Hereditær hypofosfatæmisk rakitis er en gruppe af sjældne genetiske tilstande, der påvirker kroppens håndtering af fosfat, et mineral der er afgørende for sunde knogler og tænder. Tidlig opdagelse og korrekt diagnostik kan gøre en betydelig forskel i håndteringen af denne livslange sygdom.

Introduktion: Hvornår bør man søge diagnostisk undersøgelse

Børn og voksne, der viser visse advarselstegn, bør undersøges for hereditær hypofosfatæmisk rakitis. For børn er det vigtigste tidspunkt at søge vurdering i løbet af de første to leveår, især når bendeformiteter som bøjede ben bliver synlige, når barnet begynder at gå og bære vægt. Forældre kan observere, at deres barn vokser langsommere end andre børn på samme alder, eller bemærke at benene krummer udad på en usædvanlig måde.^[1]

Hvis et barn oplever uforklarlige knoglesmerter, muskelsvaghed eller tandproblemer som bylder på trods af god mundhygiejne, bør disse symptomer give anledning til lægebesøg. Børn med forsinket motorisk udvikling eller som virker svagere end deres jævnaldrende bør også vurderes. I familier hvor hereditær hypofosfatæmisk rakitis allerede er diagnosticeret hos et familiemedlem, bør søskende og andre nære slægtninge screenes, selv hvis de ser raske ud, da tilstanden kan variere meget i sværhedsgrad selv inden for samme familie.^[1]

Voksne bør søge diagnostisk undersøgelse, hvis de oplever vedvarende knoglesmerter, uforklarlige knoglebrud eller en historie med knogleproblemer i barndommen, som aldrig blev ordentligt diagnosticeret. Nogle gange opdager voksne først, at de har tilstanden, efter deres barn er blevet diagnosticeret, da personer med milde symptomer kan være gået gennem barndommen med minimale symptomer. Voksne med muskelsvaghed, stive led eller bevægelighedsproblemer bør også diskutere undersøgelse med deres læge.^[3]

Diagnostiske metoder til at identificere sygdommen

Diagnosticering af hereditær hypofosfatæmisk rakitis kræver en kombination af kliniske observationer, laboratorieprøver, billeddiagnostik, vurdering af familiehistorik og genetisk testning. Processen begynder med en grundig fysisk undersøgelse, hvor lægen leder efter karakteristiske tegn som bøjede ben, knæ der vender indad, lav højde sammenlignet med familiemedlemmer eller fortykkelse af håndled og ankler. Hos børn vil lægen måle højden og sammenligne den med vækstdiagrammer for at se, om barnet er kortere end forventet.^[5]

Blod- og urinprøver

Hjørnestenen i diagnosen er laboratorieprøver, der viser unormale niveauer af visse stoffer i blodet og urinen. En blodprøve vil typisk vise lave niveauer af fosfat, hvilket kaldes hypofosfatæmi. Dette er det definerende træk ved tilstanden. Testen viser også normalt forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase, et enzym der indikerer aktiv knoglesygdom.^[3]

Det er vigtigt at bemærke, at calciumniveauer i blodet normalt er normale hos mennesker med hereditær hypofosfatæmisk rakitis. Dette hjælper læger med at skelne den fra andre typer rakitis, der er forårsaget af calcium- eller D-vitaminmangel. D-vitaminniveauer, specifikt den form der kaldes 25-hydroxyvitamin D, er også typisk normale. Dog kan niveauerne af den aktive form af D-vitamin, kaldet 1,25-dihydroxyvitamin D3, være normale eller let nedsat, hvilket er usædvanligt, fordi lave fosfatniveauer normalt ville få dette hormon til at stige.^[3]

Urinprøver er afgørende for at påvise, at nyrerne spilder fosfat. Nyrerne genoptager normalt fosfat tilbage i blodbanen, men hos mennesker med hereditær hypofosfatæmisk rakitis går for meget fosfat tabt i urinen. Læger kan måle noget, der kaldes tubulær maksimal fosfatreabsorption per glomerulær filtrationshastighed, hvilket lyder kompliceret, men simpelthen betyder, at de beregner, hvor godt nyrerne holder på fosfat. Ved denne tilstand er denne evne reduceret.^[3]

