Leverangiosarkom er en ekstremt sjælden og aggressiv kræftform, der udvikler sig i blodkarrene i leveren. På trods af at sygdommen er usædvanlig, rangerer den som den tredje mest almindelige primære leverkræft og rammer hovedsageligt ældre mænd med en af de dårligste overlevelsesrater blandt alle leverkræftformer.

Epidemiologi

Leverangiosarkom udgør en meget lille andel af alle primære leverkræftformer og tegner sig for cirka 0,1 til 2 procent af alle tilfælde. På trods af denne sjældenhed har sygdommen position som den tredje mest almindelige primære leverkræft. Globalt diagnosticeres der kun omkring 200 nye tilfælde om året, hvilket gør det til en usædvanligt sjælden sygdom, som mange læger aldrig vil møde i løbet af deres karriere.^[1][2]

Sygdommen viser et klart mønster i forhold til, hvem den rammer. Mænd diagnosticeres med leverangiosarkom langt hyppigere end kvinder, med et forhold fra tre til fire mænd for hver kvinde. Den typiske patient er ældre, og de fleste diagnoser stilles hos personer i 60’erne eller 70’erne. Den højeste forekomst sker i sjette eller syvende leveårti. Interessant nok vendes dette kønsmønster om i tilfælde hos børn, hvor piger rammes hyppigere end drenge, selvom tilfælde hos børn samlet set forbliver meget sjældne.^[1][3]

Når man sammenligner leverangiosarkom med den mest almindelige leverkræft, hepatocellulært karcinom (en kræftform der starter i selve levercellerne), er forskellen i hyppighed slående. Én analyse fandt, at leverangiosarkom kun forekom i 0,29 procent af leverkræfttilfældene sammenlignet med hepatocellulært karcinom. På trods af sjældenheden er det vigtigt at forstå denne sygdom, fordi den kræver andre behandlingsmetoder og har en markant dårligere prognose end mere almindelige former for leverkræft.^[7]

Årsager

Den egentlige årsag til leverangiosarkom forbliver ukendt i størstedelen af tilfældene. Cirka 75 procent af tumorerne udvikles uden nogen identificerbar grund, hvilket efterlader patienter og læger uden en klar forklaring på, hvorfor kræften opstod. For de resterende 25 procent af tilfældene er der identificeret flere specifikke årsager, der er blevet knyttet til udviklingen af denne aggressive kræftform.^[1][2]

En af de bedst dokumenterede årsager er eksponering for vinylchloridmonomer, et kemikalie der tidligere blev brugt i stor udstrækning til fremstilling af polyvinylchlorid, en almindelig type plastik. Arbejdere i fabrikker, der fremstillede disse plastprodukter, var udsat for betydelig eksponering af dette giftige stof. Allerede i 1949 erkendte videnskabsfolk, at vinylchlorid forårsagede alvorlige skader på lever og nyrer. Kemikaliet danner et meget reaktivt stof under fremstillingen, som skader disse organer. Det der gør vinylchlorid særligt farligt er, at kræft måske ikke udvikles før cirka 20 år efter eksponeringen, hvilket gør det svært at forbinde sygdommen med den oprindelige eksponering. Studier har vist, at kræftformer forbundet med vinylchlorid ofte har mutationer i et gen kaldet TP53.^[1]

En anden historisk årsag involverer Thorotrast, som engang blev brugt som kontrastmiddel til at forbedre synligheden under medicinske billedundersøgelser. Dette radioaktive stof blev udfaset kort efter dets introduktion, da der kom adskillige rapporter om organskader og dødsfald. I leveren optager og opbevarer specialiserede immunceller kaldet Kupffer-celler (celler der hjælper med at filtrere blodet i leveren) Thorotrast. Efter disse celler dør, ophobes stoffet i specifikke områder omkring leverens blodkar. Dette fører til ardannelse i vævet omkring blodkarrene og leverens ydre kapsel. Kræftformer, der udvikles som følge af Thorotrast-eksponering, viser ofte mutationer i et andet gen kaldet KRAS-2.^[1]

Kronisk arsenforgiftning repræsenterer en anden kendt årsag. Når nogen indtager arsen over en længere periode, bliver leveren først forstørret. Efterhånden som eksponeringen fortsætter, begynder fedt at ophobes i levercellerne, efterfulgt af celledød, ardannelse og til sidst cirrose (alvorlig ardannelse der forhindrer leveren i at fungere ordentligt). Denne udvikling skaber et miljø, hvor kræft kan opstå.^[1]

