Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Miransertib

Miransertib, også kendt som MK-7075 eller ARQ 092, er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg til behandling af sjældne genetiske vækstforstyrrelser. Dette lægemiddel er designet til at hæmme AKT-proteinet, som spiller en vigtig rolle i cellernes vækst og overlevelse. Miransertib undersøges primært til behandling af Proteus syndrom og PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS), som er sjældne tilstande, der forårsager unormal vævsvækst i forskellige dele af kroppen.

Indholdsfortegnelse

Hvad er miransertib?

Miransertib er et eksperimentelt lægemiddel, der også er kendt under navnene MK-7075 og ARQ 092[1][2]. Det er et lille molekyle udviklet af ArQule Inc., som nu er et helejet datterselskab af Merck & Co[3][4]. Lægemidlet er designet som en selektiv allosterisk AKT-hæmmer, hvilket betyder, at det specifikt blokerer AKT-proteinets aktivitet[8].

Miransertib har den laveste IC50-værdi for AKT1 sammenlignet med AKT2 eller AKT3, og det har størrelsesordener lavere værdi for andre kinaser[4]. Dette gør det til en meget specifik og potent hæmmer af AKT1-proteinet, som er afgørende for behandlingen af de målrettede sygdomme.

Sygdomme og tilstande behandlet med miransertib

Miransertib undersøges primært til behandling af to hovedgrupper af sjældne genetiske tilstande:

Proteus syndrom

Proteus syndrom er en sjælden segmental vækstforstyrrelse forårsaget af en somatisk gain-of-function mutation (c.49G>A, p.Glu17Lys) i onkogenet AKT1[4]. Denne tilstand er progressiv med høj morbiditet og mortalitet – der er meget få levende voksne med denne sygdom[4]. De fleste mennesker begynder at vise symptomer mellem 6 måneder og 2 år[3].

En karakteristisk manifestation af Proteus syndrom er cerebriform bindevævsnævus (CCTN), som primært påvirker fodsålernes overflade[3]. Denne hudforandring ligner hjernens folder og er et vigtigt mål for behandlingseffekt i de kliniske forsøg.

PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS)

PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS) er en gruppe tilstande forårsaget af mutationer i PIK3CA-genet[1][2]. Disse mutationer resulterer i unormal vækst af forskellige væv i kroppen, herunder knogler, hud og blodkar.

Sådan virker miransertib

Miransertib virker ved at hæmme AKT/PI3K-signalvejen, som medierer processer, der inkluderer øget celleproliferation og nedsat apoptose (programmeret celledød)[4]. Ved Proteus syndrom forårsager mutationen i AKT1 konstitutiv aktivering af AKT1 gennem Ser473 og Thr308 phosphorylering[4].

Væv og cellelinjer fra patienter med Proteus syndrom indeholder blandinger af mutante alleler, der varierer fra <1% til cirka 50%[4]. Denne mutation stimulerer AKT/PI3K-signalvejen unormalt, hvilket fører til den karakteristiske overvækst.

In vitro-test med miransertib i celler fra patienter med Proteus syndrom har vist reduktion i AKT1 phosphorylering ved doser i området for opnåelige blodniveauer hos mennesker med lav toksicitet[4].

Oversigt over kliniske forsøg

Der er blevet gennemført flere kliniske forsøg med miransertib til behandling af sjældne vækstforstyrrelser:

MOSAIC-studiet (NCT03094832)

Dette er et åbent fase 1/2-studie af oral miransertib til deltagere på mindst 2 år med PIK3CA-relateret vækstspektrum og Proteus syndrom[1]. Studiet består af to dele: Del A og Del B, hvor Del A blev lukket for tilmelding under Amendment 6[1].

Studiet har flere kohorter:

  • Del A: Deltagere med enten PROS eller PS modtog miransertib 15 mg/m² en gang dagligt i cyklus 1-3, derefter dosistitrering til 25 mg/m² og potentielt 35 mg/m²[1]
  • Del B Kohort 1: PROS-patienter med målbare læsioner ved volumetrisk MRI[1]
  • Del B Kohort 2: PS-patienter med målbare læsioner ved standardiseret digital fotografering[1]
  • Del B Kohort 3: PROS- eller PS-patienter, der ikke opfylder alle berettigelseskriterierne for kohort 1 eller 2[1]
  • Del B Kohort 4: Compassionate Use/Expanded Access-deltagere[1]

Fase I dosiseskaleringstudie (NCT02594215)

Dette var et fase 1 dosis-finding forsøg hos børn og voksne med Proteus syndrom[4]. Studiet havde til formål at bestemme den anbefalede dosis til efterfølgende forsøg baseret på tolerabiliteten af miransertib og målinger af lægemiddelniveauer i plasma og berørte væv[4].

