Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Bbp-398

BBP-398 er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg til behandling af fremskreden kræft. Dette lægemiddel virker som en såkaldt SHP2-hæmmer og testes både som monoterapi og i kombination med andre kræftlægemidler. Artiklen giver et overblik over de igangværende kliniske forsøg med BBP-398 og forklarer, hvad der hidtil er kendt om dette potentielle nye behandlingsmulighed for kræftpatienter.

Indholdsfortegnelse

Hvad er BBP-398?

BBP-398, tidligere kendt som IACS-15509, er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges til behandling af fremskreden kræft[1]. Det tilhører en klasse af lægemidler kaldet SHP2-hæmmere, som arbejder ved at blokere specifikke proteiner, der er involveret i kræftcellers vækst og overlevelse[2].

Lægemidlet er udviklet som orale kapsler, hvilket betyder, at patienter kan tage det hjemmefra i stedet for at skulle have intravenøs behandling på hospitalet[1][2]. BBP-398 er stadig i de tidlige faser af klinisk udvikling og er ikke godkendt til almindelig brug endnu.

Hvordan virker BBP-398?

BBP-398 er en potent, selektiv og oralt aktiv allosterisk hæmmer af SHP2, som er en tyrosinfosfatase, der spiller en nøglerolle i RTK-MAPK signaltransduktionsvejen[2][3]. Denne vej er afgørende for kræftcellers vækst og overlevelse.

De centrale komponenter i MAPK-vejen inkluderer den lille GTPase RAS, serin/threonin-proteinkinasen RAF, mitogenaktiveret proteinkinase (MEK) og ERK[2][3]. I celler binder SHP2 til fosforylerede tyrosinrester i den intracellulære del af RTK’er såsom EGFR, hvilket fører til aktivering af den nedstrøms MAPK-signaleringssti[2][3].

Ved at blokere SHP2 kan BBP-398 potentielt forstyrre disse signaler, der driver kræftcellers ukontrollerede vækst og spredning.

Igangværende kliniske forsøg

Der er aktuelt flere fase I kliniske forsøg i gang med BBP-398, både som monoterapi og i kombination med andre kræftlægemidler.

Monoterapi-forsøg

Det første-i-menneske studie (NCT04528836) er et åbent, sekventielt kohorte, ikke-randomiseret fase I/1B studie, der undersøger BBP-398 som monoterapi hos patienter med fremskreden solide tumorer[4]. Studiet anvender BOIN dosisstigningsdesign efterfulgt af en ekspansionsfase hos patienter med MAPK-vej– eller RTK-drevne fremskreden solide tumorer[4].

Et lignende forsøg (NCT05621525) undersøger sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af BBP-398 specifikt i kinesiske patienter med fremskreden solide tumorer[2]. Dette studie består af to dele: Del A er en dosisstigningsstudie, mens Del B undersøger sikkerhed og effektivitet hos kinesiske patienter med fremskreden eller metastatisk EGFR-mutant NSCLC[2].

Kombinationsforsøg

Flere forsøg undersøger BBP-398 i kombination med andre målrettede kræftlægemidler:

  • BBP-398 + sotorasib: Et fase I studie (NCT05480865) undersøger denne kombination hos patienter med fremskreden solide tumorer og KRAS-G12C mutation[1]
  • BBP-398 + osimertinib: Et fase Ia/Ib studie (NCT06032936) tester denne kombination hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-mutationer[3]
  • BBP-398 + nivolumab: Et fase I studie (NCT05375084) undersøger kombinationen med denne PD-1 antistof hos NSCLC-patienter med KRAS-mutation[5]
  • BBP-398 + adagrasib ± cetuximab: Et fase I/2 studie undersøger disse kombinationer hos patienter med KRAS G12C-mutant fremskreden solide tumorer[6][6]

Behandlingsformer og kombinationer

Administration

BBP-398 gives som orale kapsler, der tages én gang dagligt (QD) i 28-dages behandlingscyklusser[1][2][3][4][5]. Denne praktiske administrationsmåde betyder, at patienter kan tage medicinen hjemmefra uden behov for hospitalsbesøg til infusion.

Dosisstigningsdesign

De fleste forsøg anvender et dosisstigningsdesign med flere dosisniveauer for at finde den maksimalt tolererede dosis (MTD) og den anbefalede fase 2-dosis (RP2D)[1][2][4]. Typisk starter forsøgene med lave doser og stiger gradvist, mens sikkerhedsdata evalueres efter hver kohorte.

Kombinationsstrategier

Kombinationsforsøgene undersøger flere strategiske tilgange:

  • Dual KRAS-målretning: BBP-398 kombineres med direkte KRAS G12C-hæmmere som sotorasib eller adagrasib for at overkomme resistens[1][6]
  • EGFR-pathway blokade: Kombination med osimertinib for at målrette flere aspekter af EGFR-signalering[3]
  • Immunterapi-forbedring: Kombination med nivolumab for at potentielt forbedre immunsystemets evne til at bekæmpe kræft[5]
  • Multi-target tilgang: Kombination med både KRAS-hæmmere og EGFR-antistof (cetuximab) for maksimal effekt[6][6]

Hvilke patienter kan få behandlingen?