Yderligere stoffer, der er blevet forbundet med leverangiosarkom, omfatter radium, androgene steroider (hormoner der fremmer mandlige karakteristika), diethylstilbestrol, urethan, cyclophosphamid og p-piller. Nogle tilfælde er også blevet forbundet med tilstande som hæmokromatose, en sygdom hvor der ophobes for meget jern i kroppen, og neurofibromatose, en genetisk lidelse der påvirker nervecellers vækst.^[1][4]

Risikofaktorer

Selvom de fleste tilfælde af leverangiosarkom opstår uden en klar årsag, øger flere risikofaktorer sandsynligheden for at udvikle denne sjældne kræftform. At have en eller flere risikofaktorer garanterer ikke, at man vil udvikle sygdommen, men det betyder, at chancerne er højere end for befolkningen generelt.^[3]

Erhvervsmæssig eksponering for industrikemikalier repræsenterer en af de mest betydningsfulde risikofaktorer. Arbejdere i industrier, der brugte eller fremstillede vinylchlorid, arsen eller Thorotrast, havde forhøjede risici. Disse eksponeringer var mere almindelige tidligere, før sikkerhedsreglerne blev forbedret, hvilket delvist forklarer, hvorfor de fleste patienter er i 60’erne og 70’erne i dag – de blev eksponeret for årtier siden, da beskyttelsen var minimal.^[1]

Personer, der tidligere har gennemgået stråleterapi som behandling for en anden kræftform, står over for en øget risiko for at udvikle angiosarkom. Den stråling, der dræber kræftceller, kan også skade raske celler, herunder dem der dækker blodkarrenes indervægge. År eller årtier senere kan denne skade føre til, at der udvikles kræft i disse celler.^[3]

Visse sjældne genetiske tilstande øger også risikoen. Disse omfatter Klippel-Trenaunay syndrom, Maffucci syndrom og neurofibromatose. Derudover kan personer med arvelige mutationer i gener kaldet BRCA1 og BRCA2, som oftere forbindes med brystkræftrisiko, også have større chance for at udvikle angiosarkom.^[3]

Brugen af androgene steroider, som nogle atleter og bodybuildere tager for at opbygge muskler, er blevet forbundet med leverangiosarkom. På samme måde har langvarig brug af p-piller vist nogen sammenhæng med denne kræftform, selvom risikoen ser ud til at være relativt lille. Mennesker med kronisk lymfødem, en tilstand der forårsager vedvarende hævelse på grund af væskeopbygning i væv, kan også stå over for øget risiko.^[1][3]

Alder og biologisk køn fungerer i sig selv som risikofaktorer. At være mand og være i sjette eller syvende leveårti øger markant sandsynligheden for diagnose. I modsætning til mange andre kræftformer ser viral hepatitis ikke ud til at spille en væsentlig rolle i at forårsage leverangiosarkom, hvilket adskiller den fra den mest almindelige leverkræft, hepatocellulært karcinom.^[1][4]

Symptomer

Et af de mest udfordrende aspekter ved leverangiosarkom er, at symptomerne er vage og uspecifikke, hvilket betyder, at de kunne være forårsaget af mange forskellige tilstande. Dette gør tidlig opdagelse ekstremt vanskelig. Faktisk oplever nogle mennesker med leverangiosarkom slet ingen symptomer i de tidlige stadier, og deres kræft opdages kun ved et tilfælde under billedundersøgelser, der udføres af helt andre grunde.^[2][3]

Når symptomer viser sig, er den mest almindelige klage smerter i den øvre højre del af maven, hvor leveren befinder sig. Denne smerte kan være skarp, dump eller krampende og kan nogle gange stråle ud til ryggen. Patienter beskriver ofte at føle sig oppustede eller oplever abdominal distension (opsvulmning af maven), hvilket sker, når maven bliver hævet og føles stram eller fyldt. Disse to symptomer – mavesmerter og opsvulmet mave – rapporteres af cirka 60 procent af mennesker med leverangiosarkom.^[4]

Mange patienter oplever betydeligt vægttab uden at forsøge at tabe sig. Dette utilsigtede vægttab sker, fordi kræften påvirker, hvordan kroppen bruger næringsstoffer og energi. Træthed er et andet almindeligt symptom, hvor patienter føler sig udmattede selv efter tilstrækkelig hvile. Nogle mennesker udvikler gulsot, en tilstand hvor huden og det hvide i øjnene bliver gule, fordi leveren ikke kan behandle et stof kaldet bilirubin ordentligt.^[2][3]

