Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Odevixibat

Odevixibat er et lægemiddel, der undersøges i flere kliniske studier til behandling af sjældne leversygdomme hos børn og voksne. Dette molekyle virker ved at blokere galdesyretransporten i tarmen og har vist lovende resultater til behandling af kløe og andre symptomer forbundet med leverlidelser som Alagille syndrom, galdevejsatresi og progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC).

Indholdsfortegnelse

Hvad er odevixibat?

Odevixibat (også kendt som A4250) er et lille molekyle, der virker som en selektiv hæmmer af IBAT (ileal galdesyretransporter)[1][2]. Dette protein findes i den sidste del af tyndtarmen og er ansvarligt for at genoptage galdesyrer og sende dem tilbage til leveren[3].

Ved at blokere IBAT forhindrer odevixibat denne genoptagelse, hvilket reducerer mængden af galdesyrer, der cirkulerer i kroppen[4]. Dette er særligt vigtigt for patienter med leversygdomme, hvor galdesyrer kan ophobe sig og forårsage ubehagelige symptomer som intens kløe (pruritus)[1][4].

Sygdomme under behandling

Odevixibat undersøges til behandling af tre hovedtyper af sjældne leversygdomme:

Alagille syndrom

Alagille syndrom er en sjælden genetisk lidelse, der kan påvirke flere organsystemer i kroppen, herunder lever, hjerte, skelet, øjne og nyrer[1]. Almindelige symptomer, som ofte udvikler sig i løbet af de første tre måneder af livet, omfatter blokering af galdestrømmen fra leveren (kolestase), gulsot, dårlig vægtøgning og vækst samt alvorlig kløe[1].

Galdevejsatresi

Galdevejsatresi er en tilstand, hvor galdevejene hos nyfødte er blokeret eller ikke udviklet korrekt[2]. Børn med denne tilstand gennemgår typisk en Kasai hepatoportoenterostomi, en kirurgisk procedure, der forsøger at genoprette galdestrømmen[5].

Progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC)

PFIC omfatter en gruppe af arvelige leversygdomme, der forårsager progressiv leverbeskadigelse[6][7]. Studierne fokuserer specifikt på PFIC type 1 og 2, som er karakteriseret ved alvorlig kløe og stigende leverenzymer[6].

Kliniske studier – oversigt

Der er gennemført og pågår flere omfattende kliniske studier med odevixibat:

ASSERT-studier (Alagille syndrom)

ASSERT-studiet (NCT04674761) var en fase 3, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af odevixibats sikkerhed og effektivitet hos patienter med Alagille syndrom[4]. Det primære mål var at måle ændringer i kradse-score som målt med Albireo Observer-Reported Outcome instrumentet[4].

ASSERT-EXT-studiet (NCT05035030) er en åben forlængelsesundersøgelse, der evaluerer langsigtede sikkerhed og effektivitet af odevixibat hos patienter med Alagille syndrom[1]. Studiet har to kohorter: patienter fra det originale ASSERT-studie og spædbørn under 12 måneder[1].

BOLD-studier (Galdevejsatresi)

BOLD-studiet (NCT04336722) er en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret fase 3-undersøgelse, der evaluerer odevixibats effektivitet og sikkerhed hos børn med galdevejsatresi, som har gennemgået Kasai hepatoportoenterostomi[5].

BOLD-EXT-studiet (NCT05426733) er en åben forlængelsesundersøgelse med en behandlingsperiode på 104 uger[2]. Det primære mål er at demonstrere vedvarende effekt af odevixibat på native leveroverlevelse hos børn med galdevejsatresi[8].

PEDFIC-studier (PFIC)

PEDFIC 1-studiet (NCT03566238) var en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret fase 3-undersøgelse, der demonstrerede effektivitet og sikkerhed af odevixibat hos børn med PFIC type 1 og 2[7].

PEDFIC 2-studiet (NCT03659916) er en åben forlængelsesundersøgelse, der evaluerer langsigtet effektivitet og sikkerhed af odevixibat[6]. Studiet løber over 72 uger med mulighed for yderligere forlængelse[6].

Behandlingsresultater og effektivitet

Reduktion af kløe

Et af de vigtigste behandlingsmål er reduktion af pruritus (kløe), som er et invaliderende symptom for mange patienter med leversygdomme[1][4]. Studierne måler kløe ved hjælp af validerede instrumenter som Albireo Observer-Reported Outcome (ObsRO) og Patient-Reported Outcome (PRO) skalaer[6][7].

En positiv pruritus-vurdering defineres som en kradse-score på ≤1 eller mindst 1 points fald fra baseline[6][7]. Mange studier rapporterer signifikante forbedringer i procentdelen af patienter, der opnår disse positive vurderinger[6].