Generelle kriterier

Forsøgene med BBP-398 er designet til patienter med fremskreden solide tumorer, der ikke kan fjernes kirurgisk, og hvor standardbehandlinger har svigtet eller ikke længere virker[1][2][4].

Specifikke tumortyper

De primære tumortyper, der undersøges, inkluderer:

  • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): Både lokalt fremskreden og metastatisk sygdom[1][2][3][5]
  • Kolorektal kræft (CRC): Fremskreden tarmkræft[6][6]
  • Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC): Bugspytkirtlekræft[6][6]
  • Galdevejskræft (BTC)[6][6]
  • Andre solide tumorer med relevante genetiske forandringer[4]

Genetiske markører

Mange forsøg kræver specifikke genetiske mutationer i patienternes tumorer:

  • KRAS-G12C mutation: Påkrævet for deltagelse i flere forsøg[1][5][6][6]
  • EGFR-mutationer: Specifikt for lungekræftforsøg[2][3]
  • NF1 funktionsTab (LOF) eller BRAF klasse II/III mutationer: For ekspansionskohorter[4]

Tidligere behandling

Patienterne skal typisk have gennemgået mindst én tidligere behandlingslinje og have oplevet behandlingssvigt, intolerans eller recidiv efter tilgængelige standardbehandlinger[1][2][6][6].

Nogle forsøg fokuserer specifikt på G12Ci-naive patienter, det vil sige patienter, der ikke tidligere har fået KRAS G12C-hæmmere[6][6].

Sikkerhed og bivirkninger

Primære sikkerhedsendepunkter

Alle fase I-forsøg har som primært formål at evaluere sikkerheden af BBP-398. Dette omfatter vurdering af:

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE)[1][2][3][5][6]
  • Alvorlige bivirkninger (SAE)[1][3][6]
  • Dosisgrænsesættende toksiciteter (DLT)[1][2][4][6]
  • Ændringer i laboratorieværdier, vitale tegn og elektrokardiogram (EKG)-forandringer[1][3]

Bivirkningernes sværhedsgrad bedømmes ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0[1].

Specifikke sikkerhedsovervejelser

Forsøgene overvåger særligt for:

  • Hjerte-relaterede bivirkninger: Inklusive QT-interval forlængelse målt ved EKG[3]
  • Neurotoksicitet: Nervesystem-relaterede bivirkninger[6]
  • Cytokin-frigivelsessyndrom (CRS): En potentiel immunrelateret bivirkning[6]
  • Leverrelaterede problemer: Forhøjede leverenzymer (AST/ALT) og bilirubin[6]

Udskludelseskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de har:

  • Tumorer med kendte BRAF V600X, PTPN11 eller KRAS Q61X mutationer[6]
  • Betydelige hjertesygdomme eller tilstande[6]
  • Behandling med lægemidler, der er CYP3A4-substrater eller induktorer og/eller hæmmere[6]

Behandlingseffekt og resultater

Primære effektmål

De primære effektmål i forsøgene fokuserer på:

  • Objektiv responsrate (ORR): Procenten af patienter, hvis tumorer krymper betydeligt eller forsvinder helt, defineret som komplet respons (CR) plus partiel respons (PR) ifølge RECIST v1.1[1][2][3][5]

Sekundære effektmål

Forsøgene evaluerer også flere sekundære effektmål:

  • Responsvarighed (DOR): Hvor længe tumorresponset vedvarer[1][2][4][5]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tid fra behandlingsstart til sygdomsprogression eller død[1][3][5]
  • Samlet overlevelse (OS): Tid fra behandlingsstart til død af enhver årsag[1][3][5]
  • Sygdomskontrolrate (DCR): Procent af patienter med tumorstabilisering eller regression[6]
  • Tid til respons (TTR): Hvor lang tid det tager at opnå tumorrespons[6]

Farmakokinetiske studier

Forsøgene undersøger også, hvordan BBP-398 optages og udskilles af kroppen:

  • Maksimal plasmakoncentration (Cmax): Den højeste koncentration af lægemidlet i blodet[1][2][3][4]
  • Tid til maksimal koncentration (Tmax): Hvor lang tid det tager at nå den højeste koncentration[1][2][3][4]
  • Areal under kurven (AUC): Et mål for den samlede eksponering for lægemidlet over tid[1][2][3][4]
  • Halveringstid (T1/2): Hvor lang tid det tager for koncentrationen at falde til det halve[1][2][3][4]

Biomarkør-studier

Flere forsøg undersøger cirkulerende og intratumorale target engagement biomarkører af BBP-398-aktivitet i kombination med andre lægemidler for at forstå, hvordan behandlingen påvirker kræftceller på molekylært niveau[1][6].

Det eksplorative formål er at identificere prædiktive biomarkører for respons, som kan hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der har størst sandsynlighed for at få gavn af behandlingen[4].

