Europas førende søgning efter kliniske forsøg

NALDEMEDINE

Naldemedine er et relativt nyt lægemiddel, der anvendes til behandling af opioid-induceret forstoppelse. Denne tilstand opstår hos mange patienter, der får opioid-smertestillende medicin som morfin, tramadol eller andre lignende præparater. Gennem omfattende kliniske forsøg er naldemedines sikkerhed og effektivitet blevet grundigt undersøgt hos forskellige patientgrupper, herunder voksne med kroniske smerter og børn. Forsøgene viser lovende resultater for at forbedre tarmfunktionen uden at påvirke smertestillende effekt.

Indholdsfortegnelse

Hvad er naldemedine?

Naldemedine er en perifer opioid-receptor antagonist, der primært anvendes til behandling af opioid-induceret forstoppelse[1][2][3]. Medicinen virker ved at blokere opioidernes virkning på μ-opioidreceptorerne i mave-tarm-kanalen, uden at krydse blod-hjerne-barrieren[8][9]. Dette betyder, at naldemedine kan lindre forstoppelse forårsaget af opioider, samtidig med at den smertestillende effekt bevares[10][11].

Naldemedine er også kendt under handelsnavn som Rizmoic og Symproic[2][4][5]. Det blev udviklet specifikt til at behandle en almindelig og problematisk bivirkning ved opioid-behandling, som rammer op til 90% af patienter, der får opioid-smertestillende medicin[11].

Kliniske forsøg hos voksne

Fase 2 dosisfindingsstudier

De tidlige kliniske forsøg undersøgte forskellige doser af naldemedine for at finde den optimale behandlingsdosis[4]. I et 28-dages studie blev patienter med kroniske non-maligne smerter og opioid-induceret forstoppelse behandlet med placebo eller naldemedine i doser på 0,1 mg, 0,2 mg eller 0,4 mg dagligt[4].

Studiet viste en dosis-respons relation, hvor alle doser af naldemedine var signifikant mere effektive end placebo til at øge antallet af spontane afføringer per uge[4]. Den primære effektparameter var ændringen i gennemsnitligt antal spontane afføringer per uge i de sidste 2 uger af behandlingsperioden sammenlignet med baseline[4].

Fase 3 effektivitetsstudier

To store fase 3-studier undersøgte effekten af naldemedine 0,2 mg dagligt over 12 uger hos patienter med kroniske non-maligne smerter[3][5]. Disse studier anvendte samme primære endepunkt: procentdelen af patienter med et spontant afføringsrespons[3][5].

Et spontant afføringsrespons blev defineret som at have 9 eller flere positive respons-uger ud af den 12-uger lange behandlingsperiode og 3 positive respons-uger ud af de sidste 4 uger[3][5]. En positiv respons-uge blev defineret som ≥3 spontane afføringer per uge og en forøgelse fra baseline på ≥1 spontan afføring per uge[3][5].

Studierne viste også signifikante forbedringer i sekundære effektparametre, herunder øget antal komplette spontane afføringer og spontane afføringer uden anstrengelse[3][5]. En komplet spontan afføring blev defineret som en spontan afføring ledsaget af følelsen af fuldstændig tømning[3][5].

Langvarig sikkerhedsundersøgelse

Et stort 52-ugers placebo-kontrolleret studie evaluerede den langvarige sikkerhed af naldemedine[2]. Dette studie inkluderede patienter med kroniske non-maligne smerter og opioid-induceret forstoppelse, som blev behandlet med naldemedine 0,2 mg eller placebo dagligt[2].

Det primære sikkerhedsendepunkt var antallet af patienter med behandlingsrelaterede bivirkninger[2]. Studiet viste, at naldemedine kunne bruges sikkert i længere perioder og fortsatte med at være effektivt gennem hele behandlingsperioden[2].

Sekundære effektparametre omfattede ændringer i antal afføringer per uge, Patient Assessment of Constipation Symptoms (PAC-SYM) score og Patient Assessment of Constipation Quality of Life (PAC-QOL) score[2]. PAC-SYM måler sværhedsgraden af forstoppelsessymptomer på en skala fra 0 til 4, hvor højere scores indikerer værre symptomer[2]. PAC-QOL evaluerer, hvordan forstoppelse påvirker patientens daglige liv og livskvalitet[2].

Pædiatriske forsøg

Der er igangværende forsøg for at undersøge naldemedines sikkerhed og farmakokinetik hos børn[1]. Et fase 1/2 studie evaluerer naldemedine hos pædiatriske patienter, der får eller skal til at få opioid-behandling[1].

Studiet er opdelt i tre aldersgrupper eller kohorter[1]:

  • Kohorte 1: Børn fra 12 til under 18 år[1]
  • Kohorte 2: Børn fra 6 til under 12 år[1]
  • Kohorte 3: Børn fra 2 til under 6 år[1]

Deltagerne får naldemedine i doser fra 0,05 mg til 0,2 mg baseret på deres kropsvægt, og behandlingen gives dagligt i 7 dage[1]. Medicinen kan gives som tablet (kun 0,2 mg dosis) eller som oral suspension[1].

