Familiær amyotrofisk lateral sklerose er en arvelig form af en ødelæggende neurologisk sygdom, der forårsager progressiv muskelsvaghed og lammelse. I modsætning til den mere almindelige sporadiske form af ALS forekommer familiære tilfælde i familier og nedarves gennem genetiske mutationer, som ofte påvirker flere familiemedlemmer gennem generationer.

Forståelse af familiær amyotrofisk lateral sklerose

Familiær amyotrofisk lateral sklerose, ofte kaldet familiær ALS eller fALS, repræsenterer en genetisk form af en progressiv sygdom, der angriber de nerveceller, som er ansvarlige for at kontrollere vilkårlige muskelbevægelser. Disse specialiserede nerveceller, kendt som motoriske neuroner, strækker sig fra hjernen og rygmarven til musklerne i hele kroppen. Når disse neuroner dør, kan hjernen ikke længere igangsætte og kontrollere muskelbevægelser, hvilket fører til progressiv svaghed, muskelsvind og til sidst lammelse.^[1]

Udtrykket “amyotrofisk” kommer fra græsk, hvor “a” betyder ingen eller negativ, “myo” henviser til muskel, og “trofisk” betyder næring. Tilsammen beskriver disse komponenter, hvad der sker i sygdommen: musklerne modtager ingen næring og begynder at svindte. “Lateral” identificerer områderne i rygmarven, hvor dele af nervecellerne, der nærer musklerne, er placeret, og “sklerose” henviser til ardannelse eller forhårdning, der udvikles, når dette område degenererer.^[14]

Det, der adskiller familiær ALS fra andre former, er dens arvemønster. Selvom sygdommen forårsager de samme ødelæggende symptomer uanset dens oprindelse, er familiær ALS resultatet af specifikke genetiske mutationer, der går i arv fra forældre til deres børn. Denne genetiske komponent betyder, at flere familiemedlemmer kan udvikle tilstanden, hvilket ofte skaber sygdomsmønstre, der kan spores gennem familietræer.^[3]

Epidemiologi

Familiær ALS udgør cirka fem til ti procent af alle ALS-tilfælde på verdensplan, mens de resterende halvfems til femoghalvfems procent klassificeres som sporadiske, hvilket betyder, at de forekommer hos personer uden en tydelig familiehistorie med sygdommen.^[2][4] Denne relativt lille andel svarer til cirka fem hundrede til et tusind personer diagnosticeret med familiær ALS hvert år i USA ud af de anslåede fem tusind samlede årlige ALS-diagnoser.^[3]

Forekomsten af familiær ALS varierer betydeligt efter geografisk region og etnisk baggrund. Fordelingen af specifikke genetiske mutationer adskiller sig på tværs af befolkninger og skaber distinkte mønstre af familiær sygdom rundt om i verden. For eksempel er visse mutationer i SOD1-genet mere almindelige i Nordamerika end i Europa eller Asien. A4V-mutationen i SOD1, som forårsager en særligt aggressiv form af sygdommen, tegner sig for omkring halvdelen af alle SOD1-relaterede familiære ALS-tilfælde i Nordamerika, men findes sjældent i andre dele af verden.^[5]

Den alder, hvor symptomer først viser sig, har en tendens til at være yngre ved familiær ALS sammenlignet med sporadiske tilfælde. Mens sporadisk ALS typisk påvirker folk i deres sene halvtredsere eller tidlige tressere, viser familiære ALS-symptomer sig ofte hos folk i deres sene fyrre eller tidlige halvtredsere. Nogle familier bærer mutationer, der forårsager, at symptomer viser sig endnu tidligere, sommetider i barndommen eller teenageårene, selvom disse tilfælde er sjældne og repræsenterer en særskilt form kendt som juvenil ALS.^[3]

I modsætning til nogle andre neurologiske tilstande, der viser en stærk kønspræference, kan familiær ALS påvirke både mænd og kvinder, selvom det overordnede mønster af ALS-diagnoser viser lidt højere rater hos mænd. Sygdommen diskriminerer ikke baseret på race eller etnicitet, selvom de specifikke genetiske mutationer, der forårsager familiær ALS, kan være mere udbredte i visse befolkningsgrupper.^[4]

