremt ualmindelig tilstand, som mange læger måske kun ser få gange i hele deres karriere.^[1]

Hæmolytisk uræmisk syndrom, eller HUS, er en anden primær form for trombotisk mikroangiopati. Hos børn forekommer HUS i omkring tre tilfælde pr. 100.000 børn årligt. Denne type er ofte forbundet med alvorlige tarminfektioner, især dem forårsaget af visse bakteriestammer, der findes i forurenet mad eller vand. Når der opstår udbrud af madforgiftning, kan antallet af HUS-tilfælde stige midlertidigt.^[1]

Forskellige typer trombotisk mikroangiopati har tendens til at ramme forskellige grupper af mennesker. Mens TTP oftest rammer voksne, rammer den klassiske form af HUS forbundet med bakterieinfektioner overvejende små børn under fem år. Andre former for trombotisk mikroangiopati kan udvikle sig hos gravide kvinder, personer, der gennemgår visse medicinske behandlinger, eller individer med specifikke genetiske sårbarheder. Alders- og demografiske mønstre hjælper læger med at forstå, hvilken type TMA de muligvis har at gøre med, når de stiller en diagnose.

Årsager

De underliggende årsager til trombotisk mikroangiopati varierer betydeligt afhængigt af den specifikke type. At forstå, hvad der udløser disse tilstande, hjælper læger med at bestemme den bedste behandlingstilgang og forudsige, hvordan sygdommen kan forløbe.

Ved trombotisk trombocytopenisk purpura involverer den grundlæggende årsag et protein kaldet ADAMTS13, som produceres af leveren. Dette protein fungerer normalt som molekylære sakse, der klipper store koagulationsfaktorer fra hinanden, som dannes på steder med blodkarsskade. Når nogen har en blodkarsskade, producerer kroppen et protein kaldet von Willebrand-faktor for at hjælpe med at danne blodpropper og stoppe blødning. Normalt holder ADAMTS13 denne proces under kontrol ved at nedbryde von Willebrand-faktoren, når blodproppen er dannet. Men når ADAMTS13 mangler eller ikke fungerer ordentligt, forbliver disse store koagulationsfaktorer i blodbanen og forårsager unormale blodpropper i små kar overalt i kroppen.^[5]

Nogle mennesker fødes med genetiske mutationer, der forhindrer deres kroppe i at producere nok ADAMTS13. Dette kaldes medfødt eller arvelig TTP. I andre tilfælde udvikler folk en autoimmun tilstand, hvor deres immunsystem producerer antistoffer, der blokerer eller ødelægger ADAMTS13. Denne erhvervede form er mere almindelig end den arvelige version.^[5]

Hæmolytisk uræmisk syndrom udvikler sig ofte efter en alvorlig tarminfektion. Den mest almindelige synder er en bakteriestamme kaldet Escherichia coli O157:H7, selvom andre bakterier også kan forårsage det. Disse bakterier producerer toksiner kaldet Shiga-toksiner, der beskadiger cellerne, der dækker blodkarrene, især i nyrerne. Når disse endotelceller bliver beskadiget, udløser de overdreven blodkoagulation i de små kar. Denne form for HUS opstår typisk flere dage efter starten af blodig diarré fra infektionen.^[2]

En anden kategori af trombotisk mikroangiopati involverer problemer med komplementsystemet, som er en del af kroppens immunforsvar. Når genetiske mutationer eller andre faktorer får komplementsystemet til at blive overaktivt, angriber det kroppens egne blodkarsvægge. Dette fører til skade, der udløser dannelsen af blodpropper. Denne type, kaldet komplement-medieret TMA, kan forekomme uden en åbenlys udløsende infektion eller sygdom, selvom visse begivenheder som graviditet, infektioner eller andre belastninger kan fremkalde en episode.^[4]

Eksterne udløsere kan også forårsage trombotisk mikroangiopati hos nogle individer. Visse lægemidler, især nogle kemoterapi-lægemidler og immunsuppressive mediciner, kan beskadige blodkarsvægge og føre til TMA. Bakterielle toksiner, vira og andre infektiøse stoffer kan udløse tilstanden. Hos gravide kvinder kan selve graviditeten nogle gange udløse TMA, enten under graviditeten eller kort efter fødslen.^[2]

Risikofaktorer

Visse grupper af mennesker og specifikke omstændigheder øger sandsynligheden for at udvikle trombotisk mikroangiopati. At forstå disse risikofaktorer hjælper med at identificere personer, der har brug for tættere overvågning og kan have gavn af forebyggende foranstaltninger.

