Pyogen steril artritis, pyoderma gangraenosum og acne syndrom – kendt som PAPA-syndrom – er en sjælden arvelig tilstand, der forårsager smertefuld ledbetændelse, alvorlige hudsår og generende akne, som ofte begynder i den tidlige barndom og udvikler sig gennem livet.

Forståelse af PAPA-syndrom

PAPA-syndrom er en sjælden genetisk lidelse, der primært påvirker led og hud. Navnet kommer fra de tre hovedtræk ved tilstanden: pyogen artritis (smertefuld ledbetændelse, der ser ud til at være inficeret, men faktisk ikke indeholder bakterier), pyoderma gangraenosum (store, smertefulde hudsår), og svær akne. Denne tilstand betragtes som en autoinflammatorisk sygdom, hvilket betyder, at kroppens immunsystem fejlagtigt angriber sine egne raske væv og forårsager betændelse uden at der er nogen infektion til stede.^[1]

Tilstanden begynder typisk i den tidlige barndom med artritis, mens hudproblemerne normalt bliver mere mærkbare i ungdomsårene og kan fortsætte ind i voksenlivet. Ikke alle med PAPA-syndrom oplever alle tre symptomer på samme tid, og sværhedsgraden kan variere betydeligt fra person til person, selv inden for samme familie.^[2]

Hvor almindeligt er PAPA-syndrom?

PAPA-syndrom er ekstremt sjældent. Ifølge tilgængelig medicinsk litteratur var kun 34 patienter fra fem familier verden over blevet dokumenteret i nyere rapporter. Disse familier befandt sig i USA, Italien, Holland og New Zealand.^[3] Eksperter mener dog, at det faktiske antal tilfælde kan være højere, da tilstanden kan være svær at diagnosticere og muligvis er underestimeret i den generelle befolkning.^[2]

Syndromet rammer mænd og kvinder lige meget, uden præference for det ene køn. Sygdommen viser sig normalt i barndommen, hvor ledproblemer typisk er det første tegn, efterfulgt af hudmanifestationer senere i livet.^[2]

Årsager til PAPA-syndrom

PAPA-syndrom forårsages af mutationer i et gen kaldet PSTPIP1, som tidligere var kendt som CD2-bindende protein 1-genet. Dette gen giver instruktioner til fremstilling af et protein, der spiller en vigtig rolle i reguleringen af kroppens inflammatoriske respons.^[2] Når der opstår mutationer i dette gen, ændres proteinets funktion, hvilket fører til unormal betændelse i hele kroppen.

PSTPIP1-genet er placeret på kromosom 15. Forskere har identificeret, at kun to specifikke mutationer i dette gen står for de kendte tilfælde af PAPA-syndrom. Nyere forskning har vist, at PSTPIP1-proteinet binder sig til et andet protein kaldet pyrin, som er kodet af MEFV-genet. Mutationer i MEFV-genet forårsager en anden tilstand kaldet familiær middelhavsfeber. Ved PAPA-syndrom viser det muterede PSTPIP1-protein øget binding til pyrin, hvilket bidrager til den overdrevne betændelse, der ses i sygdommen.^[3]

Denne genetiske defekt får proteinet til at fungere forkert på måder, der påvirker reguleringen af betændelse. PSTPIP1-proteinet er en del af en inflammatorisk vej, der også er involveret i andre autoinflammatoriske tilstande, hvilket forklarer, hvorfor PAPA-syndrom deler nogle træk med sygdomme som familiær middelhavsfeber og andre periodiske feber-syndromer.^[4]

Hvordan PAPA-syndrom nedarves

PAPA-syndrom følger et autosomalt dominant arvemønster. Dette betyder, at kun én kopi af det muterede gen – arvet fra den ene forælder – er tilstrækkeligt til at forårsage tilstanden. Arvemønstret er ikke kønsbestemt, så både mænd og kvinder kan arve og videregive tilstanden lige meget.^[2]

I familier med PAPA-syndrom viser den ene forælder typisk i det mindste nogle symptomer på sygdommen. Normalt kan mere end ét ramt individ observeres i en enkelt familie, hvor ramte personer optræder i hver generation. Når en person med PAPA-syndrom planlægger at få børn, er der 50 procents chance ved hvert svangerskab for, at barnet vil arve det muterede gen og udvikle PAPA-syndrom.^[2]