Det primære formål er at evaluere de farmakokinetiske profiler af naldemedine og dens metabolit nor-naldemedine efter en enkelt oral dosis[1]. Farmakokinetik beskriver, hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller lægemidlet[1].

Sekundære formål inkluderer evaluering af smagsacceptabilitet af den orale suspension og evnen til at sluge tabletter hos børn[1]. Dette er vigtigt for at sikre, at medicinen kan administreres effektivt til børn i forskellige aldersgrupper[1].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsprofil hos voksne

De kliniske forsøg har vist, at naldemedine generelt er godt tolereret[2][3][4][5][8]. I det store 52-ugers sikkerhedsstudie blev der ikke observeret nye eller uventede sikkerhedssignaler[2].

De mest almindelige bivirkninger var milde til moderate og omfattede[2][3][4][5]:

  • Mavesmerter og abdominal ubehag
  • Diarré
  • Kvalme
  • Opkastning

Vigtigt er det, at naldemedine ikke forårsagede abstinens-symptomer eller reducerede den smertestillende effekt af opioider[8]. Dette blev evalueret ved hjælp af Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) og Webster Opiate Withdrawal Scale (WOWS)[8]. Disse skalaer måler sværhedsgraden af opioid-abstinens symptomer[8].

Dose-eskalering og single-dose studier

Et fase 1 studie undersøgte sikkerhed og effekt af enkeltstående doser af naldemedine fra 0,01 mg til 3 mg[8]. Dette studie blev udført hos deltagere, der var fysisk afhængige af opioider og havde opioid-induceret tarmforstyrelse[8].

Studiet viste, at selv ved høje doser forblev naldemedine sikker, og der blev ikke observeret alvorlige abstinens-reaktioner[8]. Det primære sikkerhedsendepunkt var antallet af deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger[8].

Specielle anvendelser

Post-operative patienter

Et fase 2 studie undersøger naldemedines effekt hos patienter, der gennemgår operationer med tarmresektion eller tarmtranssektion[6]. Studiet evaluerer forskellige doser (1,25 mg, 2,5 mg og 5 mg) givet to gange dagligt i op til 10 dage efter operation[6].

Det primære endepunkt er tiden fra operationens afslutning til gastrointestinal genopretning, defineret som tiden til den første tolerance af fast føde og første afføring[6]. Dette er vigtigt, da gastrointestinal funktion er kritisk for patienternes restitution efter større operationer[6].

Kræftpatienter og kvalme/opkastning

Et igangværende studie undersøger naldemedines forebyggende effekt mod opioid-induceret kvalme og opkastning hos kræftpatienter[7]. Dette studie adresserer en anden vigtig bivirkning ved opioid-behandling udover forstoppelse[7].

Det primære endepunkt er andelen af patienter, der opnår et komplet respons på dag 5, defineret som ingen opkastninger i op til 120 timer efter start af opioid-behandling og ingen brug af nød-antiemetika[7]. Antiemetika er medicin mod kvalme og opkastning[7].

Kardiovaskulær sikkerhed

Et stort observationsstudie undersøger risikoen for større kardiovaskulære hændelser blandt brugere af naldemedine sammenlignet med andre mediciner til opioid-induceret forstoppelse[9]. Dette studie sammenligner naldemedine med lubiprostone og naloxegol[9].

Det primære endepunkt er et sammensat mål af større kardiovaskulære hændelser, herunder kardiovaskulær død, ikke-fatal hjerteinfarkt og ikke-fatal slagtilfælde[9]. Dette er vigtigt for at sikre, at naldemedine ikke øger risikoen for alvorlige hjerte-kar-sygdomme[9].

Dosering og administration

Voksne patienter

Den anbefalede dosis til voksne er naldemedine 0,2 mg én gang dagligt[2][3][4][5]. Medicinen kan tages på et hvilket som helst tidspunkt af dagen, med eller uden mad[9].

I de kliniske forsøg begyndte effekten typisk inden for de første 24 timer, og mange patienter oplevede deres første spontane afføring inden for 4-24 timer efter den første dosis[4][8].

Pædiatriske doser

For børn undersøges doser baseret på kropsvægt, typisk fra 0,05 mg til 0,2 mg dagligt[1]. Den præcise dosering er stadig under evaluering i igangværende kliniske forsøg[1].

Formulering og administration

Naldemedine er tilgængelig som filmovertrukne tabletter og som pulver til oral suspension[1]. Tabletten indeholder 0,2 mg naldemedine, mens suspensionen kan doseres i forskellige styrker[1]. Den orale suspension er særligt nyttig for børn, der ikke kan sluge tabletter[1].

Specialle populationer

Der pågår studier med forskellige patientpopulationer for at optimere behandlingen[10][11][12]. Disse omfatter patienter med tilbagevendende akut bugspytkirtelbetændelse, hvor naldemedine undersøges for dens potentielle gavnlige effekter på sygdomsforløbet[12].