At have en familiehistorie med trombotisk mikroangiopati øger risikoen betydeligt. Folk med slægtninge, der har oplevet TMA, især de komplement-medierede typer, kan bære genetiske mutationer, der gør dem modtagelige for selv at udvikle tilstanden. Disse genetiske ændringer forårsager måske ikke problemer i sig selv, men kan føre til TMA, når de kombineres med en anden udløser, såsom en infektion eller graviditet.^[4]

Graviditet udgør en betydelig risikofaktor for flere typer trombotisk mikroangiopati. De dramatiske forandringer i kroppen under graviditet og fødsel kan udløse TMA-episoder hos modtagelige kvinder. Nogle kvinder kan opleve deres første episode af komplement-medieret TMA under graviditeten eller i ugerne efter fødslen. Denne risiko gør det vigtigt for gravide kvinder at diskutere enhver familiehistorie med TMA med deres sundhedspersonale.^[9]

Små børn har højere risiko for at udvikle Shiga-toksin-associeret HUS, især børn under fem år. Denne øgede sårbarhed er relateret til, hvordan deres immunsystem reagerer på visse bakterieinfektioner, og hvordan toksinerne påvirker deres udviklende nyrer. Eksponering for forurenet mad eller vand, især dårligt tilberedt hakket oksekød eller upasteuriserede mejeriprodukter, øger denne risiko.^[1]

Individer, der tager visse lægemidler, står over for øget risiko for lægemiddelinduceret trombotisk mikroangiopati. Kemoterapi-lægemidler, der bruges til at behandle kræft, kan beskadige blodkarsvægge. Immunsuppressive mediciner givet til transplantationsmodtagere for at forhindre organafstødning kan også udløse TMA. Anti-kræft terapier, der retter sig mod specifikke molekylære veje, især dem der påvirker blodkarvækst, er blevet forbundet med øget TMA-risiko.^[2]

Folk med visse medicinske tilstande er mere tilbøjelige til at udvikle sekundære former for TMA. Personer med alvorligt forhøjet blodtryk, især malignt hypertension, kan udvikle trombotisk mikroangiopati som en komplikation. Individer med autoimmune sygdomme, kræft eller dem, der gennemgår stamcelletransplantation, står også over for øget risiko. At have antifosfolipidsyndrom, en tilstand hvor immunsystemet producerer antistoffer, der påvirker blodkoagulation, øger sandsynligheden for at udvikle TMA.^[3]

Symptomer

Symptomerne på trombotisk mikroangiopati kan variere betydeligt afhængigt af, hvilke organer der er ramt, og hvor alvorlig tilstanden er blevet. Mange mennesker oplever i begyndelsen meget vage symptomer, der ikke umiddelbart tyder på en alvorlig blodsygdom, hvilket kan forsinke diagnosen.

I de tidlige stadier føler patienter sig ofte generelt utilpasse uden at kunne sætte fingeren på, hvad der præcis er galt. De kan opleve dyb svaghed og træthed, der virker ude af proportioner med deres aktiviteter. Mange beskriver at føle sig ekstremt trætte selv efter at have hvilet. Hovedpine er almindelig og kan variere fra mild til alvorlig. Nogle mennesker udvikler en generel følelse af ubehag og føler, som om de er ved at blive syge af influenza.^[5]