Årsager

Familiær ALS er forårsaget af arvelige genetiske mutationer, der går i arv fra forældre til deres børn. Siden identificeringen af SOD1 som det første gen forbundet med familiær ALS i 1993, har forskere opdaget mere end ti gener forbundet med sygdommen, som hver især spiller en rolle i motorisk neuron-funktion og overlevelse.^[1]

SOD1-genet var en banebrydende opdagelse og markerede første gang, forskere kunne forbinde et specifikt gen med ALS. Dette gen producerer normalt et enzym kaldet superoxiddismutase 1, som hjælper med at beskytte celler mod skader forårsaget af giftige molekyler. Når mutationer opstår i dette gen, resulterer de i en fejlfoldet form af proteinet, der akkumuleres i motoriske neuroner, forstyrrer cellulære processer og i sidste ende fører til celledød. Mutationer i SOD1 tegner sig for tretten til tyve procent af familiære ALS-tilfælde.^[6]

C9orf72-genet repræsenterer den mest almindelige genetiske årsag til familiær ALS og tegner sig for tredive til fyrre procent af tilfældene i familier med en historie med sygdommen. Denne mutation involverer en unormal udvidelse af et gentaget afsnit af DNA inden for genet, hvilket skaber problemer med proteinproduktion og cellefunktion.^[3]

Andre betydelige gener forbundet med familiær ALS inkluderer FUS (fused in sarcoma) og TARDBP, som koder for et protein kaldet TDP-43. Begge disse gener er involveret i processering af RNA, det molekylære budbringer, der bærer genetiske instruktioner fra DNA til cellens proteinproducerende maskineri. Når disse gener muteres, forstyrrer de normal RNA-processering, hvilket fører til udbredte problemer i motoriske neuroner.^[4]

I alt er mere end fyrre gener blevet forbundet med ALS, selvom ikke alle af disse er almindelige årsager til den familiære form. Omkring halvfjerds procent af familiære tilfælde involverer genændringer, oftest i C9orf72-, SOD1-, TARDBP- og FUS-generne. Selv blandt sporadiske tilfælde kan genetiske faktorer spille en rolle, idet fem til ti procent viser genændringer, der kunne bidrage til sygdomsudvikling.^[4]

Mens forskere forstår, at disse genetiske mutationer forårsager familiær ALS, forbliver de nøjagtige mekanismer, hvormed de fører til motorisk neuron-død, komplekse og involverer sandsynligvis flere veje. Miljøfaktorer kan også interagere med genetisk disposition, selvom den primære drivkraft i familiære tilfælde er den arvede mutation selv.^[7]

Risikofaktorer

Den mest betydningsfulde risikofaktor for familiær ALS er at have en biologisk forælder, der bærer en sygdomsfremkaldende genetisk mutation. I modsætning til sporadisk ALS, hvor risikofaktorer forbliver dårligt forstået og ofte involverer komplekse interaktioner mellem genetisk modtagelighed og miljøeksponering, følger familiær ALS forudsigelige arvemønstre bestemt af specifikke gener.^[5]

Størstedelen af familiær ALS følger et autosomalt dominant arvemønster, hvilket betyder, at en person kun behøver at arve en kopi af det muterede gen fra en forælder for at udvikle sygdommen. I disse familier har hvert barn af en berørt forælder halvtreds procent chance for at arve mutationen. Dette mønster er især almindeligt med mutationer i gener som SOD1, C9orf72, FUS og TARDBP. At have en forælder, søskende eller anden nær slægtning med ALS øger betydeligt risikoen for at udvikle tilstanden, hvis den familiære form er til stede i familien.^[5]

Alder repræsenterer en anden vigtig overvejelse ved familiær ALS. Mens tilstanden kan vise sig i forskellige aldre, herunder i barndommen i sjældne juvenile former, udvikler de fleste mennesker med familiær ALS symptomer i deres fyrre eller halvtredsere. Dette er tidligere end sporadisk ALS, som typisk påvirker folk i deres tressere. Den specifikke genetiske mutation kan påvirke debutalderen, idet nogle mutationer er forbundet med tidligere eller senere symptomudvikling.^[3]