Billeddiagnostiske undersøgelser

Røntgenbilleder spiller en kritisk rolle i diagnosticeringen af hereditær hypofosfatæmisk rakitis ved at vise sygdommens effekter på knoglerne. Hos børn kan røntgenbilleder af benene, håndleddene og nogle gange ribbenene afsløre ændringer i vækstpladerne, som er områder med vækstvæv nær enderne af de lange knogler. Disse vækstplader kan se udvidede, uregelmæssige eller frynset ud. Røntgenbilleder kan også vise bendeformiteter som bøjning af benene eller krumning af andre knogler.^[5]

Lejlighedsvis viser røntgenbilleder brud, der opstod uden betydeligt traume, hvilket kaldes stressfrakturer eller pseudofrakturer. Hos voksne kan røntgenbilleder vise tegn på osteomalacie, som er blødgøring af knoglerne. Nyreultraskanning kan udføres for at kontrollere for nyresten, som kan udvikle sig som en komplikation af tilstanden eller dens behandling.^[5]

Familiehistorik og genetisk testning

En detaljeret familiehistorik er en vigtig del af diagnosen, fordi hereditær hypofosfatæmisk rakitis forekommer i familier. Lægen vil spørge om slægtninge, der har haft lignende symptomer, lav højde, knogleproblemer eller tandproblemer. Det er dog vigtigt at vide, at omkring 20 til 30 procent af mennesker med tilstanden ikke har nogen familiehistorik overhovedet, fordi deres tilstand er resultatet af en ny genetisk ændring, som ikke blev arvet fra nogen af forældrene.^[6]

Genetisk testning kan bekræfte diagnosen ved at identificere mutationer i de gener, der er ansvarlige for tilstanden. Den mest almindelige form, kaldet X-bundet hypofosfatæmisk rakitis, er forårsaget af mutationer i PHEX-genet. Andre sjældnere former er forårsaget af mutationer i forskellige gener som FGF23, DMP1, ENPP1, FAM20C eller SLC34A3. Genetisk testning er særligt nyttig, når det kliniske billede er uklart, eller når familieplansbeslutninger overvejes.^[1]

Specialiserede målinger

I nogle specialiserede centre kan læger måle niveauer af et hormon kaldet fibroblast vækstfaktor 23, eller FGF23. Dette hormon produceres af knogleceller og fortæller nyrerne, at de skal udskille fosfat. Ved de fleste former for hereditær hypofosfatæmisk rakitis er FGF23-niveauerne forhøjede, hvilket forklarer, hvorfor nyrerne spilder fosfat. Måling af FGF23 kan hjælpe med at bekræfte diagnosen og skelne hereditær hypofosfatæmisk rakitis fra andre tilstande, der forårsager lave fosfatniveauer.^[2]

Skelnen fra andre tilstande

En vigtig del af diagnosen er at sikre, at patienten ikke har en anden tilstand, der kan forårsage lignende symptomer. Den mest almindelige tilstand at udelukke er ernæringsmæssig rakitis, som er forårsaget af mangel på D-vitamin eller calcium. Ved ernæringsmæssig rakitis er D-vitaminniveauerne lave, calcium kan være lavt, og biskjoldbruskkirtel-hormonniveauet er normalt forhøjet. Disse fund er forskellige fra hereditær hypofosfatæmisk rakitis, hvor D-vitamin- og calciumniveauer typisk er normale.^[2]

Læger skal også overveje andre sjældne genetiske tilstande, der forårsager fosfatspild, samt erhvervede tilstande som tumorer, der producerer FGF23. Disse tumorer, som normalt er godartede, kan forårsage en tilstand kaldet tumorinduceret osteomalacie, der efterligner hereditær hypofosfatæmisk rakitis, men udvikler sig senere i livet og kan helbredes ved at fjerne tumoren.^[3]

Diagnostisk testning for deltagelse i kliniske forsøg

Når patienter med hereditær hypofosfatæmisk rakitis overvejes til deltagelse i kliniske forsøg, kræves der typisk yderligere diagnostiske tests og inklusionskriterier. Kliniske forsøg er forskningsstudier, der afprøver nye behandlinger eller metoder til håndtering af tilstanden. Disse studier har specifikke krav for at sikre, at deltagerne er egnede til den forskning, der udføres, og at resultaterne kan fortolkes præcist.