Fordi trombotisk mikroangiopati ødelægger røde blodlegemer og sænker blodpladetallet, udvikler symptomer på anæmi og blødningsproblemer sig ofte. Patienter bliver mere og mere blege, efterhånden som deres antal røde blodlegemer falder. De kan føle sig kortåndede, selv ved minimal anstrengelse, fordi deres blod ikke kan bære nok ilt til deres væv. Uforklarlige blå mærker dukker op på huden, nogle gange dækkende store områder. Små røde eller lilla pletter kaldet petechier kan vise sig på huden. I alvorlige tilfælde kan der opstå blødning fra tandkødet, næsen eller andre steder.^[6]

Når nyrerne er påvirket, hvilket er særligt almindeligt ved hæmolytisk uræmisk syndrom, kan patienter bemærke ændringer i deres urin. Mængden af produceret urin kan falde betydeligt eller helt stoppe. Urin kan se mørk eller blodig ud. Hævelse udvikles i benene, anklerne og ansigtet, når nyrerne ikke formår at fjerne overskydende væske fra kroppen. Blodtrykket kan stige, nogle gange til farligt høje niveauer.^[8]

Neurologiske symptomer er især fremtrædende ved trombotisk trombocytopenisk purpura, hvor blodpropper i hjernen forårsager forskellige problemer med hjernefunktionen. Forvirring er almindelig, hvor patienter virker desorienterede eller har svært ved at koncentrere sig. Hukommelsesproblemer kan udvikle sig, hvilket gør det svært at huske nylige begivenheder eller danne nye minder. Nogle mennesker oplever synsændringer, herunder dobbeltsyn eller vanskeligheder med at se klart. Svimmelhed og balanceproblemer kan gøre det vanskeligt at gå. I alvorlige tilfælde kan der opstå kramper, eller patienter kan udvikle slagligningslignende symptomer med svaghed på den ene side af kroppen eller vanskeligheder med at tale.^[9]

Fordøjelsessymptomer rammer mange patienter med trombotisk mikroangiopati. Kvalme og opkastning er almindelige klager. Mavesmerter kan variere fra mild ubehag til alvorlige kramper. I tilfælde af Shiga-toksin-associeret HUS oplever patienter typisk blodig diarré flere dage før andre symptomer på TMA viser sig. Denne diarré er ofte alvorlig og kan være ledsaget af intense mavekramper.^[8]

Nogle patienter udvikler feber, selvom dette ikke er til stede i alle tilfælde. Huden kan få en gullig nuance, kaldet gulsot, når beskadigede røde blodlegemer frigiver deres indhold i blodbanen. Hjerterelaterede symptomer kan omfatte brystsmerter eller uregelmæssig hjerterytme, hvis hjertemusklen er påvirket af de små blodpropper. Vejrtrækningsvanskeligheder kan udvikle sig, hvis lungerne er involveret.

Forebyggelse

Forebyggelse af trombotisk mikroangiopatiafhænger i høj grad af den specifikke type og underliggende årsag. Selvom ikke alle tilfælde kan forebygges, kan visse foranstaltninger reducere risikoen eller hjælpe med at identificere tilstanden tidligt, når den er mest behandlingsvenlig.

For Shiga-toksin-associeret hæmolytisk uræmisk syndrom fokuserer forebyggelse på at undgå eksponering for de bakterier, der producerer disse farlige toksiner. Ordentlig fødevaresikkerhedspraksis er essentiel. Hakket oksekød skal altid tilberedes til en sikker indvendig temperatur på mindst 71°C, uden noget lyserødt tilbage i midten. Rå mælk og upasteuriserede mejeriprodukter bør undgås. Frugt og grøntsager skal vaskes grundigt før indtagelse. Hænder skal vaskes omhyggeligt efter håndtering af råt kød og før tilberedning eller indtagelse af mad. Når man svømmer, bør folk undgå at sluge vand fra søer, pools eller vandparker, især hvis vandkvaliteten er tvivlsom.