Sværhedsgraden og hastigheden af sygdomsprogression kan variere afhængigt af den specifikke genetiske mutation. For eksempel har personer med visse SOD1-mutationer, såsom A4V-varianten, der er almindelig i Nordamerika, en tendens til at opleve en særligt aggressiv form af sygdommen med hurtig progression. I modsætning hertil kan andre mutationer være forbundet med langsommere progression over mange år.^[5]

Det er vigtigt at forstå, at ikke alle, der arver en sygdomsfremkaldende mutation, nødvendigvis vil udvikle ALS, selvom langt de fleste vil. Faktorer, der kan påvirke, om og hvornår symptomer viser sig hos mutationsbærere, forbliver et aktivt forskningsområde. Derudover kan der selv inden for samme familie, der bærer samme mutation, være variation i debutalder og sygdomsprogression, hvilket antyder, at andre genetiske eller miljømæssige faktorer kan spille modificerende roller.^[10]

For personer med en familiehistorie med ALS kan genetisk testning og rådgivning hjælpe med at afgøre, om de bærer en kendt mutation forbundet med sygdommen. Disse oplysninger kan være værdifulde til familieplanlægning og til at træffe beslutninger om deltagelse i kliniske forsøg, der sigter mod at forebygge eller forsinke sygdomsdebut hos mutationsbærere.^[5]

Symptomer

Symptomerne på familiær ALS er grundlæggende de samme som dem, der ses ved sporadisk ALS, selvom de kan vise sig i en yngre alder. Sygdommen begynder gradvist, ofte med symptomer så subtile, at de kan overses eller tilskrives andre årsager. Denne tidlige periode kan være frustrerende for både patienter og familier, når tegnene på sygdom langsomt bliver tydelige.^[3]

De tidligste symptomer involverer typisk muskelsvaghed eller stivhed, der oftest starter i armene, benene eller musklerne involveret i tale og synkning. En person kan bemærke vanskeligheder med finmotoriske opgaver som at knappe skjorter, bruge nøgler eller skrive. I benene kan tidlige symptomer omfatte snublen, vanskeligheder med at gå på trapper eller en følelse af tyngde eller stivhed ved gang. Disse indledende ændringer kan være så gradvise, at der kan gå uger eller måneder, før personen indser, at noget er galt.^[4]

Muskelrykninger, medicinsk kaldet fascikulationer, er et andet almindeligt tidligt tegn. Disse ufrivillige rykninger kan forekomme i hænderne, fødderne, skuldrene eller tungen. Mens muskelrykninger alene ikke nødvendigvis er et tegn på ALS og kan forekomme hos raske mennesker, bør vedvarende og udbredte fascikulationer kombineret med svaghed føre til medicinsk vurdering.^[4]

Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver muskelkramper stadig mere almindelige. Disse kramper kan være smertefulde og kan opstå i hvile eller under aktivitet. De berørte muskler kan også føles stive, en tilstand kaldet spasticitet, som gør bevægelse vanskeligere og kan bidrage til fald eller vanskeligheder med koordination.^[4]

Talevanskeligheder, kaldet dysartri, udvikles, når musklerne, der kontrollerer tungen, svælget og strubehovedets stemmebånd, påvirkes. Talen kan blive sløret, langsommere eller mere anstrengende. Stemmen kan lyde anderledes, nogle gange blive hæs eller nasal i kvalitet. Efterhånden som disse muskler svækkes yderligere, bliver tale stadig vanskeligere og kræver til sidst alternative kommunikationsmetoder.^[3]

Synkeproblemer, kendt som dysfagi, opstår, når musklerne, der kontrollerer synkning, svækkes. Dette begynder med vanskeligheder med at synke visse fødevarer, især tørre eller seje ting, og skrider frem til problemer med væsker og til sidst al mad. Dysfagi kan føre til utilsigtet vægttab og øget risiko for kvælning. Mange mennesker med ALS har til sidst brug for en sonde til at opretholde tilstrækkelig ernæring.^[3]