Yderligere symptomer kan omfatte kvalme og opkastning, især efter måltider, appetitløshed, generelle følelser af utilpashed (kaldet malaise), og feber. Under en fysisk undersøgelse kan læger opdage en forstørret lever eller mærke en masse i maven. Væske kan ophobes i bughulen, en tilstand kaldet ascites, som bidrager til oppustethed og ubehag.^[2]

Et særligt bekymrende symptom opstår, når tumoren brister. Fordi angiosarkomer er meget vaskulære tumorer fyldt med blodkar, kan bristning forårsage alvorlig indre blødning. Mellem 15 og 27 procent af patienterne oplever spontan tumorbristning, hvilket fører til en medicinsk nødsituation. Personer med bristede tumorer kan pludselig opleve alvorlige mavesmerter, hurtig puls, fald i blodtryk og symptomer på shock. Denne komplikation har en ekstremt dårlig prognose, hvor patienter overlever i gennemsnit kun 23 dage efter bristning, selv når der udføres nødprocedurer for at stoppe blødningen.^[4][6]

Paradoksalt nok forbliver leverfunktionen ofte relativt bevaret indtil de meget sene stadier af sygdommen, på trods af disse symptomer. Blodprøver, der måler leverfunktionen, viser måske kun milde abnormiteter i begyndelsen, hvilket kan forsinke diagnosen. Denne bevarelse af leverfunktionen adskiller sig fra cirrose og nogle andre leversygdomme, hvor funktionen forværres mere tydeligt.^[4]

Forebyggelse

Fordi størstedelen af tilfældene af leverangiosarkom opstår uden nogen identificerbar årsag, er det ikke muligt at forebygge sygdommen helt for de fleste mennesker. For tilfælde, der er forbundet med kendte risikofaktorer, især miljømæssige og kemiske eksponeringer, findes der dog forebyggelsesstrategier, som har vist sig effektive.^[1]

Den vigtigste forebyggelsesstrategi involverer at undgå eksponering for kendte kræftfremkaldende kemikalier. Arbejdere i industrier, der bruger vinylchlorid, arsen, Thorotrast eller radium, bør følge alle sikkerhedsprotokoller på arbejdspladsen nøje. Dette omfatter at bære passende beskyttelsesudstyr, sikre tilstrækkelig ventilation i arbejdsområder og følge regler designet til at begrænse eksponering. Siden anerkendelsen af vinylchlorids farer har reguleringer i mange lande markant reduceret arbejderes eksponering, hvilket på sigt skulle føre til færre tilfælde af vinylchlorid-relateret angiosarkom.^[1]

For mennesker, der tidligere har været eksponeret for disse kemikalier, bliver bevidsthed om risikoen vigtig. Selvom der ikke findes noget specifikt screeningsprogram for leverangiosarkom, bør personer med kendt historisk eksponering informere deres sundhedsudbydere. Dette gør det muligt for læger at overveje denne sjældne kræftform, hvis der udvikles uforklarlige leverproblemer, hvilket potentielt kan føre til tidligere diagnose.^[1]

Da Thorotrast ikke længere bruges i medicinsk billeddiagnostik, og reguleringer omkring industrikemikalier er blevet strammet i mange lande, bliver færre mennesker eksponeret for større kendte risikofaktorer i dag. Dette skulle teoretisk reducere fremtidige tilfælde relateret til disse eksponeringer, selvom den lange latenstid betyder, at tilfælde fra tidligere eksponeringer vil fortsætte med at dukke op i mange år fremover.^[1]

For de 75 procent af tilfældene uden kendte årsager findes der ingen specifikke forebyggelsesforanstaltninger. At opretholde generel leversundhed gennem at undgå overdrevet alkoholforbrug, forebygge viral hepatitis gennem vaccination hvor det er passende, og opretholde en sund vægt kan understøtte generel leversundhed, selvom disse foranstaltninger ikke er blevet bevist specifikt at forebygge leverangiosarkom.^[1]