Multi-kohort fase 2-studie (NCT04316546)

Dette er et multi-kohort fase 2 dosiseskaleringstudie af miransertib ved Proteus syndrom[3]. Det primære mål er at bestemme responsraten målt ved ændringen i CCTN-involveringen af den plantare overflade fra baseline ved brug af blindet uafhængig central gennemgang af læsionale fotografier[3].

Langtidssikkerhedsstudie (NCT04980872)

Dette er et multicenter, åbent fase 2 forlængelsesforsøg til at studere den langsigtede sikkerhed hos deltagere med PROS eller Proteus syndrom, som i øjeblikket behandles med miransertib i andre studier[2]. Deltagere kan modtage miransertib oralt en gang dagligt mellem 5 og 35 mg/m² baseret på tidligere godkendt dosering i op til 96 cyklusser[2].

Dosering og administration

Miransertib administreres som kapsler, der tages oralt[1][2]. Lægemidlet skal tages enten 1 time før eller 2 timer efter et måltid[2].

Doseringen af miransertib varierer afhængigt af det specifikke forsøg og patientens tolerance:

  • Startdosis: Typisk 15 mg/m² en gang dagligt[1][3]
  • Dosistitrering: Kan øges til 25 mg/m² og potentielt 35 mg/m² efter lægens skøn[1]
  • Maksimal dosis: Op til 45 mg dagligt i visse kohorter[3]
  • Behandlingsvarighed: Op til 52 cyklusser (hver cyklus = 28 dage)[3]

I langtidssikkerhedsstudiet kan deltagere modtage miransertib i op til 96 cyklusser[2], hvilket svarer til ca. 8 års kontinuerlig behandling.

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhed og tolerabilitet er primære fokusområder i alle miransertib-studier. De primære sikkerhedsendepunkter inkluderer:

  • Antal deltagere, der oplever bivirkninger[1]
  • Antal deltagere, der ophører behandling på grund af bivirkninger[1][2]
  • Antal deltagere, der oplever alvorlige bivirkninger (SAE)[2]

En bivirkning defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse forbundet med brugen af lægemidlet hos en deltager, uanset om det anses for lægemiddelrelateret[1]. En alvorlig bivirkning er enhver sådan hændelse, der resulterer i død, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig handicap/invaliditet, er en medfødt anomali/fødselsfejl, eller anses af investigatoren for at være en vigtig medicinsk hændelse[2].

Toksicitet og bivirkninger vurderes løbende under behandlingen, og dosisanpassning er tilladt i tilfælde af toksicitet[6].

Patientudvælgelse og kriterier

Inklusionskriterierne for miransertib-studierne inkluderer:

  • Diagnose: Bekræftet PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS) eller Proteus syndrom[8]
  • Alder: Fra 2 år og opefter i de fleste studier[1][2], eller fra 3 år i visse studier[3]
  • Prævious behandling: Nogle kohorter inkluderer patienter, der allerede modtager miransertib i andre studier[2]

Vigtige eksklusionskriterier inkluderer:

  • Tidligere ophør: Har tidligere ophørt med miransertib på grund af relaterede SAE’er eller anden intolerance[8]
  • Andre lægemidler: Modtager systemiske hæmmere af mTOR-signalvejen (f.eks. sirolimus, everolimus)[8]
  • Immunsuppression: Modtager immunsuppressiv behandling[8]
  • Steroider: Modtager kontinuerlige højdosis steroider[8]
  • Graviditet og amning: For kvindelige deltagere[8]

Overvågning og opfølgning

Deltagerne i miransertib-studier undergår omfattende overvågning og opfølgning:

Sikkerhedsovervågning

Regelmæssige sikkerhedsvurderinger inkluderer fysisk undersøgelse, vitale tegn, kliniske laboratorietest, brug af samtidige lægemidler og indsamling af information om bivirkninger[3].

Effektmålinger

Forskellige målinger bruges til at vurdere behandlingseffekt:

  • Billeddannelse: Røntgen, CT, MRI, ultralyd og fotografering til at evaluere sygdomsrelaterede manifestationer[3]
  • Funktionelle test: Lungefunktionstest, seks-minutters gangtest, pegboard-test[3]
  • Smertevurdering: NRS-11 smertevurderingsskala[3]
  • Fysisk funktion: PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) spørgeskemaer[3]
  • Livskvalitet: Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)[3]

Farmakokinetiske studier

Farmakokinetiske parametre som maksimal plasmakoncentration (Cmax), tid til maksimal plasmakoncentration (Tmax), og areal under kurven (AUC) beregnes fra plasma-koncentration-tid data[3].

Biomarkører

Studier inkluderer også måling af biomarkører som D-dimer og fibrinogen-niveauer for at evaluere behandlingseffekt[3].

Den endelige kliniske sikkerhedsopfølgning udføres 30 dage efter den sidste dosis[3][2], hvilket sikrer grundig overvågning af eventuelle forsinkede bivirkninger.