Savlen bliver problematisk, når musklerne, der kontrollerer håndtering af spyt, svækkes. Dette sker ikke, fordi kroppen producerer mere spyt, men fordi personen har svært ved at synke det normalt. Dette symptom kan være socialt pinligt og ubehageligt for mange personer.^[4]

Åndedrætsbesvær udvikles, når musklerne, der kontrollerer respirationen, herunder mellemgulvet, svækkes. Tidlige respiratoriske symptomer kan omfatte åndenød under anstrengelse, vanskeligheder med at ligge fladt eller forstyrret søvn på grund af åndedrætsbesvær. Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver vejrtrækningen stadig mere anstrengt, og de fleste mennesker har til sidst brug for mekanisk ventilationsstøtte. Respirationssvigt er den mest almindelige dødsårsag ved ALS.^[3]

Træthed er et gennemgående symptom, der påvirker næsten alle med ALS. Denne udmattelse går ud over normal træthed og kan være overvældende og påvirke evnen til at fuldføre daglige aktiviteter, selv når muskelstyrken stadig er relativt bevaret.^[4]

Nogle mennesker med familiær ALS, cirka tyve procent, udvikler også frontotemporal demens eller FTD. Denne tilstand forårsager ændringer i personlighed, adfærd og sproglige evner. Berørte personer kan blive socialt upassende, miste empati, udvise dårlig dømmekraft eller udvikle kompulsiv adfærd. Kommunikationsevner kan falde ud over, hvad der ville forventes af muskelsvaghed alene. Når ALS og FTD forekommer sammen, kaldes tilstanden ALS-FTD.^[3]

Et usædvanligt symptom, der kan være foruroligende for patienter og familier, er udviklingen af upassende følelsesmæssige udtryk, nogle gange kaldet pseudobulbær affekt. Dette involverer pludselige episoder af ukontrollabel latter eller gråd, der ikke matcher personens faktiske følelsesmæssige tilstand. Disse episoder opstår uden, at personen føler sig særligt glad eller trist og kan ske på socialt upassende tidspunkter.^[4]

Gennem hele sygdomsprogressionen påvirker ALS typisk ikke sanserne, herunder evnen til at føle, smage, lugte, høre eller se. Blære- og tarmkontrol forbliver normalt intakt, og seksuel funktion er generelt bevaret. Sindet forbliver ofte skarpt, selv når fysiske evner forringes, hvilket kan være særligt udfordrende for personer, da de forbliver fuldt bevidste, mens de mister evnen til at bevæge sig og kommunikere.^[14]

Forebyggelse

Fordi familiær ALS er forårsaget af arvelige genetiske mutationer, er der i øjeblikket ingen måde at forhindre sygdommen i at udvikle sig hos mennesker, der bærer disse mutationer. I modsætning til nogle tilstande, hvor livsstilsændringer eller miljøindgreb kan reducere risikoen, følger familiær ALS sin genetiske programmering, når mutationen er arvet. Der er dog vigtige skridt, familier kan tage for at forberede sig på muligheden for sygdom og for at maksimere livskvaliteten, hvis symptomer udvikler sig.^[5]

Genetisk testning repræsenterer det vigtigste værktøj for familier berørt af familiær ALS. Personer med en familiehistorie med ALS kan gennemgå genetisk testning for at afgøre, om de bærer en kendt sygdomsfremkaldende mutation. Denne testning skal altid ledsages af genetisk rådgivning, som hjælper personer med at forstå konsekvenserne af testresultater, både positive og negative. Genetiske rådgivere kan forklare arvemønstre, diskutere sandsynligheden for at udvikle sygdom og adressere bekymringer om familieplanlægning.^[5]

For personer, der tester positivt for en sygdomsfremkaldende mutation, men endnu ikke har symptomer, kan deltagelse i kliniske forsøg tilbyde det bedste håb om forebyggelse eller forsinkelse af sygdomsdebut. Flere studier optager nu præ-symptomatiske bærere af mutationer, især SOD1-mutationer, for at teste, om behandlinger kan forebygge eller udskyde udviklingen af symptomer. ATLAS-forsøget undersøger for eksempel, om lægemidlet tofersen kan gavne personer med SOD1-mutationer, før de udvikler tegn på sygdom.^[8]