Individer med kendte genetiske risikofaktorer for komplement-medieret TMA bør arbejde tæt sammen med deres sundhedsudbydere for at overvåge for tidlige tegn på tilstanden. Genetisk testning kan identificere mennesker, der bærer mutationer, der øger deres risiko. Selvom det at have disse mutationer ikke garanterer, at nogen vil udvikle TMA, tillader viden om dem tættere overvågning under høj-risiko perioder såsom graviditet, infektioner eller større operationer. Nogle mennesker med kendte genetiske risici kan have gavn af forebyggende behandlinger i disse sårbare tider.^[10]

For patienter, der tager medicin forbundet med lægemiddelinduceret TMA, er regelmæssig overvågning vigtig. Blodtal bør kontrolleres periodisk for at opdage tidlige tegn på tilstanden, før symptomer udvikler sig. Hvis TMA udvikler sig, kan hurtig genkendelse og stop af den ansvarlige medicin forhindre progression. Patienter bør uddannes om symptomerne at holde øje med og instrueres om at rapportere eventuelle bekymrende ændringer øjeblikkeligt.

Kvinder, der planlægger at blive gravide, og som har en personlig eller familiehistorie med trombotisk mikroangiopati, bør diskutere dette med deres læger, før de bliver gravide. Tæt overvågning gennem hele graviditeten og barselperioden muliggør tidlig opdagelse og behandling, hvis TMA udvikler sig. Nogle kvinder kan have gavn af forebyggende foranstaltninger under graviditeten, hvis de har særligt høj risiko.^[9]

Folk med tilstande, der øger TMA-risikoen, såsom autoimmune sygdomme eller antifosfolipidsyndrom, drager fordel af regelmæssig lægebehandling og overvågning. At holde disse underliggende tilstande velkontrollerede kan reducere sandsynligheden for at udvikle sekundær TMA. Blodtrykket bør overvåges og behandles, hvis det er forhøjet, da malignt hypertension kan udløse trombotisk mikroangiopati.

For individer, der allerede har oplevet en episode af TMA, er forebyggelse af tilbagefald en stor bekymring. Dem med TTP eller komplement-medieret TMA kan kræve løbende behandling for at forhindre fremtidige episoder. Regelmæssig opfølgning med specialister, der forstår disse tilstande, er essentiel. Blodprøver, der overvåger ADAMTS13-niveauer eller komplementaktivitet, kan hjælpe med at identificere, hvornår nogen har øget risiko for endnu en episode. Patienter, der modtager komplement-blokerende medicin, skal vaccineres mod meningokok-infektioner, da disse behandlinger øger infektionsrisikoen.^[10]

Patofysiologi

At forstå, hvordan trombotisk mikroangiopati udvikler sig på celleniveau og molekylært niveau, hjælper med at forklare, hvorfor tilstanden forårsager så varierede symptomer, og hvorfor forskellige typer kræver forskellige behandlinger.

Den centrale begivenhed i alle former for trombotisk mikroangiopati er beskadigelse af endotelcellerne, som er de celler, der dækker indersiden af blodkar. Sunde endotelceller har flere vigtige opgaver, der forhindrer uønsket blodkoagulation. De producerer stoffer, der holder blodet flydende og forhindrer blodplader i at klæbe til karveggene. De producerer også kemikalier, der udvider blodkar, når det er nødvendigt. Når disse celler bliver beskadiget eller ødelagt, mister blodkarsvæggen sin naturlige modstand mod propdannelse.^[2]

Når endotelceller bliver skadet, stopper de med at producere beskyttende stoffer og begynder i stedet at frigive faktorer, der fremmer koagulation. Overfladen af beskadigede endotelceller bliver klebrig, hvilket får blodplader til at hæfte sig og klumpe sammen. Dette udløser en kaskade af begivenheder, der fører til dannelsen af små blodpropper overalt i mikrokarsystemet. Disse små propper, der primært består af blodplader, blokerer blodgennemstrømningen gennem de mindste kar.^[6]