Aspekt Beskrivelse
Lægemiddelnavn Miransertib (MK-7075, ARQ 092)
Virkemåde Hæmmer AKT-proteinet for at kontrollere unormal cellevevækst
Behandlede tilstande Proteus syndrom og PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS)
Administration Kapsler taget gennem munden en gang dagligt
Doseringsområde 5-35 mg/m² dagligt, afhængigt af tolerance og respons
Behandlingsvarighed Op til 52 cyklusser (hver cyklus = 28 dage)
Primære mål Sikkerhed, tolerabilitet og effekt på vævsvækst
Aldersgruppe Fra 2-6 år og opefter, afhængigt af forsøget
Forsøgsfaser Fase I og II kliniske forsøg
Overvågning Regelmæssige blodprøver, billeddannelse og sikkerhedsvurderinger

FAQ

  • Hvad er miransertib, og hvordan virker det? Miransertib er et lille molekyle, der hæmmer AKT-proteinet. Dette protein sender signaler, der får celler til at vokse og overleve. Ved at blokere disse signaler kan miransertib hjælpe med at kontrollere den unormale vævsvækst, der ses ved visse sjældne genetiske tilstande som Proteus syndrom og PROS.
  • Hvilke sygdomme behandles med miransertib i kliniske forsøg? Miransertib undersøges hovedsageligt til behandling af Proteus syndrom og PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS). Disse er sjældne genetiske tilstande, der forårsager unormal vækst af forskellige væv i kroppen. Lægemidlet er også blevet testet i kræftpatienter.
  • Hvordan gives miransertib til patienterne? Miransertib gives som kapsler, der tages gennem munden en gang dagligt. Dosis varierer afhængigt af patientens kropsoverfladeareal og tolerabilitet. Behandlingen foregår i cyklusser på 28 dage, og patienter kan få behandling i op til flere år under tæt lægelig overvågning.
  • Hvad er de vigtigste mål med de kliniske forsøg? De primære mål er at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af miransertib hos patienter med sjældne vækstforstyrrelser. Forskerne ønsker at finde den bedste dosis og evaluere, om lægemidlet kan reducere eller stabilisere den unormale vævsvækst. De måler også effekten på smerte, fysisk funktion og livskvalitet.
  • Hvem kan deltage i de kliniske forsøg med miransertib? Deltagere skal have en bekræftet diagnose af Proteus syndrom eller PROS og være mindst 2-6 år gamle, afhængigt af det specifikke forsøg. Patienter skal opfylde specifikke sundhedskriterier og må ikke tage visse andre lægemidler. Kvindelige deltagere må ikke være gravide eller amme.

Igangværende kliniske forsøg for Miransertib

  • Langtidsbehandling med miransertib til patienter med PROS eller Proteus syndrom – opfølgningsstudie

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Italien

Ordliste

  • AKT-protein: Et protein i cellerne, der kontrollerer cellernes vækst, overlevelse og stofskifte. Ved Proteus syndrom og PROS er dette protein overaktivt og forårsager unormal vækst.
  • PIK3CA-gen: Et gen, der koder for et enzym involveret i cellernes vækst. Mutationer i dette gen forårsager PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS).
  • Proteus syndrom: En sjælden genetisk tilstand, der forårsager asymmetrisk overvækst af forskellige væv som knogler, hud og blodkar. Tilstanden er forårsaget af mutationer i AKT1-genet.
  • PIK3CA-relateret vækstspektrum (PROS): En gruppe sjældne tilstande forårsaget af mutationer i PIK3CA-genet, som resulterer i unormal vækst af forskellige væv i kroppen.
  • Cerebriform bindevævsnævus (CCTN): En karakteristisk hudforandring ved Proteus syndrom, der ligner hjernens folder og primært findes på fodsålerne.
  • Fase I-forsøg: Den første fase af kliniske forsøg, hvor forskerne undersøger sikkerhed, bivirninger og den bedste dosis af et nyt lægemiddel.
  • Fase II-forsøg: Den anden fase af kliniske forsøg, hvor forskerne undersøger, om lægemidlet virker mod sygdommen, samtidig med at de fortsætter med at overvåge sikkerhed.
  • Åben-label forsøg: Et klinisk forsøg, hvor både patienter og læger ved, hvilket lægemiddel der gives. Der er ingen placebo eller blinding.
  • Farmakokinetik: Studiet af, hvordan kroppen absorberer, fordeler, nedbryder og udskiller lægemidler.
  • Bivirkning: En uønsket reaktion eller symptom, der opstår under behandling med et lægemiddel.
  • Alvorlig bivirkning (SAE): En bivirkning, der er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse, forårsager varig handicap eller er en vigtig medicinsk hændelse.
  • Magnetisk resonans scanning (MRI): En billeddiagnostisk teknik, der bruger magnetfelter til at skabe detaljerede billeder af kroppens indre strukturer.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03094832
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04980872
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04316546
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02594215
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03317366
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01473095
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02476955
  8. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsbehandling-med-miransertib-til-patienter-med-pros-eller-proteus-syndrom-opfolgningsstudie/