Selvom der ikke er beviser for, at specifikke livsstilsændringer kan forebygge familiær ALS hos mutationsbærere, kan opretholdelse af generel sundhed optimere fysisk funktion og trivsel. Regelmæssig motion, en afbalanceret kost, undgåelse af rygning og begrænsning af alkoholforbrug anbefales generelt for den samlede sundhed, selvom deres specifikke effekter på ALS-risiko eller progression forbliver usikre.^[4]

For personer, der planlægger at få børn, og som er bekymrede for at videregive en genetisk mutation, findes der flere reproduktive muligheder. Præ-implantations genetisk diagnostik, der bruges i forbindelse med in vitro-befrugtning, tillader testning af embryoner for kendte familiære ALS-mutationer, før graviditeten etableres. Kun embryoner uden mutationen ville blive implanteret. Andre muligheder omfatter brug af donor-æg eller -sæd, adoption eller valg om ikke at få biologiske børn. Disse er dybt personlige beslutninger, der drager fordel af diskussion med genetiske rådgivere og reproduktionsspecialister.^[5]

Tidlig opdagelse og intervention forhindrer ikke sygdommen, men kan forbedre resultater og livskvalitet. Personer med kendte genetiske mutationer bør opretholde regelmæssig kontakt med neurologer, der er fortrolige med ALS, selv før symptomer viser sig. Dette giver mulighed for hurtig genkendelse af eventuelle ændringer og hurtig igangsætning af støttende terapier, når det er nødvendigt. Tidlig intervention med fysioterapi, taleterapi, ernæringsstøtte og respirationspleje kan hjælpe med at bevare funktionen længere og forebygge komplikationer.^[13]

Patofysiologi

Forståelse af, hvad der sker inde i kroppen under familiær ALS, kræver at se på både det genetiske niveau og de cellulære ændringer, der i sidste ende fører til motorisk neuron-død. Patofysiologien, eller de forstyrrede fysiologiske processer forbundet med sygdom, ved familiær ALS involverer flere indbyrdes forbundne mekanismer, der alle bidrager til den progressive ødelæggelse af motoriske neuroner.^[10]

På det mest grundlæggende niveau begynder familiær ALS med mutationer i specifikke gener, der er kritiske for normal motorisk neuron-funktion. Disse genetiske ændringer fører til produktion af unormale proteiner, der akkumuleres inde i celler. I tilfældet med SOD1-mutationer producerer det muterede gen for eksempel en fejlfoldet version af superoxiddismutase-enzymet. Disse fejlfoldede proteiner klumper sammen inde i motoriske neuroner og danner giftige aggregater, der forstyrrer normal cellulær funktion. Denne proteinaggregering menes at udløse en kaskade af skadelige begivenheder i cellen.^[6]

I mere end femoghalvfems procent af ALS-tilfælde, herunder mange familiære tilfælde, er der unormal ophobning af et protein kaldet TDP-43 i motoriske neuroner. Normalt fungerer TDP-43 i cellens kerne, hvor det hjælper med at processere RNA-molekyler. Ved ALS forlader TDP-43 kernen og akkumuleres i cytoplasmaet af cellen, hvor det danner klumper. Denne fejllokalisering og aggregering forstyrrer RNA-processering, hvilket fører til udbredte fejl i, hvordan genetisk information bruges til at fremstille proteiner. Disse fejl, kaldet kryptisk splejsning, resulterer i produktionen af dysfunktionelle proteiner, der yderligere skader motoriske neuroner.^[2]

Motoriske neuroner i familiær ALS oplever betydelig belastning på deres mitokondrier, de cellulære strukturer, der er ansvarlige for at producere energi. Mitokondrie-dysfunktion svækker cellens evne til at generere den energi, der er nødvendig for normal funktion, hvilket gør neuroner mere sårbare over for skade og død. Denne energikrise er særligt problematisk for motoriske neuroner, som har meget høje energikrav på grund af deres store størrelse og lange axoner, der skal opretholde kommunikation med fjerne muskler.^[2]