Det er vigtigt at forstå, at den forælder, som bærer mutationen, måske ikke viser alle symptomer på sygdommen. Dette skyldes, at PAPA-syndrom viser, hvad læger kalder variabel penetrans og variabelt udtryk. Variabel penetrans betyder, at ikke alle, der arver mutationen, vil udvikle tydelige symptomer. Variabelt udtryk betyder, at symptomerne kan variere meget i sværhedsgrad, selv blandt familiemedlemmer, der bærer den samme genetiske mutation.^[2]

Et barn arver sygdommen fra en forælder, der bærer en mutation i PSTPIP1-genet. Sygdommen kan ikke forebygges, men symptomerne kan håndteres og behandles med passende medicinsk pleje.^[2]

Hovedsymptomer på PAPA-syndrom

De tre hovedsymptomer, der karakteriserer PAPA-syndrom, er artritis, pyoderma gangraenosum og akne. Det er dog sjældent, at alle tre er til stede hos samme patient på samme tid. Symptomerne viser sig typisk på forskellige stadier af livet og kan ændre sig over tid, normalt med forbedring, efterhånden som en person bliver ældre.^[2]

Artritis

Artritis er normalt det første symptom, der viser sig, og betragtes som det dominerende træk ved PAPA-syndrom. Den første episode opstår typisk mellem 1 og 10 års alderen i den tidlige barndom. Artritis involverer normalt ét led ad gangen og rammer oftest store led såsom albue, knæ eller ankel.^[2]

Det ramte led bliver hævet, smertefuldt og rødt. Det kliniske udseende ligner meget septisk artritis, som er ledbetændelse forårsaget af tilstedeværelse af bakterier. Faktisk ser væsken inde i det ramte led purulent ud (indeholder pus) med en betydelig ophobning af neutrofiler (en type hvide blodlegemer), men dyrkninger er altid negative, hvilket betyder, at der faktisk ikke er bakterier til stede. Dette er grunden til, at tilstanden kaldes “pyogen steril artritis” – den ser inficeret ud, men er det ikke.^[3]

Episoder af artritis opstår ofte efter mindre skader på leddet, selvom de også kan opstå spontant uden nogen indlysende udløsende faktor. Artritis ved PAPA-syndrom kan være ret ødelæggende over tid. Uden ordentlig behandling kan gentagne episoder forårsage skade på ledbrusken og den omgivende knoglevæv. I alvorlige tilfælde kan flere ledudskiftninger være nødvendige. Heldigvis er håbet med forbedrede behandlingsmuligheder, der er tilgængelige i dag, at denne skade kan begrænses eller forebygges i nydiagnosticerede tilfælde.^[4]

Pyoderma gangraenosum

Pyoderma gangraenosum består af store ulcerative hudlæsioner, der normalt har en senere debut end artritis. Disse læsioner viser sig ofte på benene, selvom de kan forekomme andre steder på kroppen. Sårene præsenterer sig som dårligt helende sår med tydelige, hævede og underminerede kanter.^[2]

Et vigtigt kendetegn ved pyoderma gangraenosum ved PAPA-syndrom er et fænomen kaldet patergi. Patergi henviser til tendensen til, at sår udvikler sig på skadessteder. Der er dokumenterede rapporter om læsioner, der udvikler sig på stedet for et ledudskiftningssår, hvor et centralt venekateter blev indsat, eller ved indsættelsessteder for intravenøst drop. Dette betyder, at selv mindre skader eller medicinske procedurer kan udløse dannelsen af disse smertefulde sår.^[4]

Pyoderma gangraenosum udtrykkes variabelt ved PAPA-syndrom, hvilket betyder, at det ikke altid er til stede hos alle individer med sygdommen. Nogle patienter kan opleve alvorlig ulceration, mens andre kan have minimal eller ingen hudsår overhovedet.^[4]

Akne

Akne rammer de fleste individer med PAPA-syndrom, selvom sværhedsgraden varierer betydeligt fra person til person. Akne viser sig normalt i ungdomsårene og kan fortsætte ind i voksenlivet. Den involverer typisk ansigtet og kroppen og karakteriseres som alvorlig cystisk akne eller nodulocystisk akne. Denne type akne danner dybe, smertefulde knuder under huden snarere end simple overfladekviser.^[2]

Hvis den ikke behandles, resulterer alvorlig cystisk akne i permanent ardannelse. Ligesom de andre symptomer på PAPA-syndrom udløses akne-episoder ofte af mindre skader på huden.^[2]

Mindre almindelige træk

Ud over de tre hovedsymptomer har PAPA-syndrom været forbundet med andre mindre almindelige træk. Disse omfatter voksnes insulinafhængig diabetes mellitus, protein i urinen (proteinuri) og absces-dannelse på de steder, hvor injektioner gives. Absces-dannelsen er et andet eksempel på patergi – tendensen til, at betændelse opstår på skadessteder.^[3]