For at kvalificere sig til de fleste kliniske forsøg, der involverer hereditær hypofosfatæmisk rakitis, skal patienterne først have en bekræftet diagnose. Dette kræver normalt dokumentation af lave blodfosfatniveauer ved flere lejligheder, bevis på renal fosfatspild påvist gennem urinprøver, og enten genetisk testning der bekræfter en mutation i et af de relevante gener eller forhøjede FGF23-niveauer. Nogle forsøg kræver, at genetisk testning er afsluttet før indskrivning, mens andre kan acceptere patienter baseret på kliniske og biokemiske træk alene.^[12]

Baseline røntgenbilleder kræves typisk for deltagelse i kliniske forsøg for at dokumentere omfanget af knoglesygdommen, før behandlingen begynder. Hos børn tages der almindeligvis røntgenbilleder af knæ og håndled, fordi disse områder tydeligt viser ændringerne ved rakitis. Hos voksne kan der kræves røntgenbilleder af områder, der er påvirket af smerte eller tidligere brud. Nogle forsøg bruger specialiserede billeddannelsesteknikker til at måle knoglemineraltæthed eller vurdere knoglekvalitet mere detaljeret.

Blodprøver, der udføres til screening i kliniske forsøg, omfatter normalt et omfattende metabolisk panel for at vurdere nyrefunktion, leverfunktion og calciummetabolisme. Fosfatniveauer, alkalisk fosfatase, biskjoldbruskkirtel-hormon og D-vitaminmetabolitter måles for at fastslå baseline-værdier. Nogle forsøg kræver måling af FGF23-niveauer ved starten af studiet for at spore, hvordan den eksperimentelle behandling påvirker dette hormon. Urinprøver til kvantificering af fosfatspild er også standard.^[9]

Kliniske forsøg kan have specifikke inklusionskriterier relateret til sygdomssværhedsgrad eller komplikationer. For eksempel kan nogle forsøg kun acceptere patienter med moderate til svære bendeformiteter, mens andre kan udelukke patienter, der allerede har haft flere operationer. Forsøg, der tester nye lægemidler, kræver ofte, at patienter stopper deres nuværende behandlinger i en periode før indskrivning, hvilket kaldes en udrensningsperiode. Dette sikrer, at effekterne af den nye behandling kan evalueres korrekt uden indblanding fra tidligere terapier.

Yderligere specialiserede tests kan være påkrævet afhængigt af det kliniske forsøgs karakter. Nogle studier inkluderer knoglebiopsier, som involverer at tage en lille prøve af knoglevæv til undersøgelse under mikroskop. Andre kan bruge avanceret billeddannelse som dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA-scanninger) til at måle knogletæthed eller højopløsningsbilleddannelse til at vurdere knoglemikroarkitektur. Forsøg, der undersøger behandlinger for tandkomplikationer, kan kræve tandrøntgenbilleder og undersøgelser af tandspecialister.

For pædiatriske forsøg gælder aldersbegrænsninger, og både forældre- eller værgesamtykke og barnets accept er typisk påkrævet. Nogle forsøg fokuserer specifikt på børn, mens andre indskriver både børn og voksne. Forsøg kan også have begrænsninger baseret på tidligere modtagne behandlinger, nuværende medicin eller tilstedeværelsen af visse komplikationer som nyresten eller sekundær hyperparatyroidisme. Patienter, der er interesserede i deltagelse i kliniske forsøg, bør diskutere mulighederne med deres behandlende læge, som kan hjælpe med at identificere passende studier og lette henvisninger til forskningscentre.^[12]