Et andet kritisk problem ved familiær ALS involverer transportsystemet inden i motoriske neuroner. Disse celler har ekstraordinært lange udløbere kaldet axoner, der kan strække sig fra rygmarven helt til musklerne i hænderne eller fødderne. Materialer skal konstant transporteres frem og tilbage langs disse axoner for at opretholde forbindelsen mellem nervecellekroppen og musklen. Ved ALS bliver dette transportsystem svækket, hvilket forhindrer essentielle næringsstoffer og cellulære komponenter i at nå de dele af neuronet, der har brug for dem. Dette fører til, at axonet dør tilbage fra dens forbindelse med musklen, en proces kaldet “dying back” neuropati.^[10]

Kommunikationspunktet mellem motoriske neuroner og muskler, kaldet den neuromuskulære junction, forringes tidligt i familiær ALS. Selv før motoriske neuroner begynder at dø, begynder disse kritiske forbindelser at svigte. Når den neuromuskulære junction bryder sammen, kan den motoriske neuron ikke længere effektivt signalere til musklen at trække sig sammen, hvilket resulterer i svaghed, selv mens neuronets cellekrop forbliver i live. Denne tidlige afkobling kan forklare, hvorfor muskelsvaghed vises, før udbredt motorisk neuron-død opstår.^[10]

Inde i motoriske neuroner påvirket af familiær ALS dannes stressgranuler som reaktion på cellulær stress. Disse er midlertidige strukturer, der normalt dannes for at beskytte RNA under perioder med stress. Ved ALS bliver disse stressgranuler imidlertid vedvarende og dysfunktionelle, fanger vigtige RNA-molekyler og forhindrer dem i at blive brugt til at lave essentielle proteiner. Dette forstyrrer yderligere normal cellulær funktion og bidrager til neuron-død.^[10]

Den normale bevægelse af molekyler mellem cellens kerne og cytoplasma bliver forstyrret ved familiær ALS. Dette sammenbrud i nukleocytoplasmisk transport forhindrer vigtige regulatoriske proteiner i at nå deres rette placeringer i cellen. Nogle proteiner, der burde være i kernen, akkumuleres i cytoplasmaet, mens andre, der burde være i cytoplasmaet, bliver fanget i kernen. Denne cellulære forvirring bidrager til udbredt dysfunktion og eventuel celledød.^[10]

Oxidativ stress, en ubalance mellem produktionen af reaktive oxygenarter og cellens evne til at neutralisere dem, spiller en betydelig rolle i motorisk neuron-skade. Reaktive oxygenarter er kemisk aktive molekyler, der kan beskadige cellulære komponenter, herunder DNA, proteiner og lipider. Motoriske neuroner i familiær ALS synes særligt sårbare over for denne type skade, især når beskyttende mekanismer som SOD1 er kompromitteret af mutationer.^[2]

Immunsystemet, især specialiserede immunceller i hjernen og rygmarven kaldet mikroglia, bliver aktiveret ved ALS. Mens disse celler normalt hjælper med at beskytte neuroner, bliver de ved ALS overaktive og kan faktisk bidrage til motorisk neuron-skade gennem frigivelse af inflammatoriske molekyler. Denne kroniske inflammation skaber et fjendtligt miljø for motoriske neuroner og accelererer sygdomsprogression.^[2]

Døden af motoriske neuroner ved familiær ALS synes at involvere en programmeret celledødsvej kaldet apoptose. I stedet for at dø af ekstern skade aktiverer motoriske neuroner interne dødsprogrammer som reaktion på den akkumulerede cellulære stress og skade. Når nok motoriske neuroner dør, kan de resterende neuroner ikke kompensere, og muskelsvaghed bliver klinisk tydelig. Efterhånden som flere og flere motoriske neuroner dør over tid, skrider svagheden frem gennem kroppen og påvirker til sidst de muskler, der er nødvendige for vejrtrækning og andre vitale funktioner.^[10]