Patofysiologi

Leverangiosarkom begynder, når noget går galt i endotelcellerne, som er de celler, der danner den indre beklædning af blodkar i leveren. Normalt skaber disse celler en glat barriere mellem det blod, der strømmer gennem karrene, og det omgivende levervæv. De kontrollerer, hvad der kommer ind og ud af blodbanen, og hjælper med at opretholde korrekt blodgennemstrømning.^[1]

I leverangiosarkom sker der ændringer i DNA’et i disse endotelceller. Disse genetiske ændringer får cellerne til at miste deres normale kontrol over vækst og deling. I modsætning til raske celler, der vokser på en velordnet måde og dør, når de skal, fortsætter disse beskadigede celler med at formere sig uden at stoppe. De undlader også at dø, når de normalt ville, hvilket fører til en ophobning af unormale celler.^[2]

Efterhånden som disse kræftagtige endotelceller formerer sig, begynder de at danne nye, unormale blodkar. Denne proces er ikke den normale, organiserede vækst af blodkar, der sker under healing eller udvikling. I stedet er de kar, der dannes, kaotiske, skrøbelige og utætte. Disse unormale kar klumper sig til sidst sammen og danner tumorer. Fordi tumorerne er sammensat af blodkarvæv, indeholder de mange blodfyldte rum, hvilket gør dem meget vaskulære (fulde af blodkar).^[1]

Den vaskulære natur af disse tumorer skaber flere problemer. For det første er de unormale kar svage og tilbøjelige til at bløde. Dette forklarer, hvorfor spontan bristning med indre blødning er en relativt almindelig komplikation. For det andet betyder karrenes utætte natur, at blodlegemer og væske kan slippe ud i det omgivende væv, hvilket bidrager til hævelse og andre symptomer.^[4]

Leverangiosarkom er særligt aggressivt, fordi kræftcellerne ikke bare bliver ét sted. De har en stærk tendens til at sprede sig både lokalt i leveren og til fjerne dele af kroppen. Kræften kan invadere nærliggende levervæv og sprede sig gennem blodbanen til andre organer, oftest lungerne, knoglerne og milten. Fordi milten er tæt på leveren og også meget vaskulær, er det et hyppigt sted for spredning, og miltbristning kan forekomme på samme måde som levertumorbristning.^[4]

Nogle patienter udvikler dissemineret intravaskulær koagulation, en alvorlig tilstand hvor kroppens blodkoagulationssystem bliver overaktivt i hele blodbanen, og bruger koagulationsfaktorer og blodplader op. Dette fører paradoksalt til både unormal koagulation og farlig blødning. Dette sker, fordi de mange unormale blodkar i tumoren udløser overdreven koagulationsaktivitet.^[4]

Selve leveren kan begynde at svigte, efterhånden som kræften vokser og erstatter normalt levervæv. Dette sker dog typisk sent i sygdomsforløbet, hvilket er grunden til, at leverfunktionen kan synes relativt normal, selv når tumoren er ret stor. Når kemikalier som Thorotrast eller arsen forårsager kræften, skaber de først andre ændringer i leveren. Thorotrast lagres i Kupffer-celler og forårsager ardannelse omkring blodkar og leverkapslen. Arsen forårsager fedtopbygning, celledød, ardannelse og til sidst cirrose, før kræft udvikler sig.^[1]

De genetiske mutationer, der findes i disse tumorer, varierer afhængigt af årsagen. Tumorer relateret til vinylchlorid-eksponering har ofte mutationer i TP53-genet, som normalt hjælper med at forebygge kræft ved at kontrollere cellevækst og -død. Tumorer fra Thorotrast-eksponering viser ofte KRAS-2-mutationer, som påvirker cellesignaleringsforløb, der kontrollerer vækst. Disse genetiske ændringer hjælper med at forklare, hvorfor cellerne vokser ukontrolleret og modstår normale dødssignaler.^[1]

Blodprøver hos patienter med leverangiosarkom kan vise anæmi (lavt antal røde blodlegemer), trombocytopeni (lavt blodpladeantal) og forhøjede hvide blodlegemer. Anæmien opstår på grund af blødning, enten åbenlys eller skjult inde i tumoren. Lave blodpladetal skyldes, at blodplader forbruges i koagulation inde i de unormale tumorkar eller på grund af dissemineret intravaskulær koagulation. Interessant nok forbliver typiske tumormarkører, der bruges til andre leverkræftformer, såsom alfa-føtoprotein, CEA og CA 19-9, normalt normale ved leverangiosarkom, hvilket kan forsinke diagnosen.^[6]