Post-transplantations lymfoproliferativ sygdom (PTLD) er en sjælden, men potentielt livstruende komplikation, der kan ramme personer, som har gennemgået organ- eller stamcelletransplantation. Tilstanden er oftest forbundet med Epstein-Barr-virus og de immunsvækkende lægemidler, der er nødvendige for at beskytte det nye organ eller de nye celler.

Hvor ofte forekommer post-transplantations lymfoproliferativ sygdom

Post-transplantations lymfoproliferativ sygdom er en forholdsvis ualmindelig tilstand, selvom forekomsten varierer afhængigt af, hvilken type transplantation en person har fået. Blandt dem, der modtager stamceller fra en donor, udvikler cirka 2% denne sygdom. Tallene er forskellige for transplantation af faste organer, og risikoen afhænger af, hvilket organ der er blevet transplanteret. For eksempel udvikler omkring 3% af personer med nyretransplantation PTLD, mens andelen stiger til cirka 10% for dem, der modtager lungetransplantation^[2].

Tilstanden rammer modtagere af faste organtransplantationer hyppigere end dem, der får stamcelletransplantation. På trods af fremskridt inden for transplantationsmedicin og forbedrede overlevelsesrater for transplantationsmodtagere forbliver denne komplikation et vigtigt bekymringspunkt for de sundhedsteams, der overvåger disse patienter^[1].

Tidspunktet har stor betydning, når man ser på, hvem der udvikler PTLD. Sygdommen har et mønster, hvor den opstår i to forskellige perioder efter transplantationen. Den første stigning sker inden for 12 til 24 måneder efter transplantationsproceduren, hvilket læger kalder tidlig PTLD. Derefter er der en anden stigning i antal tilfælde, der forekommer fem til ti år efter transplantationen, kendt som sen PTLD^[8].

Det stigende antal mennesker, der modtager transplantationer verden over, kombineret med bedre langsigtede overlevelsesrater, betyder, at flere personer kan være i risiko for at udvikle denne sygdom over tid. Det er dog vigtigt at forstå, at de fleste mennesker, der gennemgår transplantationer, ikke vil udvikle PTLD^[3].

Hvad forårsager denne sygdom

Post-transplantations lymfoproliferativ sygdom er grundlæggende et problem med B-celle-spredning, hvilket betyder, at visse hvide blodlegemer kaldet B-celler formerer sig ukontrolleret. Det drejer sig om B-celler, der er blevet inficeret med Epstein-Barr-virus (EBV), en meget almindelig virus, som næsten 90% af alle mennesker bærer, fordi de blev smittet i løbet af barndommen eller ungdommen^[2].

Hos mennesker med normale immunsystemer forårsager EBV typisk kyssesyge hos unge, selvom det måske slet ikke giver symptomer hos børn. Når først folk er blevet smittet, bærer de virus resten af livet, men deres immunsystem holder det under kontrol. Virus forbliver slumrende i B-cellerne uden at forårsage problemer^[9].

Problemerne begynder, når immunsystemet bliver svækket af de lægemidler, der er nødvendige efter transplantation. Efter at nogen har modtaget et nyt organ eller nye stamceller, skal de tage immunsupprimerende medicin for at forhindre, at deres krop frastøder transplantatet. Disse lægemidler er afgørende for at beskytte det nye organ eller de nye celler, men de skaber en åbning for virus som EBV til at udnytte situationen^[10].

Normalt holder særlige immunceller kaldet T-celler øje med B-celler, der er inficeret med EBV, og forhindrer dem i at reaktivere og formere sig. Men immunsupprimerende medicin svækker disse T-celler og fjerner denne beskyttende overvågning. Uden ordentlig kontrol kan de EBV-inficerede B-celler begynde at formere sig hurtigt. I nogle tilfælde gennemgår disse celler yderligere forandringer, der gør dem virkelig kræftagtige og udvikler sig til lymfomer^[9].

Kilden til EBV-infektion ved PTLD kan variere. Det kan komme fra en primær infektion erhvervet for første gang efter transplantation, enten fra donororganet eller stamcellerne selv, eller fra miljømæssig eksponering. Det kan også skyldes genaktivering af modtagerens egen slumrende EBV-infektion eller fra genaktivering af det virus, der fulgte med donorvævet^[7].

Hvem har højere risiko

Flere faktorer øger sandsynligheden for, at nogen vil udvikle post-transplantations lymfoproliferativ sygdom. At forstå disse risikofaktorer hjælper medicinske teams med at overvåge patienterne mere omhyggeligt og potentielt gribe ind tidligere.

Typen af transplantation, man har modtaget, spiller en stor rolle for at bestemme risikoen. Personer, der modtager lunge- eller hjertetransplantationer, har højere risiko sammenlignet med dem, der modtager nyretransplantationer. Denne forskel hænger delvist sammen med mængden og typen af immunsuppression, der kræves til forskellige organer^[2].