Galdesyreniveauer

Reduktion i serum galdesyre-koncentrationer er et nøgleområde for effektivitetsmåling[2][4][6]. I PEDFIC 1-studiet var det primære endpoint en mindst 70% reduktion i fastende galdesyre-koncentration fra baseline til behandlingens afslutning, eller at nå et niveau ≤70 mikromol/L[7].

Leverrelaterede outcomes

For patienter med galdevejsatresi måles native leveroverlevelse – tiden fra randomisering til første forekomst af levertransplantation eller død[2][5]. Dette er et kritisk mål for vurdering af lægemidlets langsigtede virkning[2].

Studierne evaluerer også ændringer i leverfibrosen ved hjælp af scores som APRI (aspartat aminotransferase til blodplade-forhold indeks) og Fib-4 score[2][6]. Lavere scores indikerer mindre leverbeskadigelse[2][6].

Vækst og udvikling

Da mange af patienterne er børn, måles vækstparametre omhyggeligt[2][6][7]. Dette inkluderer højde, vægt og BMI Z-scores, som sammenligner barnets målinger med standardvækstskurver[6][7].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerheden af odevixibat overvåges nøje i alle kliniske studier[1][2][5][6]. Forskerne registrerer alle behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs)[1][5].

Overvågede parametre

  • Fysiske undersøgelser: Klinisk betydningsfulde ændringer vurderes af investigatoren[1][5]
  • Laboratorieværdier: Blodkemi, hæmatologi og koagulation overvåges regelmæssigt[1][5]
  • Vitale tegn: Blodtryk, puls og andre vitale parametre kontrolleres[1][5]
  • Fedtopløselige vitaminer: Niveauer af vitamin A, D, E og K måles, da de kan påvirkes af ændringer i galdesyremetabolismen[1]

Langsigtede sikkerhedsdata

Forlængelsesstudier som ASSERT-EXT, BOLD-EXT og PEDFIC 2 giver værdifulde data om langsigtede sikkerhedsaspekter[1][2][6]. Disse studier løber over længere perioder (fra 72 til 104 uger) og inkluderer opfølgningsperioder efter behandlingens afslutning[1][2][6].

Dosering og administration

Odevixibat administreres som kapsler til oral administration én gang dagligt[1][2][4][5][6][7]. Den almindelige dosis er 120 μg/kg/dag for de fleste indikationer[1][2][4][5].

Dosisjustering

I nogle studier, særligt PEDFIC-undersøgelserne, undersøges forskellige doser[6][7]:

  • Lav dosis: 40 μg/kg/dag[6][7]
  • Høj dosis: 120 μg/kg/dag[6][7]

Nogle studier inkluderer en optrapningsperiode, hvor patienterne starter med 40 μg/kg/dag de første 12 uger, efterfulgt af 120 μg/kg/dag resten af behandlingsperioden[6].

Patientovervågning

Patienter og deres omsorgspersoner skal føre en elektronisk dagbog (eDiary) for at registrere symptomer som kløe og søvnproblemer[1][4][6][7]. Dagbogen udfyldes typisk morgen og aften for at fange forskellige aspekter af sygdomsoplevelsen[6][7].

Fremtidige perspektiver

Regulatorisk godkendelse

Odevixibat er allerede blevet godkendt af FDA (U.S. Food and Drug Administration) den 13. juni 2023 til behandling af kolestatisk pruritus hos spædbørn med Alagille syndrom over 12 måneder[1]. I Europa markedsføres lægemidlet under handelsnavnet KAYFANDA[8][9].

Udvidet adgang

For patienter, der ikke kan deltage i de regulære kliniske studier, findes der expanded access-programmer[3]. Disse programmer giver behandlingsadgang til patienter med PFIC i USA, som har pruritus og forhøjede galdesyrer, men ikke opfylder kriterierne for de primære studier[3].

Fortsatte forskningsområder

De igangværende forlængelsesstudier vil give vigtige data om:

  • Langsigtet sikkerhed: Fortsatte bivirkningsdata over flere år
  • Vedvarende effektivitet: Om behandlingseffekterne vedvarer over tid
  • Livskvalitet: Langsigtede forbedringer i patientrapporterede outcomes
  • Vækst og udvikling: Påvirkning på normale vækstmønstre hos børn

Resultaterne fra disse studier vil være afgørende for at etablere odevixibat som en standardbehandling for børn og unge med sjældne leversygdomme, og de kan potentielt transformere behandlingslandskabet for disse alvorlige tilstande.