Aspekt Detaljer
Lægemiddel BBP-398 (tidligere IACS-15509), SHP2-hæmmer
Administration Orale kapsler, én gang dagligt, 28-dages cyklusser
Målgruppe Patienter med fremskreden solide tumorer, især NSCLC, CRC, PDAC, BTC
Genetiske markører KRAS-G12C, EGFR-mutationer, NF1-tab
Kombinationspartnere Sotorasib, osimertinib, nivolumab, adagrasib, cetuximab
Primære formål Sikkerhed, MTD-bestemmelse, ORR-evaluering
Fase Fase I og Ib kliniske forsøg
Populationer Både vestlige og kinesiske patientpopulationer

FAQ

  • Hvad er BBP-398? BBP-398, tidligere kendt som IACS-15509, er et eksperimentelt kræftlægemiddel, der hæmmer et protein kaldet SHP2. Det er en oral kapsel, der tages gennem munden og undersøges i kliniske forsøg til behandling af forskellige former for fremskreden kræft, især lungekræft og tarmkræft.
  • Hvilke typer kræft behandles med BBP-398 i kliniske forsøg? BBP-398 undersøges primært til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), tarmkræft, bugspytkirtlekræft og galdevejskræft. Mange af forsøgene fokuserer på tumorer med specifikke genetiske mutationer som KRAS-G12C og EGFR-mutationer.
  • Hvordan gives BBP-398? BBP-398 gives som orale kapsler, der tages gennem munden én gang dagligt. Hver behandlingscyklus varer typisk 28 dage. Lægemidlet kan gives alene eller i kombination med andre kræftlægemidler som sotorasib, osimertinib eller nivolumab.
  • Hvad er formålet med de kliniske forsøg med BBP-398? De kliniske forsøg har til formål at finde den sikreste og mest effektive dosis af BBP-398, undersøge bivirkningsprofilen og vurdere, hvor godt lægemidlet virker mod forskellige kræftformer. Forsøgene er designet til at bestemme, om BBP-398 kan hjælpe med at krympe tumorer og forlænge patienternes liv.
  • Hvem kan deltage i kliniske forsøg med BBP-398? Patienterne skal have fremskreden kræft, der ikke kan opereres bort, og som regel skal standardbehandlinger have svigtet. Mange forsøg kræver specifikke genetiske mutationer i tumoren, såsom KRAS-G12C eller EGFR-mutationer. Patienter med visse hjertesygdomme eller som tager bestemte andre lægemidler kan ikke deltage.

Igangværende kliniske forsøg for Bbp-398

  • Test af ny kræftbehandling (BMS-986466) sammen med adagrasib og cetuximab hos patienter med fremskreden lungekræft eller tarmkræft

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Finland Frankrig Italien Spanien

Ordliste

  • SHP2-hæmmer: Et lægemiddel, der blokerer aktiviteten af proteinet SHP2, som spiller en vigtig rolle i kræftcellers vækst og overlevelse. Ved at hæmme SHP2 kan lægemidlet hjælpe med at stoppe tumorvækst.
  • KRAS-G12C mutation: En specifik genetisk forandring i kræftceller, hvor aminosyren glycin på position 12 i KRAS-proteinet er ændret til cystein. Denne mutation findes i omkring 13% af lungekræfttilfælde og gør tumoren mere aggressiv.
  • EGFR-mutation: Genetiske forandringer i det epidermal vækstfaktorreceptor-gen, som kan føre til ukontrolleret cellevækst. Disse mutationer findes ofte i lungekræft og kan behandles med målrettede terapier.
  • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): Den mest almindelige type lungekræft, som udgør omkring 85% af alle lungekræfttilfælde. Den vokser normalt langsommere end småcellet lungekræft.
  • Maksimalt tolereret dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel, som kan gives sikkert til patienter uden at forårsage uacceptable bivirkninger. Dette bestemmes gennem fase I-forsøg.
  • Dosisgrænsesættende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger, der opstår ved høje doser af et lægemiddel og som begrænser, hvor meget der kan gives sikkert til patienter.
  • Objektiv responsrate (ORR): Procenten af patienter, hvis tumorer krymper betydeligt eller forsvinder helt under behandling, målt ifølge standardiserede kriterier (RECIST v1.1).
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Den tid, hvor en patients kræft ikke bliver værre (ikke progress) under behandling. Det måles fra behandlingsstart til sygdomsprogression eller død.
  • RECIST v1.1: Standardiserede internationale kriterier, der bruges til at vurdere, om kræftbehandling virker ved at måle ændringer i tumorstørrelse på skanninger.
  • Farmakokinetik: Studiet af, hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller et lægemiddel. Det hjælper med at bestemme den rigtige dosis og dosisfrekvens.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05480865
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05621525
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06032936
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04528836
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05375084
  6. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-kraeftbehandling-bms-986466-sammen-med-adagrasib-og-cetuximab-hos-patienter-med-fremskreden-lungekraeft-eller-tarmkraeft/