Styrken og typen af immunsuppression betyder enormt meget. Immunsuppressiv terapi i høje doser øger risikoen for PTLD. Visse lægemidler indebærer særlig risiko, især lægemidler kaldet calcineurinhæmmere såsom tacrolimus og ciclosporin, der virker ved at hæmme T-celle-funktionen. Behandlinger, der specifikt udtømmer T-celler fra kroppen, såsom ATG, ALG og OKT3, øger yderligere risikoen for at udvikle denne sygdom^[9].

En persons EBV-status før transplantationen er en anden kritisk faktor. Personer, der aldrig har været inficeret med EBV før deres transplantation, har højere risiko, hvis de modtager et organ eller celler fra nogen, der bærer virus. Denne primære infektion i en immunsupprimeret tilstand er særligt farlig^[1].

Kompatibiliteten mellem donor og modtager betyder også noget. Særligt ved stamcelletransplantation påvirker graden af match mellem donor og modtager, hvor meget immunsuppression der er nødvendig, hvilket igen påvirker PTLD-risikoen. Dårlige match kræver stærkere immunsuppression for at forhindre frastødning eller graft-versus-host-sygdom^[7].

Genkendelse af symptomerne

Symptomerne på post-transplantations lymfoproliferativ sygdom kan være ret varierende og viser sig ofte ikke umiddelbart efter transplantationen. Nogle mennesker har slet ingen symptomer i begyndelsen. Når symptomer udvikler sig, kan de opstå fra nogle måneder efter transplantationen til flere år senere^[2].

Mange patienter oplever generelle symptomer, der kunne tyde på forskellige sygdomme. Disse inkluderer vedvarende træthed, der ikke forbedres med hvile, feber uden en oplagt infektionskilde, manglende appetit, uventet vægttab og natlig svedtendens, der gennembløder sengetøjet. Disse symptomer kaldes ofte “B-symptomer” og kan tyde på, at kroppen kæmper mod noget alvorligt^[9].

Et af de mest almindelige specifikke tegn er smertefri hævelse af lymfeknuder. Disse hævede knuder kan vise sig i nakken, armhulen eller lysken, hvor de let kan mærkes. Forstørrede lymfeknuder kan dog også udvikle sig på mindre synlige steder som brystet eller maven. Når lymfeknuder inde i kroppen bliver store, bemærkes de måske ikke, før de vokser store nok til at forårsage andre problemer^[5].

Placeringen af PTLD i kroppen bestemmer, hvilke andre symptomer der kan opstå. Hvis lymfeknuder i maven er påvirket, kan patienterne opleve mavesmerter, opkastning, diarré, forstoppelse eller vedvarende vægttab. Når lymfeknuder i nakken eller brystet er involveret, kan folk udvikle hoste, vejrtrækningsbesvær eller åndenød, hvilket kan føre til træthed og vanskeligheder med daglige aktiviteter^[5].

I nogle tilfælde kan PTLD påvirke specifikke organer direkte. Hvis det involverer lungerne eller hjertet, kan det resultere i åndenød. Når fordøjelsessystemet er påvirket, kan symptomerne ligne andre tarmproblemer. Sygdommen kan endda påvirke hjernen og nervesystemet, hvilket potentielt forårsager forvirring eller svaghed i specifikke dele af kroppen^[9].

Symptomerne kan ligne dem, man ser ved kyssesyge forårsaget af EBV hos personer med normale immunsystemer. Denne lighed gør det nogle gange udfordrende at genkende PTLD tidligt, især da disse patienter allerede håndterer virkningerne af deres transplantation og medicin. Fordi symptomerne kan efterligne mindre alvorlige tilstande, skal sundhedspersonale bevare et højt niveau af mistanke hos transplantationspatienter, der udvikler uforklarlige symptomer^[6].

Forebyggelsesstrategier

Forebyggelse af post-transplantations lymfoproliferativ sygdom involverer omhyggelig overvågning og nogle gange forebyggende behandlinger, selvom det forbliver udfordrende at eliminere risikoen fuldstændigt, da immunsuppression er nødvendig for transplantationssucces.

En tilgang involverer regelmæssig overvågning af EBV-niveauer i blodet efter transplantation. Ved at tjekke for stigninger i viral aktivitet gennem blodprøver kan læger nogle gange opdage stigende EBV-niveauer, før PTLD udvikler sig. Dette giver mulighed for tidligere indgriben, såsom midlertidig reduktion af immunsuppression, hvis det er muligt^[4].

Nogle transplantationscentre bruger antivirale lægemidler som forebyggende terapi hos højrisikopatienter. Disse lægemidler kan hjælpe med at kontrollere viral replikation, selvom deres effektivitet specifikt i at forebygge PTLD stadig undersøges. Beslutningen om at bruge forebyggende antivirale midler afhænger af individuelle patientrisikofaktorer^[1].