Ved trombotisk trombocytopenisk purpura begynder processen, når enzymet ADAMTS13 er mangelfuldt eller blokeret. Uden tilstrækkelig ADAMTS13-aktivitet akkumuleres usædvanligt store strenge af von Willebrand-faktor i blodbanen. Disse store strenge er ekstremt klebrige og får blodplader til at klumpe sammen spontant, hvilket danner propper i små kar overalt i kroppen. De høje skærekræfter, når blod flyder gennem snævre kar, får disse store von Willebrand-faktor molekyler til at blive særligt aktive i at forårsage blodpladeaggregering.^[5]

Ved Shiga-toksin-associeret HUS retter bakterielle toksiner sig specifikt mod endotelceller i nyrerne. Toksinerne trænger ind i disse celler og lukker ned for deres evne til at producere proteiner, hvilket i sidste ende dræber cellerne. Når endotelceller dør og løsner sig fra blodkarveggene, blotter de den underliggende overflade, hvilket udløser blodkoagulation. Toksinet får også endotelcellerne til at frigive inflammatoriske stoffer, der yderligere fremmer koagulation. Denne koncentrerede skade i nyrens blodkar forklarer, hvorfor nyresvigt er et så fremtrædende træk ved denne type TMA.^[2]

Ved komplement-medieret trombotisk mikroangiopati bliver kroppens komplementsystem overaktivt og angriber endotelcellerne, der dækker blodkar. Komplementsystemet er normalt en del af immunsystemet, der hjælper med at bekæmpe infektioner, men når det er dysreguleret, vender det sig mod kroppens egne væv. Komplementproteiner danner strukturer kaldet membranangrebskomplekser, der laver huller i endotelceller og ødelægger dem. Dette udløser dannelsen af blodpropper på steder med endotelskade.^[4]

Efterhånden som små blodpropper dannes overalt i kroppens mikrokarsystem, skaber de flere nedstrøms effekter. Røde blodlegemer, der forsøger at presse sig igennem delvist blokerede kar, skæres fra hinanden af de fysiske kræfter og strengene af koagulationsfaktorer. Denne mekaniske ødelæggelse skaber schistocytter, som er fragmenterede røde blodlegemer, der kan ses under et mikroskop og er et kendetegn ved mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi. Ødelæggelsen af røde blodlegemer frigiver deres indhold, herunder hæmoglobin, i blodbanen.^[6]

Frit hæmoglobin frigivet fra ødelagte røde blodlegemer er giftigt for nyrerne. Det skal filtreres af nyrerne og kan beskadige de delikate nyrestrukturer, hvilket bidrager til nyresvigt. Hæmoglobinet frigiver også jern, som kan forårsage yderligere oxidativ skade på væv. I mellemtiden udtømmer den hurtige ødelæggelse af røde blodlegemer kroppens forsyning af haptoglobin, et protein, der normalt binder sig til frit hæmoglobin for at beskytte kroppen mod dets toksiske virkninger.

Den udbredte dannelse af blodpropper bruger blodplader hurtigere, end knoglemarven kan producere nye, hvilket fører til trombocytopeni. Lave blodpladetal øger blødningsrisikoen, fordi der ikke er nok blodplader til rådighed til at danne propper, når de faktisk er nødvendige, såsom på steder med skader. Dette skaber den paradoksale situation, hvor patienter samtidig har for meget koagulation i deres små kar og øget blødningsrisiko fra lave blodpladetal.

Blokeringen af små blodkar forhindrer iltrig blod i at nå væv og organer. Denne iskæmi, eller mangel på blodgennemstrømning, forårsager vævsskade og organfejl. De specifikke organer, der påvirkes, afhænger af, hvor blodpropperne dannes mest omfattende. I nyrerne beskadiger iskæmi filtreringsenhederne kaldet nefroner, hvilket fører til nyresvigt. I hjernen forårsager det neurologiske symptomer, der spænder fra forvirring til slagtilfælde. I hjertet kan det forårsage brystsmerter eller hjerterytmeabnormiteter. Tarmen kan udvikle områder med iskæmisk skade, hvilket forårsager mavesmerter og fordøjelsessymptomer.