Forebyggelsesstrategier

Fordi PAPA-syndrom er en genetisk tilstand forårsaget af mutationer, der er til stede fra fødslen, kan selve sygdommen ikke forebygges. Men forståelse af tilstanden og passende forholdsregler kan hjælpe med at forebygge eller minimere symptomopblussen og komplikationer.^[2]

En central forebyggelsesstrategi involverer at være forsigtig med aktiviteter, der kan forårsage led- eller hudtraumer, da mindre skader ofte udløser episoder af artritis eller hudsår på grund af patergi. Dette betyder ikke at undgå al fysisk aktivitet, men snarere at være opmærksom og tage passende forholdsregler under sport og daglige aktiviteter.

For individer med PAPA-syndrom eller dem med en familiehistorie af tilstanden, der planlægger at få børn, kan genetisk rådgivning give værdifuld information. En genetisk rådgiver kan forklare arvemønsteret, diskutere den 50 procents risiko for at videregive tilstanden til børn og udforske tilgængelige muligheder. Det er dog vigtigt at huske, at selvom et barn arver genmutationen, kan symptomernes sværhedsgrad variere meget på grund af variabelt udtryk og penetrans.^[2]

Selvom sygdommen ikke kan forebygges, kan tidlig diagnose og passende behandling hjælpe med at håndtere symptomer, forebygge komplikationer og forbedre livskvaliteten. Regelmæssig opfølgning med sundhedsudbydere, der kender til PAPA-syndrom, er vigtig for at overvåge tilstanden og justere behandlingen efter behov.

Hvordan sygdommen påvirker kroppen

PAPA-syndrom forårsager unormale inflammatoriske reaktioner i kroppen, der primært påvirker led og hud. Det underliggende problem involverer immunsystemets regulering af betændelse. I et sundt immunsystem er betændelse en kontrolleret reaktion på infektion eller skade, der hjælper med at beskytte kroppen. Ved PAPA-syndrom får den genetiske mutation imidlertid den inflammatoriske respons til at blive dysreguleret.^[2]

Det muterede PSTPIP1-protein undlader at regulere betændelse korrekt, hvilket fører til overdreven ophobning af neutrofiler i påvirkede væv. Neutrofiler er en type hvide blodlegemer, der normalt hjælper med at bekæmpe infektioner ved at frigive kemikalier, der dræber bakterier. Ved PAPA-syndrom ophober neutrofiler sig i led og hud, selv når der ikke er nogen infektion til stede, hvilket forårsager betændelse og vævsskade.^[3]

I leddene skaber denne neutrofilophobning et purulent (pusagtigt) udseende i synovialvæsken (den væske, der smører leddene). Det ramte ledvæv, kaldet synovium, viser fremtrædende betændelse med store mængder neutrofiler, når det undersøges under et mikroskop. På trods af dette udseende af infektion forbliver bakterielle dyrkninger negative, fordi ingen faktiske bakterier forårsager problemet. Over tid kan gentagne inflammatoriske episoder beskadige brusken, der polstrer leddene, og knoglevævet omkring leddet.^[3]

I huden viser biopsier af pyoderma gangraenosum-læsioner overfladisk ulceration med neutrofil betændelse. Hudvævet viser fremtrædende betændelse med en overvægt af neutrofiler. Biopsier af akne-læsioner viser lignende inflammatoriske mønstre. Patergi-fænomenet – hvor skader udløser nye læsioner – afspejler den overdrevne inflammatoriske reaktion på selv mindre traumer.^[4]

Nyere forskning har afsløret, at PSTPIP1-proteinet interagerer med pyrin, et andet protein involveret i betændelsesregulering. Ved PAPA-syndrom viser det muterede PSTPIP1-protein øget binding til pyrin. Denne unormale interaktion menes at bidrage til den overdrevne betændelse, der er karakteristisk for sygdommen. Forståelsen af denne mekanisme har hjulpet forskere med at udvikle målrettede behandlinger, der adresserer specifikke aspekter af den inflammatoriske vej.^[3]

PAPA-syndrom betragtes som en selvbegrænsende sygdom, hvilket betyder, at symptomerne i nogle tilfælde kan forbedres over tid uden intervention. Men selvom sygdommen til sidst kan stabilisere sig eller forbedres, kan den føre til alvorlig leddestruktion og ardannelse, før det sker, hvilket er grunden til, at passende behandling er vigtig.^[3]