Omhyggelig håndtering af immunsuppression er måske den vigtigste forebyggende strategi. Læger sigter mod at bruge den laveste effektive dosis af immunsupprimerende lægemidler, der vil forhindre frastødning, samtidig med at risikoen for komplikationer som PTLD minimeres. Dette kræver konstant afvejning og justering baseret på, hvordan hver patient reagerer^[1].

For patienter, der er EBV-negative før transplantation, forsøger nogle centre at matche dem med EBV-negative donorer, når det er muligt. Dette kan reducere risikoen for primær EBV-infektion i en immunsupprimeret tilstand, selvom det ikke altid er muligt at finde egnede match^[1].

Hvordan sygdommen ændrer kroppen

For at forstå, hvordan post-transplantations lymfoproliferativ sygdom påvirker kroppen, hjælper det at vide, hvad der normalt sker med immunsystemet og Epstein-Barr-virus. Hos et sundt menneske med et fungerende immunsystem patruljerer T-celler konstant kroppen på udkig efter inficerede eller unormale celler. Når de finder B-celler inficeret med EBV, ødelægger disse T-celler dem eller holder dem under stram kontrol og forhindrer dem i at formere sig^[10].

Når nogen gennemgår transplantation, ændrer processen denne normale beskyttelsesmekanisme. Ved stamcelletransplantationer modtager patienterne først intensiv kemoterapi for at eliminere syge celler fra deres knoglemarv. Denne konditioneringsbehandling beskadiger immunsystemets evne til at beskytte mod infektioner alvorligt. De T-celler, der normalt ville kontrollere EBV-inficerede B-celler, bliver enten ødelagt eller alvorligt svækket^[2].

Efter transplantationen, hvad enten det drejer sig om et organ eller stamceller, skal patienterne tage medicin, der undertrykker immunsystemet. Disse lægemidler er afgørende, fordi de forhindrer kroppen i at genkende det nye organ eller de nye celler som fremmede og angribe dem. Denne samme undertrykkelse fjerner dog den normale overvågningsmekanisme, der holder EBV-inficerede B-celler i skak^[10].

Uden T-celle-kontrol begynder EBV-inficerede B-celler at formere sig frit. Oprindeligt kan dette resultere i det, læger kalder polyklonal spredning, hvor mange forskellige B-celle-linjer vokser overdrevent. På dette tidlige stadium hober cellerne sig op i lymfeknuder og andre væv, men de er endnu ikke virkelig kræftagtige. De kan dog allerede forårsage symptomer og danne knuder^[6].

Efterhånden som tiden går, kan nogle af disse hurtigt delende B-celler gennemgå genetiske mutationer. Disse ændringer kan forvandle dem til virkelig ondartet kræftceller. Når dette sker, kan én bestemt klon af unormale celler blive dominerende, hvilket fører til det, der kaldes monoklonal spredning. Dette er, når PTLD er udviklet til egentligt lymfom, der opfører sig som aggressive kræftformer såsom diffust storcellet B-celle-lymfom eller Burkitt-lymfom^[2].

Lymfomcellerne kan sprede sig gennem lymfesystemet til forskellige dele af kroppen. De kan påvirke lymfeknuder i hele kroppen, milten, leveren, knoglemarven og endda organer som lungerne, fordøjelseskanalen eller hjernen. Efterhånden som de vokser og formerer sig, fortrænger disse unormale celler normale celler og forstyrrer organfunktionen. De kan også danne masser, der presser på nærliggende strukturer og forårsager smerte, obstruktion eller andre mekaniske problemer^[9].

Kroppens produktion af normale blodceller kan også blive påvirket. Laboratorieprøver kan vise unormalt lave antal af forskellige blodceller, herunder hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader. Den hurtige nedbrydning af tumorceller kan frigive stoffer i blodbanen, hvilket potentielt forårsager det, der kaldes tumorlysesyndrom, hvor urinsyre og andre biprodukter når farlige niveauer, mens calcium falder for lavt^[9].

Der er fire hovedtyper af PTLD baseret på, hvor langt denne sygdomsudvikling er nået. Tidlig læsion PTLD involverer overdreven deling af lymfocytter uden klare kræftegenskaber. Polymorf PTLD viser en blanding af lymfomceller sammen med normale immunceller. Monmorf PTLD, den mest almindelige form, viser celler, der tydeligt ser ud som aggressivt lymfom. Endelig er der en sjælden form, der ligner klassisk Hodgkin-lymfom^[2].

Cirka 60% til 80% af PTLD-tilfælde viser tegn på aktiv EBV-infektion i de prolifererende celler, hvilket bekræfter virusets rolle i at drive sygdommen. Dog forekommer EBV-negative tilfælde hos omkring 23% af patienterne, især hos dem, der udvikler PTLD mange år efter transplantation, hvilket tyder på, at andre mekanismer også kan bidrage til sygdomsudvikling hos nogle individer^[16].