Aspekt Detaljer
Lægemiddel Odevixibat (A4250) – selektiv IBAT-hæmmer
Behandlede sygdomme Alagille syndrom, galdevejsatresi, PFIC type 1 og 2
Patientgruppe Hovedsageligt børn og unge med sjældne leversygdomme
Dosering 40-120 μg/kg dagligt som kapsler til oral administration
Studievarighed 12 uger til 104 uger med mulighed for forlængelse
Primære endpoints Reduktion af kløe, galdesyreniveauer, og levertransplantation/overlevelse
Godkendelse FDA-godkendt til behandling af kløe ved Alagille syndrom (juni 2023)
Handelsnavn KAYFANDA (i Europa)

FAQ

  • Hvad er odevixibat, og hvordan virker det? Odevixibat er et lille molekyle, der blokerer IBAT (ileal galdesyretransporter) i tarmen. Det virker ved at forhindre genoptagelse af galdesyrer fra tarmen tilbage til leveren, hvilket kan reducere kløe og andre symptomer ved visse leversygdomme.
  • Hvilke sygdomme undersøges i kliniske studier med odevixibat? Odevixibat undersøges primært til behandling af tre sjældne leversygdomme: Alagille syndrom, galdevejsatresi og progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC). Alle disse tilstande kan forårsage kløe, gulsot og andre alvorlige symptomer.
  • Hvem kan deltage i kliniske studier med odevixibat? Deltagerne er hovedsageligt børn og unge med diagnosticerede leversygdomme. Nogle studier inkluderer spædbørn fra 12 måneder, mens andre fokuserer på ældre børn. Hver undersøgelse har specifikke ind- og udelukkelseskriterier, som læger vurderer individuelt.
  • Hvor længe varer behandling med odevixibat i kliniske studier? Behandlingsperioderne varierer fra 12 uger til 104 uger (2 år) afhængigt af studiet. Mange studier har også forlængelsesperioder, hvor patienter kan fortsætte behandlingen, hvis den viser sig at være sikker og effektiv.
  • Hvilke bivirkninger moniteres i studierne? Forskerne overvåger alle behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger. Dette omfatter ændringer i blodprøver, fysiske undersøgelser, vitale tegn og patientrapporterede symptomer. Sikkerheden evalueres løbende under hele studieforløbet.

Igangværende kliniske forsøg for Odevixibat

  • Langtidsundersøgelse af medicinen odevixibat til børn med galdevejsatresi – virkning og sikkerhed

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Tyskland Ungarn Italien Holland +2

  • Langtidsundersøgelse af lægemidlet odevixibat til behandling af Alagille syndrom

    Rekrutterer ikke

    1 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Tyskland Italien Holland Polen

Ordliste

  • IBAT (Ileal Bile Acid Transporter): En protein-transporter i den sidste del af tyndtarmen, der genoptager galdesyrer og sender dem tilbage til leveren. Odevixibat blokerer denne transporter.
  • Kolestase: En tilstand hvor galdestrømmen fra leveren er blokeret eller reduceret, hvilket kan føre til ophobning af galdesyrer og andre stoffer i kroppen.
  • Pruritus: Medicinsk betegnelse for intens kløe, som er et almindeligt symptom ved leversygdomme på grund af ophobning af galdesyrer i huden.
  • Galdesyrer: Stoffer produceret af leveren, der hjælper med at fordøje fedt. Ved leversygdomme kan disse stoffer ophobe sig og forårsage symptomer som kløe.
  • Alagille syndrom: En sjælden genetisk lidelse, der påvirker lever, hjerte og andre organer. Symptomer inkluderer ofte kløe, gulsot og dårlig vækst.
  • Galdevejsatresi: En sjælden tilstand hvor galdevejene hos nyfødte er blokeret eller ikke udviklet korrekt, hvilket forhindrer normal galdestrøm.
  • PFIC (Progressiv Familiær Intrahepatisk Kolestase): En gruppe af arvelige leversygdomme, der forårsager progressiv leverbeskadigelse og symptomer som kløe og gulsot.
  • Kasai hepatoportoenterostomi: En kirurgisk procedure, der skaber en forbindelse mellem leveren og tarmen for at genoprette galdestrømmen hos børn med galdevejsatresi.
  • APRI score: En beregning, der bruger leverenzymer og blodplader til at vurdere leverfibrosen (ardannelse). Lavere score indikerer mindre leverbeskadigelse.
  • PELD score: Pædiatrisk end-stadie leversygdom score – et mål for sygdommens alvorlighed hos børn under 12 år. Højere score betyder mere alvorlig leversygdom.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05035030
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05426733
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04483531
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04674761
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04336722
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03659916
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03566238
  8. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsundersogelse-af-medicinen-odevixibat-til-born-med-galdevejsatresi-virkning-og-sikkerhed/
  9. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsundersogelse-af-laegemidlet-odevixibat-til-behandling-af-alagille-syndrom/