Andre studier fokuserer på detaljerede mekanistiske aspekter af naldemedines virkning på gastrointestinal motilitet, vandindhold i tyktarmen og tarmfunktioner generelt[10][11]. Gastrointestinal motilitet refererer til tarmens naturlige sammentrækkende bevægelser, der transporterer føde og affald gennem systemet[10][11].

Aspekt Information
Lægemiddel Naldemedine (også kendt som Rizmoic eller Symproic)
Indikation Opioid-induceret forstoppelse hos voksne og børn
Virkningsmekanisme Perifer opioid-receptor antagonist
Dosering voksne 0,2 mg dagligt via munden
Dosering børn 0,05-0,2 mg baseret på kropsvægt (under undersøgelse)
Virkningsstart Inden for 4-24 timer efter første dosis
Sikkerhedsprofil Generelt godt tolereret med milde til moderate bivirkninger
Langvarig brug Sikker og effektiv i op til 52 uger
Særlige populationer Undersøges hos børn og patienter efter operation
Formuleringer Tabletter og oral suspension

FAQ

  • Hvad er naldemedine, og hvordan virker det? Naldemedine er en perifer opioid-receptor antagonist, der blokerer opioidernes virkning på tarmens receptorer. Det virker kun i tarmen og krydser ikke blod-hjerne-barrieren, hvilket betyder, at det ikke påvirker den smertestillende effekt af opioider. Medicinen hjælper med at normalisere tarmfunktionen hos patienter, der oplever forstoppelse på grund af opioid-behandling.
  • Hvilke bivirkninger er set i kliniske forsøg med naldemedine? I kliniske forsøg var naldemedine generelt godt tolereret. De hyppigste bivirkninger var milde til moderate og omfattede mavesmerter, diarré, kvalme og opkastning. Alvorlige bivirkninger var sjældne og forekom ikke hyppigere end i placebo-grupperne. Medicinen forårsagede ikke abstinenssymptomer eller reducerede smertestillende effekt.
  • Hvor hurtigt virker naldemedine? Kliniske forsøg viser, at naldemedine kan have effekt allerede inden for de første 24 timer efter indtagelse. Mange patienter oplevede deres første spontane afføring inden for 4-24 timer efter den første dosis. Den fulde effekt udvikles typisk over de første uger af behandlingen.
  • Kan naldemedine bruges til børn? Der er igangværende kliniske forsøg, der undersøger naldemedines sikkerhed og dosering hos børn fra 2 år og opefter. Forsøgene omfatter forskellige aldersgrupper og evaluerer både tablet- og væskeform af medicinen. Resultaterne vil hjælpe med at fastlægge passende doser for børn baseret på kropsvægt.
  • Hvor længe kan man tage naldemedine? Langvarige sikkerhedsstudier har vist, at naldemedine kan tages sikkert i op til 52 uger. I disse forsøg fortsatte medicinen med at være effektiv gennem hele behandlingsperioden, og der blev ikke observeret nye sikkerhedsproblemer ved langvarig brug. Behandlingsvarigheden vil afhænge af den individuelle patients behov og lægens vurdering.

Igangværende kliniske forsøg for NALDEMEDINE

  • Virkning af naldemedine mod forstoppelse hos patienter i smertebehandling med opioider

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark

Ordliste

  • Naldemedine: Et lægemiddel der blokerer opioidernes virkning på tarmens receptorer for at behandle opioid-induceret forstoppelse. Det påvirker ikke smertestillende effekt.
  • Opioid-induceret forstoppelse: En type forstoppelse, der opstår som bivirkning ved behandling med opioid-smertestillende medicin som morfin, tramadol eller lignende.
  • Perifer opioid-receptor antagonist: En type medicin, der blokerer opioidernes virkning kun i kroppen uden for hjernen, så den smertestillende effekt bevares.
  • Spontan afføring: En afføring der sker naturligt uden brug af afføringsmidler eller klistér inden for de foregående 24 timer.
  • Komplet spontan afføring: En spontan afføring, hvor patienten føler sig helt tømt bagefter og ikke har følelse af ufuldstændig tømning.
  • Bristol Afføringsskala: Et system til at klassificere afføringens konsistens på en skala fra 1 til 7, hvor 1-2 indikerer forstoppelse og 6-7 indikerer diarré.
  • PAC-SYM: Patient Assessment of Constipation Symptoms – et spørgeskema der måler sværhedsgraden af forstoppelsessymptomer.
  • PAC-QOL: Patient Assessment of Constipation Quality of Life – et spørgeskema der måler, hvordan forstoppelse påvirker patientens livskvalitet.
  • Farmakokinetik: Studiet af hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller et lægemiddel.
  • Placebo-kontrolleret: En type klinisk forsøg hvor nogle deltagere får aktivt lægemiddel og andre får et inaktivt stof (placebo) for at måle den sande effekt.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05588323
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01965652
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01993940
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01443403
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01965158
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04355169
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07038551
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01122030
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03720613
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06334198
  11. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/virkning-af-naldemedine-mod-forstoppelse-hos-patienter-i-smertebehandling-med-opioider/
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04966559